Anda di halaman 1dari 69

PRINSIP

Peralatan yang digunakan dalam pembuatan


produk farmasi harus memenuhi:

Desain dan konstruksi yang cocok,


Ukuran yang mencukupi
Penempatan (lokasi) dan kualifikasi
yang sesuai

dengan tujuan agar:

Kualitas yang didesain ke dalam tiap


produk dapat
dijamin
dan
reprodusibel dari bets ke bets yang
diproduksi, dan

Memudahkan dalam pembersihan


dan
pemeliharaannya.

DESAIN DAN KONSTRUKSI


Harus memenuhi kriteria berikut:
1. Sesuai tujuan penggunaan
2. Permukaan peralatan yang kontak dengan bahan atau produk
harus:
Tidak reaktif (inert)
Tidak aditif
Tidak absorptif
Yang dapat mengubah identitas, kualitas atau kemurnian
melebihi syarat yang telah ditetapkan
3. Material yang diperlukan untuk pengoperasian peralatan
khusus [lubrikan atau pendingin]
tidak boleh kontak dengan bahan dalam proses karena
dapat mengubah identitas, kualitas atau kemurnian bahan
atau produk.

PERMUKAAN PERALATAN
Bhn stabil
dgn SS
SS AISI
304

Cr 16-18 %
Ni 10-14 %
Mo 2-3 %

Produk
non steril

Produk
steril

SS AISI
316
Sistem pipa
air murni &
akua p.i.

Cr 18-20 %
Ni 8-12 %

BAHAN

Bhn yg reaktif
dgn non PTFE

Pelapis

GELAS

Bhn yg reak
tif dgn SS

PTFE

4.

Peralatan tidak menimbulkan efek yang merugikan pada


produk melalui:
Katup yang bocor
Lubrikan (pelumas) yang menetes
Perbaikan, pemeliharaan, modifikasi atau penyesuaian
yang tidak tepat

5.

Desain peralatan memberikan kemudahan dalam mencapai


tingkat kebersihan yang memadai.
- Perlu protap pembersihan
- Simpan pada kondisi kering dan bersih

6.

Peralatan pencucian dan pembersihan:


Perlu diseleksi dan tidak menjadi sumber kontaminasi;

7. Peralatan yang digunakan untuk bahan yang mudah terbakar atau


berada di area di mana bahan mudah terbakar digunakan

harus dilengkapi dengan sparepart elektrik yang explosion-proof


dibumikan (grounded) dengan benar

8. Timbangan dan alat ukur

dengan rentang dan presisi yang sesuai


untuk produksi dan kegiatan kontrol

Alat timbang, ukur, uji dan rekam


dicek teratur akurasinya dan dikalibrasi sesuai program dan
protap yang ada.
Hasil pengecekan dan kalibrasi

direkam dan didokumentasikan.

LEDAKAN / KEBAKARAN
BHN MDH
TERBAKAR

Tutup
kedap api
& ledakan

Gas
Inert
UNSUR
PENDUKUNG

OKSIGEN

API / TITIK
PANAS

9.

Filter-filter untuk filtrasi cairan yang digunakan dalam proses


produksi
tidak boleh melepas serat ke dalam produk.
jangan gunakan filter yang mengandung asbes

10.

Pipa-pipa untuk air distilasi, deionisasi dan lainnya


harus disanitasi sesuai protap yang merinci batas-batas
kontaminasi mikroba dan tindakan yang perlu dilakukan.

INSTALASI DAN LOKASI


1. Peralatan harus berada di tempat yang sesuai

untuk meminimalkan kontaminasi silang oleh bahan-bahan yang


digunakan di area yang sama.

Peralatan harus dipasang (installed) dengan suatu cara yang


dapat mencegah risiko kesalahan atau kontaminasi.
2. Peralatan ditempatkan
peralatan yang lain

pada

jarak

yang

memadai

dari

untuk mencegah penuh sesak (congestion) dan


untuk menjamin bahwa produk tidak tercampur atau tertukar satu
dengan yang lainnya.

3. Semua sabuk (belts) dan alat pengangkat (pulleys)

harus dilengkapi dengan pembatas keselamatan (safety guards)

INSTALASI DAN LOKASI


4.

Saluran air, uap air panas, udara tekan atau vakum

harus dipasang sedemikian rupa sehingga mudah diakses


selama pengoperasian.

Saluran pipa yang tetap (fixed) diberi label yang jelas

5.

untuk menunjukkan isinya dan, jika perlu, arah alirannya.

Setiap peralatan utama

harus mempunyai nomor identifikasi yang jelas.

Nomor ini akan digunakan dalam catatan produksi bets


(batch record) untuk menunjukkan unit atau peralatan
tertentu yang digunakan pada bets tersebut.
Kekecualian pada dedicated facility.
6.

Peralatan yang rusak

jika memungkinkan dipindahkan dari area produksi dan


pengawasan mutu, atau paling tidak diberi label rusak.

PEMIPAAN
PIPA + SAMBUNGAN
+ KATUP + ISOLATOR

PENANDAAN

PEMIPAAN

ARAH
ALIRAN

SUHU

WARNA

TEKANAN

PEMIPAAN
STIROFOM

INSULATOR
PIPA

KARET
BUSA
SINTETIS

WOL
GELAS

JANGAN GUNAKAN BAHAN ASBES !!!

PENANDAAN PIPA
JENIS PIPA

WARNA DASAR

WARNA HURUP

Uap air bertekanan

Hitam

Udara bertekanan

Hitam

Hampa udara (vakum)

Hitam

Gas nitrogen

Hitam

Gas oksigen

Hitam

Gas karbondioksida

Hitam

LPG

Hitam

Air untuk injeksi

Hitam

Air murni

Hitam

Air untuk kebakaran

Putih

PEMELIHARAAN
1. Peralatan harus dipelihara menurut interval yang sesuai
- Untuk mencegah malfungsi atau kontaminasi yang dapat mengubah
identitas, kualitas, atau kemurnian produknya.

2. Aktivitas perbaikan dan pemeliharaan


- Tidak boleh membahayakan kualitas produk.

3. Coolants, lubricants dan bahan kimia lainnya


- Harus dievaluasi dan disahkan melalui proses resmi.

4. Pemeliharaan peralatan
- Harus mempunyai dan mengikuti protap yang telah ditetapkan

5. Pemeliharaan dan penggunaan peralatan utama harus dicakup


dalam individual equipment logs yang memuat:
- Tanggal, waktu, nama produk, kekuatan dan nomor lot/bets yang diproses.

Untuk dedicated facility cukup nomor bets.

KUALIFIKASI
&
VALIDASI

KUALIFIKASI, KALIBRASI & VALIDASI


PERALATAN
KUALIFIKASI
Identitas sifat suatu peralatan yang berkaitan dengan kinerja dari
fungsinya serta pemberian batasan nilai tertentu atau batasan
terhadap sifat tersebut.

KALIBRASI
Serangkaian kegiatan dalam kondisi yang telah ditentukan, yang
menetapkan hubungan antara nilai yang ditunjuk oleh alat ukur
atau sistem pengukur, atau nilai yang ditampilkan oleh suatu
ukuran bahan dengan nilai sesuai dari suatu rujukan standar.
Batas yang dapat diterima hendaklah ditetapkan sebelumnya.

VALIDASI
Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap
bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau
mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan
mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan

PRINSIP

CPOB meminta industri farmasi untuk mengidentifikasi


validasi yg perlu dilakukan sbg bukti pengendalian thdp
aspek kritis & kegiatan yg dilakukan
Perubahan signifikan pd fasilitas, peralatan & proses yg dpt
mempengaruhi mutu produk harus divalidasi

Ruang lingkup & cakupan validasi menggunakan


pendekatan kajian risiko

PERENCANAAN VALIDASI

Seluruh kegiatan validasi harus terencana


Unsur utama program validasi rinci, jelas & terdokumentasi
dlm Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumentasi setara
RIV merupakan dokumen yg singkat, tepat & jelas
RIV bisa terpisah untuk suatu proyek besar

RIV

Data yg dicakup:

Kebijakan validasi
Struktur organisasi kegiatan validasi

Ringkasan mengenai fasilitas, sistem, peralatan &


proses yg akan divalidasi
Format dokumen: Protokol & laporan validasi,
perencanaan & jadwal pelaksanaan

Pengendalian perubahan (change control)


Acuan dokumen yg digunakan

DOKUMENTASI

Protokol validasi tertulis

Dibuat utk merinci kualifikasi & validasi yg akan dilakukan


Merinci langkah kritis & kriteria penerimaan
Manajer QA mengkaji & menyetujui protokol validasi

Laporan validasi mengacu pd protokol kualifikasi/validasi

Isi laporan:

Ringkasan hasil
Tanggapan thdp penyimpangan
Kesimpulan
Rekomendasi perbaikan

Perubahan dari rencana yg ada dlm protokol:


didokumentasikan termasuk pertimbangannya

Setelah kualifikasi harus ada persetujuan tertulis utk


melaksanakan tahap kualifikasi & validasi berikutnya

PENDEKATAN DALAM KUALIFIKASI


V-Model for Direct Impact systems
User Requirement

PQ Test Plan

Performance
Qualification

(ie. What)

Functional Design
(ie. How as schematic)

OQ Test Plan

Operational

(inc.FAT)

Qualification

Design
Development

Detail Design
(ie. How to make)

IQ Test Plan
(inc.PDI)

Installation
Qualification

Impact
Assessment

IMPLEMENTATION
ISPE Baseline Guide Vol.5

JENIS KUALIFIKASI

Kualifikasi Desain
( KD, Design Qualification = DQ )

Kualifikasi Instalasi
( KI, Installation Qualification = IQ )

Kualifikasi Operasional

( KO, Operational Qualification = OQ )

Kualifikasi Kinerja
( KK, Performance Qualification = PQ )

KUALIFIKASI DESAIN

Unsur pertama dlm validasi peralatan, sistem atau fasilitas


baru
Desain harus memenuhi ketentuan Pedoman CPOB &
terdokumentasi

KUALIFIKASI INSTALASI

Dilakukan thdp peralatan, sistem & fasilitas baru atau yg


dimodifikasi
Cakupan:
Instalasi peralatan, pipa & sarana penunjang, serta
instrumentasi (instalasi harus sesuai desain
spesifikasi & gambar teknik)
Pengumpulan & penyusunan dokumen
pengoperasian & perawatan peralatan dari pemasok
Ketentuan & persyaratan kalibrasi
Verifikasi bahan konstruksi

KUALIFIKASI OPERASIONAL

Dilakukan setelah KI selesai, dikaji dan disetujui


Cakupan:
Pengujian yg perlu dilakukan (atas dasar
pengetahuan tentang peralatan, sistem, fasilitas &
proses)
Pengujian pd kondisi terburuk (worst case)

Penyelesaian formal KO:


Kalibrasi
Protap pengoperasian & pembersihan
Pelatihan operator
Ketentuan pemeliharaan preventif
Persetujuan tertulis

KUALIFIKASI KINERJA

Dilakukan setelah KI & KO selesai, dikaji dan disetujui


Cakupan:
Pengujian dgn bhn baku, bhn pengganti yg MS, atau
produk simulasi (atas dasar pengetahuan tentang
peralatan, sistem, fasilitas & proses)
Pengujian pd kondisi terburuk (worst case)

Dalam kasus tertentu pelaksanaan KK disatukan dgn KO

KUALIFIKASI PERALATAN, SISTEM &


FASILITAS YG TELAH BERJALAN

Harus ada bukti


pendukung & verifikasi
parameter operasional &
batas kritis
pengoperasian alat

Dokumentasi

Kalibrasi
Protap pengoperasian
Protap pembersihan
Perawatan preventif

PENGENDALIAN PERUBAHAN
( CHANGE CONTROL )
Tersedia protap mengenai
usulan perubahan thdp
bahan awal, komponen
produk, peralatan, lingkungan
kerja, metode produksi,
metode analisis, atau
perubahan yg mempengaruhi
mutu atau reprodusibilitas
proses

Prosedur pengendalian
perubahan:
Pastikan data pendukung
perubahan cukup
Mutu tdk dipengaruhi akibat
perubahan

Usulan perubahan yg
berpengaruh thdp mutu produk
atau reprodusibilitas proses:
Diajukan resmi
Didokumentasikan
Disetujui

Dampak perubahan thdp


produk:
Dievaluasi
Dianalisis resikonya

Kualifikasi & validasi ulang:


o Tetapkan kebutuhan & cakupan
utk melakukannya

VALIDASI ULANG
( REVALIDATION )

Peralatan, sistem, fasilitas,


proses, prosedur
pembersihan, metode
analisis:
Dievaluasi secara
periodik utk konfirmasi
bahwa validasi masih
absah

Jika ada perubahan yg


signifikan, validasi ulang
dpt dilakukan
Validasi ulang juga dpt
dilakukan berdasarkan
jadwal yg telah ditetapkan

VALIDASI PEMBERSIHAN
( CLEANING VALIDATION )
Tujuan
Utk mengkonfirmasi
efektivitas prosedur
pembersihan

Penentuan batas kandungan


residu produk, bhn pembersih
& pencemaran mikroba
Secara rasional didasarkan
pd bhn yg terkait dgn
proses pembersihan

Penentuan batas

Dpt dicapai & diverifikasi

MA yg digunakan
Sudah divalidasi
Kepekaan tinggi utk
mendeteksi residu/
cemaran

VALIDASI PEMBERSIHAN
( CLEANING VALIDATION )
Hanya utk permukaan alat yg
bersentuhan langsung dgn
produk
Utk yg tdk bersentuhan
langsung dpt
dipertimbangkan

Interval waktu antara


penggunaan alat & pembersih
annya, dan antara pembersih
an & penggunaan kembali
Harus divalidasi

Metode & interval


pembersihan

Harus ditetapkan

Prosedur pembersihan utk


produk & proses yg serupa
Dpt memilih suatu rentang
yg mewakili produk/proses

Pendekatan kondisi terburuk


(worst case)
Dpt dilakukan & harus
memperhatikan isu kritis

VALIDASI PEMBERSIHAN
( CLEANING VALIDATION )

Dilakukan 3 kali berurutan


Dgn hasil memenuhi syarat

Test until clean (Uji sampai


bersih)
Tidak dianggap sebagai
alternatif yg tepat utk
validasi pembersihan

Pada keadaan tertentu


produk yg punya sifat fisiko
kimia yg sama
Dpt digunakan utk simulasi
menggantikan suatu produk
Syarat bhn pengganti tdk
beracun / berbahaya

Supplementary Training Workshop on


Good Manufacturing Practices (GMP)

CLEANING
VALIDATION
Jnos Pogny, pharmacist, PhD,
consultant to WHO
Pretoria, South Africa, 28 June 2005
E-mail: pogany@t-online.hu

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

35/35

WHO GMP
4.11
It is of critical importance that particular attention is paid to the
validation of ... cleaning procedures.
16.11
Contamination of ... a product by another material or product must be
avoided.
This risk of accidental cross contamination arises from ... products in
process, from residues on equipment.
Among the most hazardous contaminants are highly sensitizing
materials ... and highly active materials.

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

36/35

WHO GMP
16.15
Before any processing operation is started, steps should be taken to
ensure that the work area and equipment are clean.
16.18
Time limits for storage of equipment after cleaning and before use
should be stated and based on data.

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

37/35

Why do we validate
cleaning processes?
The cleaning process is an integral part of the pharmaceutical
manufacturing process.
Industry should view cleaning of equipment as the first
manufacturing step.
(It will have effect on the safety, efficacy and quality of the
batch to be manufactured.)
A cleaning process must be chosen based on products (e.g.,
ARVs, solid dosage forms), objectives, resources, and
limitations within each manufacturing company.

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

38/35

Pharmaceutical Process Validation:


Second Edition, Revised and Expanded,
edited by Ira R. Berry and Robert A. Nash,
Marcel Dekker, Inc.,
New York Basel Hong Kong (1993).

GENERAL
CONSIDERATIONS

Potential Contaminants
Chemical contamination
Product residues
Decomposition residues
Cleaning or disinfecting agent residues

Microbiological contamination
Bacteria, moulds, pyrogens
Unintended materials
Airborne (particulate) matter
Lubricants, ancillary material (e.g. pieces of brushes)
2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

40/35

Manual Cleaning
Procedures
Equipment disassembly (if required)
Prewash and inspection (most visible material removed)
Wash (cleaning agent, temperature, multiple steps until visually
clean)
Initial rinses (rinse water, temperature)
Final rinse (minimum dissolved solids, microorganisms)
Reassembly (if required)

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

41/35

Automated Cleaning
Procedures
Clean-in-place (CIP) systems (dishwasher-type equipment)
portable (tank and pump assemblies on wheels)
stationery, cabinet-type
Control system qualification (IQ, OQ and PQ: reproducibility,
water, temperature control)
Sampling (sampling port, pause capability)
Material supply (hard-plumbed supply lines, volume and
dispensing controls, potential impact of long storage periods)
2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

42/35

Documentation and Traceability


Equipment identification
Equipment use,
maintenance and cleaning
records

Standard Operating
Procedure(s) [SOP(s)]

Labeling
Cleaning equipment
maintenance and
calibration

2005.06.28.

Utilities (water for injection


(WFI), purified water,
steam and compressed air
systems) qualified and
validated.

Personnel training

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

43/35

Cleaning Materials and Tools


Solvents
(source and quality
controlled)

Scrubbing agents
(compression of placebo
tablets to clean punches and
dies)

Cleaning agents
(acids, bases, surfactants,
etc., qualified type and brand
QC controlled)
Ancillary utilities
(steam and compressed air
qualified)

2005.06.28.

Cleaning tools
(standard sets of brushes,
rags, sponges)
Equipment
(thermometers, CIP systems
consisting of tanks, metering
pumps, heat exchangers,
etc. maintaned and kept in
calibrated status)

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

44/35

Frequency of Cleaning
Cleaning between batches of

Cleaning after maintenance

the same product


(abbreviated procedures)

Cleaning after accidental


contamination

Cleaning between batches of


different products

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

45/35

Cleaning Validation Guidelines,


Health Products and Food Branch Inspectorate,
Canada
http://www.hc-sc.gc.ca/hpfbdgpsa/inspectorate/clean_val_gui_entire_e.html

PRESENTATION IS LIMITED TO
SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS

Validation of cleaning processes


Equipment cleaning validation may be performed concurrently
with actual production steps during process development and
clinical manufacturing.
Validation programs should be continued through full-scale
commercial production.
All pertinent parameters should be checked to ensure the
process, as it will ultimately be run is validated.
Therefore, if critical temperatures are needed to effect cleaning,
then these should be verified.
Any chemical agents added should be verified for type as well as
quantity.
Volumes of wash and rinse fluids, and velocity measurements for
cleaning fluids should be measured as appropriate.
2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

47/35

Validation of cleaning processes


Validation of cleaning processes should be based on a worst-case
scenario including:
challenge of the cleaning process to show that the challenge
soil can be recovered in sufficient quantity or demonstrate log
removal to ensure that the cleaning process is indeed removing
the soil to the required level, and
the use of stress cleaning parameters such as overloading of
contaminants, overdrying of equipment surfaces, minimal
concentration of cleaning agents and/or minimum contact
time of detergents.

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

48/35

Validation of cleaning processes


At least three (3) consecutive applications of
the cleaning procedure
should be performed
and shown to be successful in order to prove that the
method is validated.

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

49/35

Approach for setting limits


1.

Product specific cleaning


validation for all products;

2.

Grouping into product


families and choosing a
worst case product;

3.

4.

Setting limits on not


allowing more than a certain
fraction of carryover;

5.

Different safety factors for


different dosage forms.

Grouping into risk


categories (e.g., very
soluble products, similar
potency, highly toxic
products or difficult to detect);

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

50/35

Carry-over of product residues


NMT 0.1% of the normal therapeutic dose of any product to appear in
the maximum daily dose of the following product (may not be
acceptable for parenterals).
NMT 10 ppm of any product to appear in another product (may not be
acceptable for parenterals).
No quantity of residue to be visible on the equipment after cleaning
procedures are performed. (Spiking studies should determine the
concentration at which most active ingredients are visible.)

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

51/35

Carry-over of product residues


Residues levels that do not interfere with subsequent
manufacturing processes.
For certain allergenic ingredients, penicillins, cephalosporins or potent
steroids and cytotoxics, the limits should be below the limit of
detection by best available analytical methods.
In practice this may mean that dedicated plants are used for these
products.
Acceptable limits should be defined for detergent residues after
cleaning (there is no normal therapeutic dose, thus e.g. the limit of
detection of the most toxic component).

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

52/35

Analytical methods
The analytical methods used to detect residuals or
contaminants should be specific and be validated before the
cleaning validation study is carried out.
The specificity and sensitivity of the analytical methods should
be determined.
The analytical method and the percent recovery of
contaminants should be challenged in combination with the
sampling method(s).

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

53/35

Sampling and related issues


Direct surface sampling (swab
method)
Indirect sampling (use of rinse
solutions)

In terms of crosscontamination, the main


concern is residue left on the
internal product-contact
surfaces of the manufacturing
equipment.

Indirect testing such as


monitoring conductivity may
be of some value

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

54/35

An Illustrative Approach to
Cleaning Validation
ANTIRETROVIRAL
FPP(s)

Cleaning validation
(master) plan
Validation plan is based on risk analysis.
Cleaning of individual pieces of the manufacturing and packaging
equipment is validated with products selected as the worst
case.

The three regulatory consecutive batches can be extended to


include potentially the last batches of one or more campaign
productions
Water solubility, toxicity and risk analysis data of all ARV APIs.

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

56/35

Risk Analysis
WATER SOLUBILITY
RISK FACTORS

T
O
X
I
C
I
T
Y
2005.06.28.

LOW

MODERATE

HIGH

HIGH

High

High

Moderate

MODERATE

High

Moderate

Moderate

LOW

Moderate

Moderate

Low

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

57/35

Illustrative Indicators for Toxicity


LD50 (rat or /mouse/)

Category

< 200 mg/kg

High

200 2000 mg/kg

Moderate

> 2000 mg/kg

Low

Composite toxicity indicators


may take into account
high activity, hypersensitizing indicators, etc.
2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

58/35

Illustrative Categories for Solubility


Descriptive Term for Solubility
(Ph.Eur.)
Very soluble (< 1 ml/g)
Freely soluble (1 10 ml/g)
Soluble (10 30 ml/g)
Moderately soluble
Sparingly soluble (30 100 ml/g)
Slightly soluble (100 1000 ml/g)

Very slightly soluble (100010000


ml/g)
Practically insoluble (> 1000 ml/g)
Relatively insoluble
Insoluble
2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

CCategory
Category
ategory
High
solubil
ity
(<30
Moderate
ml/g)
solubility
(30 1000
ml/g)
Low
solubility
(> 1000
ml/g)
59/35

Illustrative Risk Analysis of


ARV APIs
API

TOXICITY
INDICATOR

SOLUBILITY IN WATER

Abacavir

Moderate

High

Efavirenz

Low

Low

Indinavir sulfate

Low

High

Lamivudine

Low

High

Nevirapine

Low

Low

Ritonavir

Low

Low

Saquinavir

Low

Low

Stavudine

Low

High

Zidovudine

Low

High

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

77 mg/mL at 25oC

100 mg/ml

90 g/ml at 25C

20 mg/mL at 25oC

60/35

Pharmaceutical Technology Europe,


1February 2004

Griet Van Vaerenbergh

Cleaning Validation Practices:


Using a One-Pot Processor

Summary
This article describes the use of a one-pot processor for the cleaning
and cleaning validation of two drug compounds: water-soluble
theophylline and water-insoluble mebendazole.
Both substances were produced using wet granulation and microwave
drying, after which the processor was cleaned using its clean-in-place
(CIP) system.
Swab samples were taken from areas considered critical during
processing and analysed for remains of active ingredient.

It was concluded from the results that the processor's CIP system is
capable of removing both APIs to a level well within accepted
regulations.
2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

62/35

One-pot processor

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

63/35

Acceptance criteria
10-ppm criterion
absolute mass criterion: NMT
1 g/cm2

2005.06.28.

for residual detergent traces:


the conductivity of the final
rinsing water should be lower
than the conductivity of a
1:1000 dilution of the detergent
solution.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

64/35

Acceptable quantity of an API


per swab
Initial trials on the swab
determined that the theophylline
recovery was between 95100%.
Nevertheless, the Factor 2 for
swab yield was maintained in the
formula for calculating the
acceptance criteria, to account for
any operator influence.

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

65/35

Theophylline sample analysis

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

66/35

Mebendazole sample analysis

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

67/35

Study conclusions
This study has shown that the CIP system of this one-pot processor is
capable of removing both water-insoluble mebendazole and watersoluble theophylline from the system to a level significantly less than
acceptable maxima.
Although certain areas show a larger variation in results than others,
the reproducibility of the cleaning cycle can be considered good, as
the results for all areas were always consistent.

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

68/35

Main Points Again


Validation of equipment cleaning processes is critical to
safety, efficacy and quality of FPPs.
There is no generally accepted approach to cleaning validation.
One possible approach is risk analysis and selection of worst
case for each item of equipment.
CIP equipment must be qualified and the cleaning processes
must be validated.

2005.06.28.

Dr. Pogny - WHO, Pretoria

69/35