antineoplsicos
Contenidos
Ciclo celular y cncer
Farmacologa Molecular aplicada en antineoplsicos
Clasificacin ATC de frmacos antineoplsicos
Complejos de coordinacin platinados
Agentes antimicrotbulos
Antimetabolitos
Antibiticos antitumorales
Agentes aquilantes
Inhibidores de Tirosina Kinasa
Anticuerpos Monoclonales
Otros
Ciclo celular
Farmacologa molecular
Estudio de los efectos farmacolgicos de las sustancias biolgicamente
activas a nivel molecular, relacionando la interaccin agonista, ligando
receptor y estructuras qumicas.
Interaccin
del
antagonista UCM-21195
con un modelo 3D del
receptor serotoninrgico
5-HT4.
YHN
NHY
Pt
X
Targets no DNA
Membrana celular:
Fosfolpidos
Fosfatidilserina
Citoplasma:
Microfilamentos del citoesqueleto
Pptidos con tioles (SH-)
Glutation (GSH) y metalotioneinas
Otros:
Receptores
Protenas con cistena y metionina
Atomos de N de residuos de histidina
RESISTENCIA Y TOXICIDAD
Cisplatino
Formacin de aductos con DNA
Activacin de molcula mediante hidrlisis
Principales targets: N7 de guanina y adenina
Oxaliplatino
Carboplatino
Hidrlisis mas lenta debido al dbil grupo saliente
Posee menor nefrotoxicidad debido a sus ligandos dicarboxilatos que
facilitan su excrecin.
Agentes antimicrotbulos
Taxanos
Compuestos naturales derivados de la familia Taxoidaceae
Primer taxano: paclitaxel (Taxus brevifolia) dificultad de extraccin a
gran escala
Taxano semisinttico: docetaxel (Taxus baccata)
Docetaxel
Paclitaxel
Centrosoma
Tubulina
Estructura del monmero:
Dominio N-terminal:
plegamiento Rossman y 205
residuos.
Dominio intermedio: residuos
201-381.
Dominio C-terminal: asociado a
la unin de MAPs
GDP
GDP
Lazo M
Taxano
SAR taxanos
Epotilonas
Originados de bacterias (Sorangium celulosum) por fermentacin en
grandes cantidades
Poseen un estrecho espectro antifngico (slo Mucor hiemalis)
Poseen mayor solubilidad acuosa
Peores sustratos para la glicoprotena P
Limitacin: labilidad metablica (hidrlisis de lactona)
Ixabepilona
Paclitaxel
Ixabepilona
Alcaloides de la Vinca
Descubiertos de la familia Catharanthus
Savia de la especie C. roseus se identificaron: vincristina y vinblastina.
Derivados semisintticos: vindesina, vinorelbina y vinflunina.
Catharanthus roseus
Mecanismo de accin
Se unen tanto a tubulina no polimerizada como a microtbulos y sus acciones son dependientes de la
concentracin:
Concentraciones muy altas inducen a la tubulina a formar polmeros espirales
A concentraciones relativamente altas causan la despolimerizacin de los microtbulos y deshacen el
huso mittico, bloqueando las clulas en mitosis
A concentraciones ms bajas, los alcaloides de la vinca suprimen la dinmica de los microtbulos sin
despolimerizar el huso mittico, aunque an son capaces de bloquear las clulas en mitosis e inducir
apoptosis
Relacin estructura-actividad
Bridging region
Antimetabolitos
Hidroxiurea
Sintetizada por qumicos alemanes en la dcada del 50.
Radiosensibilizador
Reprime el radical tirosilo del sitio activo de la RNR, inactivando la enzima
Gemcitabina (difluordeoxicitidina)
Profrmaco nucleosdico que inhibe la DNA polimerasa, pero tambin
posee leve accin en RNR.
5-Fluoruracilo (5-FU)
Dsarrollado en la dcada de 1950 al observar que hepatomas en ratas
utilizaban uracilo a una tasa mas alta que los tejidos normales.
Profrmaco que entra por transporte facilitado
Capecitabina
Azatioprina
Nuclesidos
Activados a sus trifosfatos por fosforilacin catalizada por kinasas.
Luego se incorporan al DNA afectando su replicacin e impidiendo la
reparacin.
Tambin inhiben a la DNA y RNA polimerasas
L-Asparraginasa
Rol fisiolgico: hidrlisis de L-asparragina a acido asprtico y amonio.
Los tejidos normales pueden sintetizar L-asparragina en cantidades
suficientes para la sntesis de protenas, pero algunos tumores linfoides la
toman del plasma.
Su administracin produce hidrlisis de L-asparragina circulante y previene
la captacin de sta por el tumor, lo que conlleva a interrumpir la sntesis
proteica.
Antibiticos antitumorales
Antibiticos antitumorales
Sustancias producidas por microorganismos con actividad antitumoral al
interaccionar con DNA.
Mecanismos de accin: agentes alquilantes, agentes de unin no
covalente, y agentes que rompen DNA.
Actinomicina D (Dactinomicina)
Mecanismo de
accin de
Actinomicina D
Mitomicina C
Prototipo de compuesto alquilante
biorreductivo
Aislado por primera vez de un cultivo de
Streptomyces caespitosus en 1958.
Posee 3 grupos funcionales citotxicos: una quinona , una aziridina y un
carbamato
La quinona debe reducirse y los otros
grupos poseen las actividades alquilantes
Bleomicina
Forman una familia de glicopeptidos con un PM: 1,5kD.
Sintetizados por el hongo Streptomyces verticillis (el preparado es una mezcla
de A2 y B2).
Antraciclinas
Antibiticos caracterizados por un cromforo tetracclico plano
antraquinnico.
Las dos primeras (daunorubicina y doxorubicina) fueron aisladas en 1960
de la actinobacteria Streptomyces peucetius.
Poseen 3 mecanismos: Generacin de ROS, Intercalacin con DNA, e
Inhibicin de topoisomerasa II
Generacin de ROS
Topoisomerasa II
Enzima que modifica la tipologa del DNA. Modificacin en la tipologa es importante para:
segregacin de cromosomas, replicacin, transcripcin y reorganizacin de cromatina.
Existe como homodimero en solucin con PM: 300 a 360 kD.
Existen 2 tipos en humanos y eucariotas complejos: alfa y beta. Ambas poseen diferentes
sitios de rotura en DNA y diferente tasa de disociacin de el.
La enzima cataliza la relajacin de porcin negativa a la positiva del DNA
Requiere ATP y cationes divalentes para funcionar
Accin de la topoisomerasa II
Camptotecinas
La camptotecina fue aislada en 1966 de un rbol chino Camptotheca
acuminata y su desarrollo teraputico fue limitado debido a su pobre
solubilidad y toxicidad inaceptable.
Se hicieron modificaciones en anillo A, en C-7 de anillo B resultando 2
compuestos muy usados: topotecan e irinotecan.
Topoisomerasa I
Monmero en solucin con un PM de 90 a 110 kD.
Relaja el DNA de negativo a positivo y viceversa.
No requiere de ATP ni cationes divalentes para su actividad.
Podofilotoxinas
Glucsidos semisintticos de la podofilotoxina, principio activo extrado de
la planta Podophylum peltatum.
Mecanismo de accin: Inhibidores de la topoisomerasa II
Posible mecanismo especfico: inhibicin de la liberacin de ADP de la
hidrlisis del ATP.
Agentes alquilantes
Agentes alquilantes
Frmacos antineoplsicos mas antiguos y utilizados.
Son compuestos capaces de unir un grupo alquilo a un grupo de una
biomolcula en condiciones fisiolgicas (solucin acuosa, 37 C, pH 7.4).
Actan en cualquier fase del ciclo celular, son mas citotxicas en G1 y S.
Reaccin electrfilo-nuclefilo
Con excepcin de los nitrgenos que participan en el vnculo de los nuclesidos (N9 y N1 en
purinas o pirimidinas), todos los tomos de nitrgeno y el oxgeno de las bases de purina y
pirimidina son nuclefilos y, en consecuencia, los frmacos teraputicamente tiles siempre
se comportan como electrfilos de carbono.
Atraccin entre nuclefilos y electrfilos se rige por dos interacciones relacionadas pero
independientes:
Atraccin electrosttica entre cargas positivas y negativas (control electrosttica)
Solapamiento de orbitales
Consecuencias de la alquilacin:
Evita replicacin y transcripcin
Fragmentacin de DNA por rx hidrolticas
Alteracin de puentes de hidrgeno (mal apareamiento )
Mostazas Nitrogenadas
Reacciones de alquilacin
Clorambucilo
Sintetizado por Everett y colegas en 1953.
Al poseer un carboxilo, el efecto EN es fuerte; por ende disminuye la
nucleoficidad del N.
Activado por -hidroxilacin
Bendamustina
Descubierta en el este germano en 1960, pero sus estudios comenzaron a
realizarse recin en 1990.
El benceno es reemplazado por un bencimidazol.
El grupo carboxlico aumenta solubilidad.
Melfaln
Contiene una L-fenilalanina (postulado para melanomas en donde la
melanina es un producto de la metabolizacin de L-fenilalanina).
Funcin de cadena lateral: facilitar absorcin por el sistema sodio
dependiente ASC (Ala, Cys, Ser).
Estramustina
Se dise como profarmaco debido al grupo atrayente carbonilo.
Se esperaba: alquilacin y actividad en R.estrognico.
Estudios demostraron que su accin radica en interaccin con
microtbulos (desmontaje).
Importante en Ca de prstata debido que existen protenas de unin a
estramustina (EMBP).
Ciclofosfamida
Hiptesis de su creacin:
algunas clulas tumorales
poseen altas [fosforamidas].
(RECHAZADA).
Enlace P=O impide formacin
de in aziridium
La activacin se hace por
CYP450 y por deshidrogenasa
alcohlica heptica. (Tox
heptica)
Ifosfamida
Metabolismo ms lento debido a impedimento estrico de C-4 (por eso las
dosis de ifosfamida son mayores para alcanzar mismo efecto que con
ciclofosfamida).
C-4 permite formacin de metabolitos inactivos
Aziridinas (etileniminas)
Grupo farmacolgico con aziridium incluido.
Poseen grupos atrayentes para as aumentar pka y por ende aumentar
electroficidad.
Son necesarios 2 aziridium como mnimo
Metanosulfonatos (Busulfan)
Metanosulfonatos son buenos agentes salientes.
Actividad ptima: puente de 4 tomos de C
Nitrosoureas
Poseen un grupo nitroso que labiliza en enlace C-N, esto genera una sal de
diazonio.
2 mecanismos: alquilacin y carbomoilacin (inhibicin de reparacin de
DNA)
Atraviesan la BHE por su alta lipoficidad
Triazenos (dacarbazina)
Actividad citotxica: metildiazonio generado por metabolismo.
Metabolismo: demetilacin oxidativa
Fotodegradativa
Temozolomida
Dg especfico: astrocitoma anaplsico
No sufre bioactivacin heptica (favorable para diferentes tipos de
metabolizadores)
Metilhidrazinas (Procarbazina)
Se sintetizaron pensando en su accin iMAO, pero en los estudios de
carcinognesis se demostr su actividad antitumoral.
Objetivo
Agente
Tyr kinasa
EFGR (HER-1)
Erlotinib, Lapatinib,
Cetuximab
EGFR (HER-2)
Trastuzumab
VGFR
Bevacizumab
BCR-ABL
Imatinib, Nilotinib
MTOR
Tensirolimus, Everolimus
Ser/Tre kinasa
Inhibidores de EGFRs
El receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) es sobreexpresado
en algunos tumores (mutacin de gen normal a oncogen).
Existen 2 tipos: HER-1 y HER-2
Inhibidores de EGFR
Inhibidores de VEGFR
Angiognesis: crecimiento de nuevos vasos sanguneos de
microvasculatura pre-existente.
Rol clave en metstasis
Existen varios receptores: VEGFR-1 (FLT-1), VEGFR-2 (KDR), PDGF (plateletderived growth factor), FGF (fibroblast growth factor).
Cascada PI3K-AKT-mTOR
Inibidores mTOR
mTOR regula la traduccin especfica de sub-poblaciones de mRNA,
importantes para proliferacin y supervivencia.
La inhibicin de mTOR suprime proliferacin y crecimiento de linfocitos y
ciertas lneas celulares.
Primer compuesto: Macrlido Rapamicina (sirolimus), aislado de
Streptomyces higroscopicus del suelo en Rapa Nui.
No se unen a mTOR, sino a una inmunofilina (FKBP-12), y ste complejo
inhibe mTOR.
Anticuerpos Monoclonales
Mecanismo de accin
Bortezomib
Dipptido de cido brico que penetra en la clula e inhibe la actividad
proteoltica de la subunidad 5 del proteosoma .
Pathway aumento de niveles de i-B conduce a la inhibicin de NF- B,
resultando en inhibicin de crecimiento, apoptosis, baja en la produccin
de citoquinas angiognicas y molculas de adhesin.
Talidomida
Introducido en 1950 como sedativo en mujeres embarazadas.
Inhibidor de angiognesis:
Inhibe produccin de citokinas angiognicas (factor de crecimiento fibrobstico bsico,
bFGF) y VEGF.
Efecto antineoplsico:
inhibe produccin de TNK- (factor de crecimiento y supervivencia de clulas del
mieloma).
Aumenta expresin de NK
Aumenta eliminacin de citokinas del microambiente de la mdula sea (IL-6, IL-1b,
IL.10), stas modulan el crecimiento de las celulas del mieloma.
Talidomida
Lenalidomida
Retinoides
Vitamina A y anlogos (retinoides) tienen importancia en diferenciacion y
crecimiento celular y la prdida de funcin retinoide se acopla a
carcinognesis.
Actividad antineoplsica
Unin al receptor clsico de cido retinoico (RAR) y al receptor X no clasico
de retinoides (RXR).
Todos los TRANS activan RAR y los CIS a ambos.
RAR puede heterodimerizar con RXR, dps se unen a DNA (elementos de
respuesta al acido retinoico, RARE).
Si no existe ligando, el complejo induce represin de genes. Con el
ligando, se inducen cambios conformacionales lo que induce transcripcin
de genes.
Anexos
Sintesis de pirimidinas
Sntesis de purinas