Cronofarmacologa

un nuevo aspecto a considerar en

la
variabilidad de la respuesta teraputica

Durante

los ltimos 40 aos, se ha

demostrado que las funciones fisiolgicas
oscilan durante ciclos de 24 horas
(circadianos), menos de 24 (ultradianos) y
mayores de 24 horas (infradianos),
denominados ritmos biolgicos
(cronobiologa). El presente hace nfasis en
cmo los ritmos biolgicos pueden incidir en
la respuesta a los medicamentos y la
teraputica (cronofarmacologa y
cronoterapia). esta variable de estudio podra
ofrecer nuevos mrgenes en la eficacia y
seguridad de los medicamentos y hacer un
uso ms racional de ellos.

InTRoDuCCIn
La

cronofarmacologa es una
relativamente reciente rea de estudio,
vinculada al uso de los medicamentos,
que est modificando en forma sustancial
algunas verdades que sedaban por
sentadas en la teraputica farmacolgica.
Se basa en conceptos de la cronobiologa,
que estudia la interaccin entre los
procesos biolgicos (tanto a nivel celular,
tisular, del individuo en su conjunto, as
como con su entorno) y los ritmos
biolgicos.

Segn

A. Raimberg, ritmo
biolgico es una variacin
temporal que ocurre regularmente
en los procesos o funciones
orgnicas de los seres vivos, con
intervalos ms o me-nos precisos
entre sucesivas repeticiones.
Cuando se presta atencin a esta
definicin, surgen dos aspectos:

1.

Si bien este concepto no es nuevo

no se ha asimilado en la conducta
mdica, ni a la hora de pensar en el
proceso
salud-enfermedad, ni
mucho menos, a la hora de la
prescripcin. Lo que se pretende decir
es que no se toman en cuenta dichos
ritmos, y se irrumpe en la biologa de
los pacientes sin considerar siquiera si
existe alguna interaccin, interferencia
o afectacin entre dichos ritmos y las
intervenciones teraputicas.

2.

El otro aspecto a considerar es

que, se vea por donde se vea, todos
los procesos biolgicos, la
homeostasis misma, tienen un curso
temporal cclico, con mximos y
mnimos, pasando en forma gradual
desde uno a otro estado.

Los

estudios cronobiolgicos han

determinado patrones de
funcionamiento variable, de los
parmetros bioqumicos,
hormonales, fisiolgicos y
patolgicos periodo del ritmo
permite clasificarlos en:

Ritmos ultradianos o de alta

frecuencia
en

los que el periodo del ritmo es

menor a 20 hrs.(1,2); Son ejemplos
la actividad cardiaca y respiratoria
que duran segundos o minutos, la
secrecin fsica de
neurotransmisores y la secrecin
pulstil de hormonas.

Ritmos infradianos o de
baja frecuencia
donde

el periodo es mayor a 28
hrs. Entre ellos, los ritmos
circaseptanos (alrededor de 7
das) como la rutina laboral; los
ritmos circamensuales (de
alrededor 30 das) como la
menstruacin, los ritmos
circanuales o estacionales.

Ritmos circadianos
(circa:al rededor;diano:da)
en

los que el perodo oscila entre 20 y

28 hrs.Un ejemplo tpico es el Ritmo
sueo-vigilia. Se hace nfasis en estos
ritmos (circadianos) ya que muchas
variables fisiolgicas y fisiopatolgicas
oscilan en este patrn temporal. Las
catecolaminas en sangre tienen su
acrofase entre las 5 y 7 AM , cuando
predomina el tono ergotrfico o
simpatoadrenal; la viscosidad de la
sangre as como la agregabilidad
plaquetaria son mayores en la maana.
La hormona del crecimiento y la
melatonina predominan en la noche

Ritmos y relojes biolgicos en la salud y en la

enfermedad

A partir de conceptos
cronobiolgicos, importa reconocer
en un trabajo de investigacin si el
modelo toma encuenta los ciclos luzoscuridad (LO) o se realizan en forma
aislada de ellos (free running: esto
es de gran importancia para
determinar si un ritmo es endgeno
o, por el contrario, no se toma en
cuenta esta variable, lo que produce
un sesgo importante a los resultados

la cronofarmacologa es una
rama de la farmacologa que
estudia los efectos de los
frmacos en el organismo en
funcin de los ritmos biolgicos.
De la cronofarmacologa se
destacan algunos conceptos como,
la cronofarmacocintica,
cronoestesia, cronoergia,
cronotoxicidad y cronoterapia.

Cronofarmacocintica
tiene

en cuenta la variacin temporal de

los parmetros farmacocinticos (vida
media (t ), tiempo en que se alcanza la
concentracin mxima (Tmax), rea bajo
la curva (ABC). Esto se debe a que la
variacin rtmica en la secrecin
gastrointestinal, flujo sanguneo heptico
y regional as como la filtracin
glomerular, afectan la absorcin,
distribucin, metabolizacin y
eliminacin de los frmacos, por lo que
no puede seguir considerndose
uniformes a lo largo del da

Cronoestesia
La

farmacodinamia focaliza su estudio

en la interaccin frmaco-receptor (FR) y la cronoestesia estudia el
fenmeno (F-R) considerando la
susceptibilidad del sistema a lo largo
del da. Cuando se analiza la
variabilidad circadiana del sistema
nervioso autnomo, se observa que la
susceptibilidad al antagonismo beta
adrenrgico es mayor en la maana,
donde predomina el tono simptico.

Cronoergia
toma

en cuenta la respuesta del organismo a

una sustancia farmacolgica, en funcin del
tiempo, considerando la variables
cronoestsicas y cronofarmacocinticas (2).
La respuesta del organismo a la
administracin de corticoides es mejor en la
maana, por sus caractersticas
cronofarmacocinticas (una mejor absorcin
matinal) y cronoestesicas (mayor sntesis y
mayor secrecin matinal del cortisol). Permite
que el sistema sea menos susceptible a
efectos adversos dosisdependientes,
minimizando los efectos en la supresin
adrenal u otros efectos neuroendocrinos.

Cronotoxicidad
La

cronotoxicidad estudia la vulnerabilidad

de un individuo a los efectos txicos de la
medicacin en funcin de los ritmos
biolgicos. Es importante, cuando se utilizan
frmacos muy txicos como los agentes
antitumorales, optimizarla efectividad de la
droga minimizando su toxicidad. Se han
realizado estudios con diferentes
citostticos modificando el patrn de
administracin. Algunas pautas
cronofarmacolgicas en humanos,
demostraron un mejor perfil de seguridad
de cisplatino al final del da.

Cronoterapia
El

principio general de la cronoterapia es

la optimizacin de los tratamientos.
Actualmente, ya se consideran en los
hbitos de prescripcin algunos aspectos
cronoteraputicos. As, se prescriben
hipolipemiantes en la noche ya que la
HMG CoA reductasa tiene mayor actividad
en ese momento del da o la indicacin de
antiinflamatorios para la artritis
reumatoide, que empeora en las primeras
horas de la maana.
Hoy en da, se han
diseado sistemas de liberacin

Hoy en da, se han diseado sistemas de

liberacin cronofarmacolgicos (Chrono-Drug
Delivery System -Chrono-DDS). Para la
hipertensin arterial, el clorhidrato del verapamil
(COER-24) se ha convertido en el primer agente
cronofarmacolgico aprobado por la FDA. Este
diseo permite la administracin nocturna, pero
retrasando la liberacin por 4 a 6 horas(16,17).
Esto proporciona mayores concentraciones de la
droga en sangre durante las primeras horas de la
maana, momento del da que se incrementan
los niveles de presin arterial. Este no es el nico
sistema de liberacin cronofarmacolgico. Otros
sistemas de cronoliberacin son: CONTIN, OROS,
CODAS, CEFORM y TIMERx, desarrollndose
probablemente en el futuro nuevas tecnologas
aplicando la nanomedicina

La cronobiologa da una dimensin

temporal a la medicina. Al cul?
qu? y cmo? se agrega el
cundo? los sntomas son ms
molestos; el riesgo de
acontecimientos mrbidos y
mortales es mayor; las pruebas
diagnsticas deben realizarse y
optimizar el tiempo en los
tratamientos