KANKER & TUMOR MARKER

 Neoplasma : pertumbuhan baru

Tumor : semua pembengkakan/tonjolan
yang tidak pada tempat normal
(Tumor = neoplasma)

Onkologi : ilmu yang mempelajari

tentang tumor
Tumor : 1 Jinak
2 Ganas (Kanker)

KARSINOGEN (PENYEBAB KANKER)

Bahan kimia
Nitrosamin

kanker usus

Virus
HPV
kanker serviks
HCV, HBV
kanker hati
Epstein Barr
kanker nasofaring

Radiasi
bom hiroshima
kanker paru,
Chernobil
kanker tiroid

Hormon
Estrogen

Dll

kanker payudara and endometrium

FAKTOR PREDISPOSISI
Geografik/ Suku/ras
Jepang banyak kanker lambung
Negro jarang kanker kulit

Usia
>55 th

Jenis kelamin
Man : paru, kolon dan prostat
Woman: paru, payudara dan kolon

Hereditas
Kanker Payudara dan ovarium

Kelainan neoplastik didapat

Hepatitis

HCC (Hepatocellular carcinoma)

Proses
Metastasis

transformation

progression

Proliferation
of genetically
Unstable cells

Tumor cells
variants
heterogeneity

Cancer
Disease of abnormal growth and
development

Not obey biological control

mechanisms

Growth
Regulation
Two major processes
Proliferation
Multiplication of the number of cells
Differentiation
Determine of the final size, shape & functions of
various cells, tissues & organs
Also important:
Interaction of individual cells with surrounding cells

Cancer Cell
Loss of Growth Regulation
Rapid Cell
Proliferation

Dedifferentiation

Elevated Concentration
of normal Molecules

Carcioembryonic Proteins
of Ectopic Markers

CANCER
Major
difference
Normal Cells

Malignant Cells
Control of
Growth

GENETIC MUTATION

Disease of growth regulation

GENETIC DISEASE

CANCER
Disease of abnormal growth & development

TO IDENTIFY & DETERMINE

THE BEST USES OF TUMOR MARKER
Normal biological processes
- Cell cycle
- Angiogenesis
- Apoptosis
Abnormal biological processes
- neoplastic transformation
- tumor progression
- metastasis

CELLULAR GROWTH PROCESSES

2 MAJOR PROCESSES

Proliferation
Differentiation

CONTROLLED BY
Many biological processes

Growth Factor
Cell Receptor

Signal Transduction
Secondary messenger

GENETIC CONTROL

Nuclear regulatory protein

etc

GROWTH REGULATOR GENES

NORMAL GROWTH

CANCER

Proto-oncogenes & Oncogenes

Activated/
amplification

Tumor Suppressor Genes

Stability Genes

Inactivated/
suppressed
Mutation

Growth factors
Cytokines
Hormones

Apoptosis

p185
C-erbB-2

S - phase

Oncogenes

Cell Cycle
ras/oncoprotein
G1 phase

G2 phase

G0 phase

Nucleus

M - phase

Suppressor Genes
Differentiation
Proliferation
Subsets of genes

DNA repair Genes

Kanker
Menyebabkan perubahan biokimia karena:
Efek fisik tumor atau reaksi jaringan
Aktivitas metabolik tumor
Substansi yang diproduksi tumor
Respon sistemik kerusakan jaringan
Kemoterapi

Efek Fisik Tumor

Obstruksi
Saluran empedu, pencernaan, uretra
Kerusakan jaringan/organ
Jaringan normal rusak
Nekrosis tumor
Organ rusak/ tidak berfungsi
Keterlibatan organ/metastasis
Misalnya: hati, tulang, CNS
Eksudat dan perdarahan
Penimbunan cairan
Anemia defisiensi besi

Pertumbuhan &
Turn Over
Peningkatan aktivitas sel dan pertumbuhan sel yang
cepat merupakan indikasi keganasan
Akibatnya:
Hiperurisemia (karena pemecahan DNA dan sel lisis
karena kemoterapi)
Peningkatan produksi enzim misalnya LD pada
leukemia, limfoma, Ca ovarium/testis
Peningkatan aktifitas glikolisis
Piruvat laktat asidosis
Produksi tumor (LD, AP, Muramidase, dll)

Respon to Injury
Keganasan menyebabkan jaringan hancur
sehingga menimbulkan respon fase akut
dengan mediator:
Sitokin
Protein fase akut
Trace mineral
dll

Metode Diagnosis Kanker

Teknik Pencitraan
Dapat mendeteksi lokasi kanker
Tidak semua jenis kanker dapat dideteksi dengan
teknik ini

Patologi Anatomi
Gold standar untuk diagnosis kanker
Invasif (perlu biopsi)
Lokasi tumor harus diketahui (dengan teknik
pencitraan) sebelum dilakukan biopsi

Metode Biokimia
Tidak ada TM tunggal yang sensitif & spesifik
untuk diagnosis kanker
Biomarkers SDN BHD, 2005

Tumor Marker
Molekul yang dapat diidentifikasi pada:
Tansformasi keganasan
Proliferasi tumor
Dedifferensiasi Tumor
Metastaseis Tumor

Penanda Tumor

Substansi yang disekresikan oleh sel kanker atau sel jinak

sebagai respon terhadap adanya keganasan serta
dapat dideteksi atau
diukur kadarnya dalam darah atau cairan tubuh

Berbagai molekul yang terdapat pada permukaan sel

maupun intrasel
(Petanda molekular, biomarker keganasan)

CANCER PROGRESSION & METASTASIS

Angiogenic Factor (VEGF, b-FGF)

Adhesion Molecules (ICAM-1, VCAM-1)

Proteases (MMP-2, MMP-9, uPA)

Abeloff, 1995

TUMOR MARKER - DEFINITION

Substances associated with malignancy
Reflect Tumor Burden & Tumor Biology
Tumor cell proliferation
Specific genetic mutation
Type of differentiation
Tumor aggressiveness
Metastatic potential
Responsiveness to therapy
Can be identified in intact cells and circulation

PERKEMBANGAN TUMOR MARKER

1846

Bence-Jones Protein

1940
1960

Acid Phosphatase
Immunoassay

1963
1965

Alpha-fetoprotein (AFP)
Carcinoembryonic Antigen (CEA)

1975
1980
1970-1980
2001-

Monoclonal Antibodies
CA 125, PSA, Carbohydrate Antigens
Oncogenes & Tumor Suppressor Genes
Microarrays, Mass Spectrometry, Neural
Network, Multiparametric Analysis,
Bioinformatics

PERKEMBANGAN TUMOR MARKER

1. Enzim, protein, hormon
Berperan dalam metabolisme normal
Dapat dideteksi pada kondisi normal
Kurang Sensitif & Spesifik
2. Carcinoembryonic protein
Protein yang spesifik tumor (?)
Sensitivitas & spesifisitas < 100 %
Pemantauan terapi
3. New Emerging Tumor Marker
Genetic Marker
Protein products of mutated genes

26

PERKEMBANGAN TUMOR
MARKER
Tumor Marker Tradisional :
* Tunggal (Single Marker)
* Panel (Multiple Markers)
Biomarkers C-12 Protein Chip
Proteomics & Protein Chip
/Microarray Technology
27

Penanda Tumor

Ekstraselular
Selular
Molekular

Ekstraselular
Penanda respon penderita
(GGT, AP, CRP)
Penanda pertumbuhan & destruksi
(LDH, Asam sialat, Cyfra 21-1)
Penanda proliferasi sel
(PCNA, TPS)
Penanda diferensiasi
(PSA, B-HCG, AFP, Ca 15-3, SCC, CEA)

Selular
Morfologi sel
(Imunohistokimia, imunositokimia)
Fenotip dan penanda permukaan sel
(Clusters of differentiation >> CD)
Kinetika sel dan status ploidi
(SPF, DNA index)
Kelainan struktur kromosom

Molekular
Mutasi succeptibility gen
(BRCA-1, BRCA-2)
Mutasi gen p53, c-myc, ras
Delesi gen APC, gen DCC
Mutasi gen bcl2
dll

KANKER
Hati

CA
19-9

NSE

CEA

**

Paru

Ferit
in

***

**

**

**

Esofagus

**

Prostat

**

***

*
*

**

**

Ovarium

Rahim

**

***

**

K. Kemih

Endometr

PSA

CA
125

***

**

HGH

CA
15-3

**

***

***

**

***

***

*
**

***

***

Testis

Tiroid

free
PSA

***

**
*

AFP

Payudara

Pankreas

HCG

**

Lambung

Kolorektal

CA
242

*
*

*
*

***

**

LETAK TUMOR & TES TERKAIT

NO

TM

CA 15-3

KANKER

TES TERKAIT

Hati

MSCT abdomen dengan kontras

Lambung

Gastroscopy

Esofagus

Colonoccopy

Kolorektal
Prostat
Pankreas
2

NSE

Paru

MSCT seluruh tubuh dg kontras

Pankreas

USG Tiroid

Tiroid

LETAK TUMOR & TES TERKAIT

NO

TM

CEA

KANKER

TES TERKAIT

Paru

MSCT seluruh tubuh dg kontras

Lambung

Gastroscopy

Kolorektal

Colonoscopy

Payudara

Mammografi

Pankreas

USG Tiroid

Rahim
K.Kemih
Tiroid
Esofagus

LETAK TUMOR & TES TERKAIT

NO
4

TM
CA 242

Ferritin

KANKER

TES TERKAIT

Kolorektal

Kolonoskopi

Pankreas

MSCT abdomen dengan kontras

Lambung

Gastroscopy

Hati

MSCT seluruh tubuh dg kontras

Paru

Mamografi

Payudara
Pankreas
6

HGH

Pituitary

MSCT otak dengan kontras

Paru

MSCT seluruh tubuh dg kontras

Ginjal

LETAK TUMOR & TES TERKAIT

NO

TM

HCG

KANKER

TES TERKAIT

Ovarium

MSCT seluruh tubuh dg kontras

Endometrium

Gastroscopy

Paru
Esofagus

Mammografi
USG Testis

Prostat
Payudara
Pancreas
Testis

LETAK TUMOR & TES TERKAIT

NO
8

TM
AFP

KANKER

TES TERKAIT

Hati

MSCT seluruh tubuh dg kontras

Paru

Gastroscopy

Lambung
Esofagus

USG Testis

Ovarium
Pancreas
Testis
9

fPSA/PSA

Prostat

MSCT seluruh tubuh dg kontras

Endometrium

USG Prostat transrektal

Hati
Paru

LETAK TUMOR & TES TERKAIT

NO

TM

10

CA 125

KANKER

TES TERKAIT

Ovarium

MSCT seluruh tubuh dg kontras

Paru

Gastroscopy

Payudara
Hati

USG Testis

Kolorektal
Pancreas
11

CA 15-3

Ovarium

MSCT seluruh tubuh dg kontras

Paru

Colonoscopy

Kolon
Pankreas

Penggunaan
penanda tumor
serologik

Uji saring; PSA, HPV-DNA, AFP

Diagnosis; AFP, B-HCG
Prognosis; CEA
Pemantauan

Penanda tumor
Keganasan Payudara
Uji saring;
BSE, CSE, BRCA-1
Prognosis;
SPF, DNA ploidy,c-erb B-2/Her-2/Neu, dll
Pemantauan;
CEA, Ca 15-3

Penanda tumor
Keganasan Ovarium

Uji saring;
Riwayat keluarga, BRCA-1,CA 125
+ USG
Diagnosis,Prognosis &
Pemantauan;
Ca 125

Penanda tumor
Keganasan Serviks

Uji saring;
Papsmear, HPV DNA

Diagnosis,Prognosis;
CEA, Antigen SCC

Penanda tumor
Keganasan Prostat
Uji saring;
PSA + DRE
Diagnosis;
PSA, fPSA, DRE, TRUS,TRNB
Prognosis;
PSA, DNA ploidy, SPF

Penanda tumor
Keganasan Paru-paru

Pemantauan;
CEA, Antigen SCC, NSE, Cyfra 211

Penanda tumor
Keganasan
Nasofaring

Uji Saring;
IgA Anti EBV-VCA, IgA Anti EBVEA

Penanda tumor
Keganasan Hati

Diagnosis & Pemantauan;

AFP, CEA, Feritin, PIVKA

Penanda tumor
Keganasan Lambung

Pemantauan;
CEA, CA 72-4

Penanda tumor
Keganasan Pankreas

Pemantauan;
CEA, CA 19-9

BIOMARKERS C-12
PROTEIN CHIP
Konsep Baru
Untuk Skrining Kanker

Biomarkers SDN BHD, 2005

50

Biomarkers Protein Chip System

For Multi Tumor Marker Detection

Biomarkers SDN BHD, 2005

GAMBARAN PRODUK
Biomarkers C-12 Protein Chip, merupakan
sistem protein chip untuk mendeteksi
beberapa jenis Tumor Marker (multi-tumor
marker)
Prinsip sandwich immunoassay dan metode
deteksi chemiluminescence
Mengukur 12 Jenis Tumor Marker secara
kuantitatif, yaitu : CA 125, CA 15-3, CA 19-9,
CA 242, CEA, AFP, PSA, free-PSA, HGH,
b-HCG, NSE, Ferritin
Biomarkers SDN BHD, 2005

Dasar Pemilihan Tumor Marker

Dipilih Tumor Marker untuk mendeteksi jenis
kanker yang umum ditemukan
AFP, PSA dan CA 125 telah digunakan secara rutin
untuk skrining kanker hati, prostat dan ovarium
CA 15-3 terbukti bermanfaat untuk diagnosis dan
pemantauan kanker payudara
CA 19-9 dan CA 242 dimasukkan, terutama untuk
meningkatkan sensitivitas deteksi kanker saluran
cerna
NSE untuk deteksi kanker Paru
Pemilihan 2 hormon (b-HCG & HGH) serta tumor
marker yang kurang spesifik (CEA & Ferritin)
bertujuan untuk meningkatkan daya deteksi secara
keseluruhan
Anti Cancer Res, 2004

Kanker Yang Dapat Dideteksi

Kanker Hati
Kanker Pankreas
Kanker Ovarium
Kanker Serviks
Kanker Endometrium
Kanker Paru

Kanker Prostat
Kanker Payudara
Kanker Lambung
Kanker Kolon
Kanker Rektum
Kanker Esofagus

Protein Chip
1

11

11

12

10

10

12

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.

CA15-3
CA 242
CEA
NSE
CA 19-9
CA 125
PSA
Free-PSA
AFP
b HCG
Feritin
HGH

1 kit ~ 48 Microarray, 5 untuk kurva standar, 1 untuk kontrol

Prinsip Pemeriksaan

56

Biomarkers SDN BHD, 2005

P
R
O
S
E
S

P
E
M
E
R
I
K
S
A
A
N

100 mL serum / standar / kontrol

Inkubasi, 37 oC 30 menit

Bilas & cuci menggunakan TBST

Inkubasi, 37 oC 30 menit

+ 100 ml antibodi berlabel HRP

Inkubasi, 37 oC 30 menit

Bilas & cuci menggunakan TBST

+ substrat chemiluminescence
Signal dibaca oleh Chip-reader

Analisis data menggunakan SVM

Hasil Pemeriksaan Protein Chip

Normal

Colon Cancer

Ovarian Cancer

Hepatocellular Cancer
Biomarkers SDN BHD, 2005

Hasil Pemeriksaan
Contoh Laporan Hasil Pemeriksaan
Jenis

Hasil

Nilai Rujukan

Satuan

CA 19-9

9.13

< 35

U/ml

NSE

5.64

< 13

Ng/ml

CEA

1.7

<5

Ng/ml

CA 242

2.24

< 20

U/ml

Ferritin

246.9

Lk < 322, Pr < 219

ng/ml

b HCG

0.12

<3

ng/ml

AFP

0.38

< 20

ng/ml

f PSA

1.19

<1

ng/ml

PSA

1.23

<5

ng/ml

CA 125

12.25

< 35

U/ml

HGH

0.41

< 7.5

ng/ml

CA 15-3

12.07

< 35

U/ml

Catatan :

Biomarkers SDN BHD, 2005

Positivitas TM dengan sistem protein chip

untuk setiap jenis kanker
Kanker

CA
19-9

CEA

CA
242

Ferrit
in

NSE

HCG

AFP

free
PSA

PSA

CA
125

HGH

CA
15-3

Paru

33,12

44,81

33,77

54,43

12,99

17,53

15,70

0,65

7,70

41,56

6,49

24,68

Payudara

41,60

37,50

37,50

41,11

4,17

0,69

0,69

50,00

4,17

41,70

Hati

45,03

25,17

33,11

45,36

7,28

20,53

56,29

6,62

6,62

49,01

13,00

25,83

Serviks

27,27

40,91

36,36

44,28

18,18

2,00

2,00

50,00

9,09

45,45

Kolon

33,08

35,90

23,08

35,23

8,97

14,58

6,25

33,33

2,08

18,75

Rektum

14,78

19,56

11,28

12,32

3,74

9,23

4,56

18,65

3,24

10,49

Lambung

21,59

20,45

25,00

13,73

5,68

7,95

10,23

25,00

7,95

7,95

Ovarium

22,03

30,51

25,42

47,37

6,78

35,59

22,03

6,78

6,78

62,71

5,08

16,95

Esofagus

15,28

28,50

15,28

30,00

1,38

12,50

16,70

2,77

2,77

Prostat

12,50

33,33

12,50

62,79

9,09

16,67

61,11

61,11

33,33

8,33

8,33

Pankreas

56,15

41,54

47,69

34,14

29,00

9,70

12,90

9,70

16,10

52,30

25,80

23,70

Endomet

23,30

36,70

20,00

29,89

33,30

16,70

46,70

23,30

6,70

Lain-lain

23,40

30,57

19,86

34,25

3,64

13,48

7,80

0,71

5,67

20,57

9,93

11,35

Sistem Protein Chip meningkatkan sensitivitas deteksi TM

Anti Cancer Res, 2004

Sensitivitas & Spesifisitas :

Multi Marker Protein Panel vs Single Marker
MARKER

KANKER

SENSITIVITAS

SPESIFISITAS

PSA

Prostat

65 %

35 %

Multi Marker

Prostat

83 %

97 %

CA 15-3

Payudara

23 %

69 %

Multi Marker

Payudara

93 %

91 %

CA 125

Ovarium

35 %

98 %

Multi Marker

Ovarium

100 %

95 %

Biomarkers SDN BHD, 2005

Sensitivitas
Biomarkers C-12 Protein Chip
Penelitian pada 6000 pasien
TUMOR
Kanker Ovarium
Kanker Lambung
Kanker Serviks
Kanker Pankreas
Kanker Hati
Kanker Paru
Kanker Prostat

POSITIVITAS
80 %
63 %
79 %
96 %
88 %
80 %
73 %
Biomarkers SDN BHD, 2005

Convention TM vs Biomarkers C12

Convention Tumor Marker

Biomarkers C12

8-10 ml darah

Darah < 2ml (500 ml serum)

Protein Chip (0.5 cm2)

12 jenis reagen
TM yg berbeda

Analyzer

Chip Reader

Hasil Pemeriksaan 12 TM

Hasil Pemeriksaan 12 TM

Convention TM vs Biomarkers C12

Conventional Tumor
Markers

Biomarkers C12

Single Tumor Marker

12 Tumor Markers (12-in-1)

Tested Individually

Parallel Analysis

Lower Specificity *

Higher Specificity *

Lower Sensitivity *

Higher Sensitivity *

10cc of blood required

Only required 2cc of blood

High cost

Very affordable pricing

Biochemical (reagent)
method

Protein Chip Technology

Biomarkers SDN BHD, 2005

Keunggulan Biomarkers C-12 Protein Chip

Sensitivitas & Spesifisitas tinggi
Dapat digunakan untuk deteksi 10 jenis
kanker yang banyak ditemukan
Biaya rendah
Dapat untuk skrining / check up
Pemeriksaan cepat
High Throughput

Penggunaan Biomarkers C-12

Skrining kanker pada populasi sehat &
kelompok risiko tinggi
Diagnosis kanker / tipe kanker tertentu
Menentukan prognosis
Memantau pasien yang sudah remisi maupun
pasien yang menjalani operasi, radiasi atau
kemoterapi

Biomarkers SDN BHD, 2005