USO SEGURO DE

MEDICAMENTOS
FARMACOCINETICA
CLINICA
CESAR GARCIA CASALLAS
MEDICINA INTERNA
FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

FARMACOCINTICA

FARMACODINMIA

UNIN
COMPETITIVA

TEJIDO
L
A
D
M
E

ADMINISTRACIN

PLASMA

BIOTRANSFORMACIN
ELIMINACIN

ORINA
HECES/BILIS

[RECEPTOR]

UNIN
RECEPTOR

DEGRADACIN
INTRACELULAR

EFECTO TOXICO
EFECTO TERAPUTICO

FARMACOCINTICA
Es la rama de la Farmacologa que
estudia el paso del Frmaco a travs
del organismo en funcin del tiempo y
de la dosis.
Comprende los procesos de
liberacin, absorcin, distribucin,
metabolismo o biotransformacin
y excrecin de los Frmacos.

FARMACOCINETICA CLINICA
Individualizacin

del rgimen de

dosificacin
Deteccin de interacciones
Alteraciones de la biodisponibilidad
Resistencia al tratamiento
Respuesta ineficaz
Intoxicaciones

Consideraciones al disear la
pauta de administracin de un
frmaco

Caractersticas de la enfermedad
Eficacia y toxicidad del frmaco
Caractersticas farmacocinticas del
frmaco y factores que puedan alterarlas.
Va de administracin.
Forma Farmacutica que se va a utilizar.
Conveniencia de facilitar el cumplimiento
teraputico.
Binomio costo/beneficio.

Forma Farmacutica

Slidas:

Polvos

Cpsulas
Tabletas

Parches

Supositorios

Ovulos
Comprimidos
Grageas

Suspensiones
Forma Farmacutica

Lquidas:

Inyectables

Aerosoles

Jarabes

Soluciones

Biodisponibilidad
oral
Es el porcentaje de la dosis administrada por

va oral que alcanza la circulacin sistmica

Se puede expresar como:

% de la dosis administrada y
fraccin biodisponiblef
MEDICAMENTO

FARMACO

Factores que condicionan la magnitud de la absorcin

Metabolismo de primer paso.

Dosis de Frmaco
Absorcin
UNIN A PROTEINAS
PLASMTICAS
- albmina

UNIN Y
ALMACENAMIENTO
EN TEJIDOS
- protenas
- grasa

Concentracin
de frmaco libre
en el agua
extracelular

BIOTRANSFORMACIN
- microsomas hepticos
- no-microsomal
- extraheptica
METABOLITOS
- inactivos
- activos
EXCRECIN BILIAR
- circulacin enteroheptica
EXCRECIN RENAL
- filtracin glomerular
- secrecin tubular

Concentracin de frmaco
en el sitio de accin

Ocupacin del receptor

Intensidad del
efecto farmacolgico

- reabsorcin pasiva

5%
Plasma
3- 4 L
F. Unido
Va
i.v

15%
Agua intersticial
12 14 L.
F. unido

40%
Agua intracelular
22- 24 L
F. unido

F.

F.

F.

libre

libre

libre

Va
oral
Hgado
Heces

Rin

Endotelio capilar

Sudor Orina
Saliva
Leche, etc.

Distribucin de los frmacos

Membrana celular

Volumen de distribucin.

Volumen en el cual tendra que distribuirse el frmaco

para alcanzar en todos los lquidos biolgicos una
concentracin similar a la sangunea.

Vd =
.

Dosis administrada (mg)

Concentracin sangunea

(mg/L)
Vd es un
factor de proporcionalidad entre la dosis administrada
y la concentracin sangunea.
Vd = Dosis i.v.
Cp

Vd =

Dosis
Cp 0

Ejemplos de volmenes de
distribucin de Frmacos
Volumen de
distribucin (L/Kg)

frmaco

Plasma
0,05 L/kg

0,05 - 0,1
0,1 - 0,2

Lquido
extracelular
(0,2 L/kg)

0,2 0,4

Amikacina, Tubocurarina

Agua corporal
total
(0,55 L/kg)

0,55 -1
1 -2
25
> 10

Etanol, Fenitona,
Fenobarbital, Diazepam,
Indometacina Nitrazepam,
Morfina, Digoxina, Imipramina,
Nortriptilina

Heparina, Insulina
Warfarina, Furosemida

Complejo
Frmaco-protena

k1

Frmaco
libre

Sitio de
ACCIN
ej.
pared capilar
membrana celular
sitio intracelular

k2
+

Protena

Sitio de
ELIMINACIN
ej.
Filtracin glomerular
secrecin renal tubular
biotransformacin
heptica
secrecin biliar

Importancia clnica de la
unin F-P

1.- [ F ] libre

actividad farmacolgica
y clearance renal

2.- Desplazamiento competitivo

a.- entre Frmacos
b.- por substancias endgenas (bilirrubina, c. Grasos)
Efecto farmacolgico
del frmaco desplazado
3.- En hipoalbuminemias (falla heptica, sndrome nefrtico )
[ F ] libre

a cualquier dosis

SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE

BIOTRANSFORMACION

BIOTRANSFORMACION
activo
inactivo

ACTIVACION

DESACTIVACION

profrmaco

inactivo

Frmaco
activo

txico

UTILIDAD
TERAPEUTICA

TOXICIDAD

REACCIONES DE
FASE I

REACCIONES DE
FASE II

Productos Polares

s
ico
fl s
po ile
Li lb

os
c
li les
f
po tab
i
L s
e

ACUMULACION Y
SECUESTRO
TISULAR
(ADIPOCITOS)

XENOBIOTICO
ELIMINACION
HIGADO
BILIS

M
Po uy
la
re
s

Productos de
Alta hidrosolubilidad

CONJUGACIONES
Po
la
re
s

CONVERSION
METABOLICA

ELIMINACION
RION
FILTRACION

Eliminacin de los
frmacos:
Rin
Intactas Saliva, sudor, leche, lgrimas
Pulmones
Hgado
Metabolitos Rin
Tracto G.I
Pulmones
Piel

Rin

Filtracin
Secrecin activa

Bilis

Heces

Rin

Forma intacta
metabolitos

Excrecin urinaria

% de la dosis administrada que se elimina en

forma intacta (no metabolizada) por el rin.

Ejemplos:
%

Nifedipina

0%

Warfarina

3%

Acetaminofn

3%

Eritromicina

12 %

Digoxina

60 %

Furosemida

66 %

Amikacina

98 %

Litio

95 %

Ampicilina

82 %

Funcion renal / Funcion heptica

Clearance renal

Clearance heptico
Clearance
sistmico
(Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de
tiempo)

Tiempo medio de eliminacin,

T o vida media:
Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea
eliminada del torrente sanguneo.,
Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente
en el cuerpo en un momento dado.

Constante de eliminacin (Kel)

Fraccin o porcentaje del frmaco eliminado por unidad
de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fraccin
por hora o por min.
Ejemplo:
Kel = 0,15 h-1. Significa que en cada hora se elimina un
15 % de la cantidad del frmaco presente en el cuerpo (o
en la sangre que se supone que est en equilibrio en
todos los lquidos donde tiene acceso)

Se administra por va i.v. 1000 mg de

un frmaco que tiene una Kel= 0,15 h1

Tiempo
(horas)

Cantidad
de droga
en el
cuerpo

Cantidad
eliminada

Fraccin

1000

850

150

0.15

723

127

0.15

614

109

0.15

522

92

0.15

444

78

0.15

377

64

0.15

Parmetros farmacocinticos despus de una

administracin VO.
Concentracin al pico
(Cmax)

Concentracin plasmtica (g/ml)

4,5
4

Tiempo al pico de la
Concentracin (tmax)

3,5
3
2,5

rea bajo la curva

De la Conc. Vs Tempo
(AUC)

2
1,5

Vida media de eliminacin

(t1/2)

1
0,5
0
0

Tiempo despus de la administracin (h)

10

12

Concentracin plasmtica (g/ml)

Parmetros farmacocinticos
despus de una administracin i.v.
9
8
7
6
Volumen de distribucin
(Vd)

5
4
3

Depuracin
Cl

t1/2

AUC

1
0
0

10

Tiempo despus de la administracin (h)

12

BIODISPONIBILIDAD
ABSOLUTA

Concentracin Plasmtica

Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100

Frmaco i.v.
AUC i.v.

Frmaco p.o.

AUC oral
Tiempo

Vas de administracin y formas

farmacuticas / velocidad de absorcin

Biodisponibilidad oral
Frmaco

cido
Valproico

100

Acetaminof
n

88

0.88

Ampicilina

35

0.35

Gentamicina

Fenobarbital

100

Ciprofloxacio 95
na

0.95

Cintica y Orden de Reaccin

VELOCIDAD
frmaco A
- dA
dt

frmaco B
+ dB
dt

Generalmente en forma experimental se mide

el frmaco A (farmacolgicamente activo)
El o los metabolitos normalmente son
desconocidos o difciles de cuantificar

CONSTANTE DE VELOCIDAD
El orden de una reaccin se refiere a la forma
por la cual la concentracin del frmaco o
reactantes influyen sobre la velocidad de una
reaccin o proceso qumico.
Reacciones de Orden Cero
Si la cantidad del frmaco A disminuye de
manera constante en un intervalo de tiempo
t, entonces la velocidad de desaparicin del
frmaco A es expresado como:
(1)

dA
k0
dt

A
A0
m = - k0

A k 0t A0

t1 2

0,5 A0

k0

donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en

unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de frmaco a t = 0

Modelo de 1 compartimiento
Distribucin
Absorcin

Dosis
administrada

Kab

Frmaco en el
cuerpo

(velocidad de entrada)

Eliminacin
Kel
(velocidad de salida)

Ejemplo ms sencillo: bolo intravenoso

Dosis I.V.

Frmaco en el
cuerpo

Salida
velocidad de salida
(Cleareance)

Va intravenosa dosis nica

Modelo de 1 compartimiento
Concentracin del frmaco
en plasma (g/ml)

Concentracin del frmaco

en plasma (g/ml)

100
75
50
25

Tiempo (h)
Grafica aritmtica

10

10
7.5
5.0
2.5
1.0
0.75
0.5
0.25 0

Tiempo (h)
Grafica semilogartmica

10

CONSTANTE DE VELOCIDAD
Reacciones de Primer Orden
Si la cantidad del frmaco A disminuye de
manera proporcional a la cantidad de frmaco
A remanente entonces la velocidad de
desaparicin del frmaco A se expresa como:
(2)

dA
k A
donde k es
dtla constante de velocidad de

primer orden y se expresa en unidades de

tiempo-1 (ej. hr-1)

ln A
A0
m=-k

A A0 e

kt

t1 2

ln A kt ln A0
0,693

k0

Modelo de 2 compartimientos
Distribucin
Dosis
administrada

Absorcin
Ka

velocidad de entrada

Frmaco en el
compartimiento
central
Frmaco en el
compartimiento
perifrico

Eliminacin
Kel
velocidad de salida

Ejemplo ms sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):

Dosis IV

Frmaco en el
compartimiento
central

salida
velocidad de salida (Cleareance)

Frmaco en el
compartimiento
perifrico

Concentracin plasmtica
del frmaco (g/ml)

32

Co
p

16

Fase de distribucin y redistribucin

T()

8
4

Fase de eliminacin

T()

2
1

T1/2
0

4 6 8 10
Tiempo (horas)

12
Compartimiento
central

Compartimiento
perifrico

Parmetros Farmacocinticos
dosis
Vd
0
Cp

t1/ 2

ln 2 0,693

Ke
Ke
Vd 0,693
Cl Vd K e
t1/ 2

Relaciones farmacocinticas
fundamentales para la administracin
repetida de un Frmaco

Vd = 500 L

Vd = 1000 L

bomba
bomba

t =
0,693

0,7

filtro

Cl = 10
0,7L/min
x Vd
Cl x
0,7
= 70 min
(1000L)
10L/min

t =

filtro

Cl = 25
0,7 xL/min
Vd
Cl
0,7 x (500L)
= 14 min
25L/min

Dosis de Mantenimiento:
Es la cantidad del frmaco que se administra
en funcin de la metabolizacin y excrecin
del mismo, permite mantener una
concentracin plasmtica estable (meseta),
por tanto se calcula en base al Clearance
sistmico del Frmaco.
Se administra en infusin continua o bolos
peridicos.

Estado de meseta
- Se alcanza despus de aprox. 5 t1/2
- Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis

Concentracin

1
Concentraciones de meseta
- Proporcionales al intervalo dosis-dosificacin
- proporcionales a l tiempo medio
Fluctuaciones
- Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media
- Amortiguadas por la absorcin lenta

0
0

3
4
5
6
Tiempo
(mltiplos de la vida media de eliminacin)

Dosis: 300mg Teofilina I.V.

(t = 6 horas Vd = 30L)
N
Dosis

Cantidad
O hs (mg)

Cp
mg/L

Cantidad
O hs (mg)

Cp
mg/L

Cantidad
eliminada (mg)

1
2
3
4
5
6
7
8
9

300
450
525
562.50
581.25
590.63
595.31
596.66
598.83

10
15
17.50
18.75
19.38
19.89
19.84
19.92
19.96

150
225
262
281.25
290.63
295.31
297.66
298.83
299.41

5.0
7.50
8.75
9.38
9.69
9.84
9.92
9.96
9.98

150
225
262
281.25
290.63
295.31
297.66
298.83
299.41

600

20

300

10

300

n+1

600

20

300

10

300

 Dosis de carga: Cantidad del

frmaco que se administra para
alcanzar rpidamente la
concentracin efectiva, mas no as
alcanzar el estado de meseta.

Vd =

Dosis .
Cp deseada.

Vd x Cp deseada = Dosis

Concentracin

0
0

3
4
5
6
Tiempo
(mltiplos de la vida media de eliminacin)

Cuando la cantidad que

sale (Cl Cp) iguale a la que
entra
(Q), la concentracin
plasmtica permanecer
estable tanto tiempo como
dure la infusin.
Esta concentracin
denominada en equilibrio
(CpE) o nivel estable (Css) y
depende directamente de la
velocidad de infusin e
inversamente del
aclaramiento:

Donde Q es la velocidad de infusin

Velocidad constante de administracin (i.v.)

Cp= Vad/Cl
Cp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L)
Cp= 25 mg/L

APLICACION DE CONCEPTOS
Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de
urgencia con un antibitico con las siguientes
caractersticas:

Cmax = 80 mg/Lt
Cmin = 20 mg/Lt

Vd = 3
L/kg
t1/2 = 8 h

I.V.
Esquema de administracin
Dosis de carga

APLICACION DE CONCEPTOS
70 Kg

Cmax = 80 mg/Lt
Cmin = 20 mg/Lt

Esquema de administracin
Cp= Vad/Cl
Vad= Cp * Cl
Vad= 50 mg/L * Ke*Vd

Vd = 3
L/kg
t1/2 = 8 h
t1/2= 0.7/ Ke
Ke= 0.7/t1/2
Ke= 0.7/8 h
Ke= 0.0875 h-1

Vad= 50 mg/L * 0.0875 h-1 * 3L/kg

Vad= 50 mg/L * 0.2625 L/h Kg
Vad= 13.1 mg/kg /h
Vad= 918 mg/h
Vad= 22 g en 24 h en infusin continua
Dosis= 7.3 g c/8h

Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3L/Kg*70 Kg=

16.8 g

Papel de la Farmacocintica
Clnica

Monitorizacin segn el
Paciente

GRACIAS
www.evidenciatera
peutica.com
cesar.garcia@clinicauniversitariateleton.