Validasi dan Kualifikasi

Validasi
Suatu tindakan pembuktian dengan cara
yang sesuai bahwa setiap bahan, proses,
prosedur kegiatan, sistem, perlengkapan
atau mekanisme yang digunakan dalam
produksi dan pengawasan akan
senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan (CPOB)

Validasi
Merupakan bagian penting dari program
Pemastian Mutu (Quality Assurance).
Sebagai upaya untuk memberikan jaminan
terhadap khasiat,kualitas dan keamanan
produk-produk industri farmasi

Validation vs Verification, testing,

Calibration and Qualification
1. Testing : a technical operation that consists of

determination of one or more characteristics or

performance of a given product, material,
equipment, organism,physical phenomena,
process or service according to a specific
procedure. (ISO/IEC Guide 25)

2. Calibration : the set of operations which

establish,under specific conditions, the relationship

between values indicated by a measuring instrument
or measuring system and the corresponding known
values of the measurand (ISO/IEC Guide 25)

3. Verification : Confirmation by examination and

provision of evidence that specified requirements
have been met (ISO/IEC Guide 25)
4. Qualification : Action of proving that any equipment
works correctly and leads to expected result. (EC
Guide to Good Manufacturing Practice)

Validasi dan Kualifikasi

Perubahan signifikan terhadap
fasilitas,peralatan dan proses yang dapat
mempengaruhi mutu produk harus divalidasi
(CPOB 2006, bab 12).
Pendekatan dengan kajian risiko harus
digunakan untuk menentukan ruang lingkup
dan cakupan validasi.

Validasi dan Kualifikasi (CPOB )

Perencanaan Validasi : Seluruh kegiatan validasi
harus direncanakan.
Dibuat RIV (Rencana Induk Validasi),;
Dokumentasi;
Kualifikasi : KD,KI,KO,KK;
Validasi Proses : Validasi Prospektif,Validasi
Konkuren,Validasi Retrospektif ;
Validasi Pembersihan;
Pengendalian Perubahan;
Validasi Ulang;
Validasi Metode Analisis

Validasi
Validasi memerlukan ketelitian
Direncanakan dengan hati- hati dalam setiap tahap
proses.
Pekerjaan yang direncanakan hendaklah
dilaksanakan menurut metode yang tersusun
sesuai dengan Prosedur standar dan sistem
administrasi yang telah disetujui.

Rencana Induk Validasi

Tujuan :
Menguraikan/ menjelaskan mengapa, apa dan
oleh siapa, bagaimana dan kapan validasi
harus dilaksanakan.
Menyajikan informasi terkini tentang status
kejadian yang aktual berkaitan dengan validasi.
Medemonstrasikan komitmen industri farmasi
untuk melaksanakan validasi yang memadai.

Validasi atau Kualifikasi

Suatu sistem harus dikualifikasi agar
berfungsi dalam proses yang tervalidasi
Suatu sistem dan / atau alat harus
dikualifikasi
Suatu proses harus divalidasi

Kualifikasi dan Validasi

Kualifikasi adalah bagian dari Validasi
Equip 1

Equip 2

Equip 3

Equip 5

KALIBRASI

Proses

Validasi

System 2

Equip 6
kualifikasi

System 1

Equip 4

Kualifikasi
Untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang.
Ada 4 tingkatan :
1. Kualifikasi Disain ( Design Qualification/DQ)
2. Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification/IQ)
3. Kualifikasi Operasional (Operational
Qualification/OQ)
4. Kualifikasi Kinerja (Performance
Qualification/PQ)
Masing-masing Kualifikasi harus dilakukan secara
berturutan.

Kualifikasi Disain
Ditujukan untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan atau bangunan yang akan dipasang
atau dibangun sesuai dengan ketentuan atau
spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB
dan peraturan/persyaratan lain yang berlaku.

Kualifikasi Disain
(target /sasaran)

Kebutuhan Pemakai

DQ
Persyaratan CPOB
HAZOPs

HAZOPs :hazard and

Operation Studies

Kebutuhan Operasional
Pemahaman Operator
RIP
Gambar Teknis,Rencana desain
Spec.Produk, dsb.

Kualifikasi Instalasi
Tujuan : untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang diinstalasi sesuai dengan
spesifikasi yang tertera pada dokumen
pembelian ,manual alat ybs dan
pemasangannya dilakukan memenuhi
spesifikasi yang telah ditetapkan

Kualifikasi Instalasi
(target/sasaran)

Spesifikasi Order(Verifikasi
order, check list,sertifikat
garansi)

IQ
Pemasangan Fisik/Instalasi
(manual,gambar teknik,asesoris
pengaman,sarana penunjang,daftar
kalibrasi instrumen,daftar
sertifikasi, inspeksi (kondisi
alat/sistem)

Pemasangan kedalam
sistem mutu (kalibrasi)

Kualifikasi Operasional
Tujuan : untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang telah diinstalasi beroperasi
sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan

Kualifikasi Operasional
(target/sasaran)
Kesesuaian dengan
renc.desain dan spesifikasi

OQ
Kalibrasi
Pembersihan/perawatan

Kebutuhan Operasional
Limitasi Operasional
Protap Operasional
Pelatihan Operator

Kualifikasi Kinerja
Tujuan : untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang telah diinstalasi
beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang
diinginkan dengan cara menjalankan
sistem sesuai dengan tujuan
penggunaannya.

Kualifikasi Kinerja
(sasaran/target)
Fasilitas
Lingkungan

Protap
Kondisi Operasional

PQ
Sarana Penunjang

Personalia

Peralatan/mesin

Validasi proses
Tindakan pembuktian yang didokumentasikan
bahwa proses yang dilakukan dalam batas
parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara
efektif dan memberikan hasil yang terulang untuk
menghasilkan produk jadi yang memenuhi
spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan
sebelumnya.

Validasi Proses
Perubahan yang berarti dalam proses,peralatan dan
bahan hendaklah disertai dengan tindakan validasi
ulang, untuk menjamin bahwa perubahan tsb.akan tetap
menghasilkan produk yg memenuhi persyaratan mutu
(CPOB 2006 bab 6.37).
Proses dan prosedur produksi secara rutin divalidasi
kembali dan atau peninjauan ulang secara kritis untuk
memastikan bahwa proses dan prosedur tsb. tetap
mampu memberikan hasil yang diinginkan (CPOB bab
6.38)

Validasi Proses

COPB 2006 bab 12.19 : prinsip validasi proses berlaku

untuk pembuatan obat :
1. Validasi proses baru,
2. Validasi jika terjadi perubahan proses,
3. Validasi ulang
a. Validasi Prospektif;
b. Validasi Konkuren;
c. Validasi Retrospektif.

Validasi Proses
Fasilitas,sistem dan peralatan : terkualifikasi
Metode analisis : divalidasi
Personil yang melakukan validasi: mendapat
pelatihan yang sesuai.
Fasilitas,sistem,peralatan,proses : dievaluasi
secara berkala

Validasi Prospektif
Digunakan jika tidak ada data historis atau data
yang tersedia tidak memadai untuk menjamin
reproducibility, atau data yg ada tidak dapat
menjamin standar mutu yang tinggi.
Dalam beberapa kasus,diperlukan sebelum
dilakukan produksi masal.
Dilakukan jika menggunakan mesin baru atau
jika menggunakan bahan awal baru.

Validasi Konkuren
Metode ini digunakan jika dilakukan pengujian dan
pemantauan ekstensif merupakan bagian dari proses
pembuatan.
Validasi Konkuren (Concurrent Validation) dalam hal
tertentu dapat dimulai tanpa terlebih dahulu menyelesaikan
program validasi.(CPOB 2006, bab 12.27).
Keputusan Validasi Konkuren harus
dijustifikasi,didokumentasikan dan disetujui oleh kepala
bagian QA (CPOB 2006.12.28).
Persyaratan Dokumentasi : sama dengan Validasi
Prospektif

Validasi Retrospektif
Dilakukan jika data historis lengkap tersedia.
Sumber data : catatan bets,rekaman in process
control,logbook perawatan alat,catatan
pergantian personil,studi kapabilitas proses,data
produk jadi dsb.
Dapat dilakukan untuk proses yang sudah
mapan,
Tidak berlaku jika terjadi perubahan formula
induk,prosedur pembuatan,perubahan
peralatan. ##

Validasi Pembersihan
Tindakan pembuktian bahwa suatu Prosedur
Pembersihan yang ditetapkan ( Protap
pembersihan) :
- Mampu digunakan untuk pembersihan secara
terus menerus (Konsisten) dan
- Meyakinkan sehingga tingkat residu yang
telah ditetapkan.

Validasi Pembersihan

Validasi Pembersihan dilakukan untuk konfirmasi efektivitas

prosedur pembersihan.
Ditentukan batas kandungan residu suatu produk,bahan
pembersih,pencemaran mikroba secara rasional didasarkan
pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan.
Batas kandungan tersebut harus dapat dicapai dan
diverifikasi.
Untuk mendeteksi residu atau cemaran : gunakan metode
analisis yang sudah tervalidasi.
Batas deteksi masing-masing metode analisis harus cukup
peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang
dapat diterima.

Validasi Pembersihan
Biasanya digunakan untuk permukaan alat

yang langsung bersentuhan dengan produk.

Lakukan validasi untuk :
- Interval waktu antara penggunaan alat
dengan pembersihan.
- Pembersihan dengan penggunaan kembali
alat.
Tentukan metode dan interval pembersihan

Validasi Pembersihan
Terutama ditujukan untuk bahan-bahan dengan kriteria
sbb :
1. Bahan yang sulit dibersihkan.
2. Produk-produk yang memiliki tingkat kelarutan yang
jelek.
3. Produk-produk yang mengandung bahan yang
sangat toksik,karsinogenik,mutagenik,teratogenik dsb.

Risiko kontaminasi multi produk

Contoh-contoh:
Produk low risk ( misal vitamin) terkontaminasi zat aktif
obat jadi yang poten (dosis/satuan kecil). Misal: vitamin
B compleks dengan CTM
Sisa bahan untuk tablet suplemen yang mengandung
protein, mempengaruhi stabilitas tablet obat

Validasi Pembersihan
Dilakukan Validasi dan Evaluasi Prosedur Pembersihan secara
berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi
persyaratan.
Tujuan :
1. Hasil pembersihan peralatan produksi secara visual :
bersih.
2. Residu bahan aktif dari produk sebelumnya tidak melampaui
batas yang telah ditetapkan.
3. Residu bahan pembersih : tidak melampaui batas yang
ditetapkan.
4. Indikator biologi (USP/Ph.Eur., Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella) harus
tidak terdeteksi.
5. Batas maksimum mikroba yang telah ditentukan untuk
permukaan kontak dengan produk tidak terlampaui

Validasi Pembersihan
Urutan Kerja :
1. Pembuatan Protokol Validasi Pembersihan,
2. Metode Pengambilan sampel :
a.swab sampling method,
b.rinse sampling method,
c.placebo method
3. Penentuan total residu
4. Interpretasi Hasil dan Kriteria Penerimaan
5. Laporan Validasi

Swab method
Swab method (Cuplikan permukaan langsung = penyekaan)
Kelebihan :
1.Area yang sukar dibersihkan dapat dicuplik secara langsung.
2. memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap jumlah residu perpermukaan langsung.

Kekurangan :
1. Ada bagian permukaan yang tidak dapat diseka
2. Bahan penyeka yang dapat mempengaruhi permukaan residu
3. Residu harus diektraksi dari bahan penyeka,sehingga jumlah/angka
penemuan kembali (recovery rates) merupakan aspek yang kritis.
4. Upaya untuk melakukan analisis : besar ( penyiapan prosedur
ekstraksi,penetapan recovery,sensitivitas terbatas karena keterbatasan
area pengambilan cuplikan

Rinse Sampling Method

(Pembilasan)
Kelebihan :
1.Pengambilan cuplikan dimungkinkan terhadap permukaan yang luas.
2.Sistem yang tidak dapat dijangkau atau dibongkar dapat dicuplik atau
dievaluasi.
3.Larutan pembilas dapat dianalisis dengan mudah (sensitivitas tertinggi)

Kekurangan :
1. Tidak cocok buat alat-alat seperti Fluid bed dryer (FBD),alat pengisi
serbuk,mesin tablet,mesin pengisi kapsul, alat granulasi dsb.

Placebo Method
Kelebihan :
1. Merupakan simulasi yang baik terhadap proses nyata dari bets
berikutnya (yang akan dilindungi)
2. Memberikan kemungkinan penilaian langsung terhadap efek dari
rangkaian langkah proses bila dilakukan pada suatu deretan
peralatan.

Kekurangan :
1. Residu biasanya terdistribusi tidak merata pada peralatan yang
dibersihkan maupun pada bets plasebo (karena misalnya sifat fisika
yang tidak sama,ukuran partikel tidak sama)
2. Tingkat sensitivitas dari penemuan residu terlalu rendah,karena
faktor pengenceran

Cleaning Validation Process

1. Establish cleaning validation strategy
(Validation Master Plan)
2. Develop analytical method and validation
3. Determine sampling method for residue
4. Recovery study for chosen sampling method
5. Prepare Cleaning Validation protocol
6. Cleaning validation execution
7. Prepare cleaning Validation report
8. Periodic monitoring/Change control .

Validasi Metode Analisis

Tujuan : untuk membuktikan bahwa semua metode
analisa ( cara/prosedur pengujian) yang digunakan
dalam pengujian maupun pengawasan mutu,senantiasa
mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten ( terus
menerus)

Cakupan Validasi Metode Analisis

Untuk semua metode analisa yang digunakan pada
pengawasan kegiatan produksi
Dilakukan dengan menggunakan semua peralatan yang
telah dikalibrasi dan diuji kesesuaian sistemnya ( alat
dan sistem telah dikualifikasi)
Menggunakan Bahan Baku Pembanding yang sudah
dibakukan dan disimpan di tempat yang telah sesuai.

Validasi Metode Analisis

Dilakukan terhadap :
a. Uji identifikasi,
b. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity),
c. Uji batas impuritas,
d. Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau
komponen tertentu dalam obat.
Metode analisis lain :
- uji disolusi untuk obat,
- penentuan ukuran partikel untuk bahan baku aktif
Karakteristik validasi yang perlu diperhatikan :
- accuracy,
- detection limit (LOD)
- precision,
- quantitation limit (LOQ)
- repeatability,
- linearity
- intermediate precision, - range.
- specificity,

Pengendalian Perubahan
Tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang
diambil jika ada usul perubahan terhadap :
- bahan awal,
- komponen produk,
- peralatan proses,
- lingkungan kerja,
- metode pembuatan,
- metode pengujian,
- perubahan yang berpengruh terhadap
mutu atau reprodusibilitas proses.

Pengendalian Perubahan
Prosedur Pengendalian Perubahan : harus memastikan
bahwa data pendukung cukup untuk menunjukkan
bahwa :
- proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu
produk sesuai dengan mutu yang diinginkan,
- konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan

Validasi Ulang
Perlu dilakukan evaluasi secara berkala untuk konfirmasi
bahwa validasi masih absah.
Validasi ulang dilakukan terhadap validasi :
- fasilitas,
- sistem,
- peralatan,
proses pembuatan,
- proses pembersihan

Validasi Metode Analisis ulang

Perubahan sintesis bahan aktif,

Perubahan komposisi produk jadi,
Perubahan Metode Analisis.

Tingkat Validasi Ulang yang diperlukan tergantung pada sifat

perubahan

Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi

Membentuk Komite Validasi
Menyusun Rencana Induk Validasi (Validation Master
Plan).
Membuat Dokumen Validasi (Catatan pengolahan
Induk,Catatan pengemasan induk, Protap, Protokol
Validasi, Laporan Validasi)
Pelaksanaan Validasi
Melaksanakan Peninjauan Periodik, Pengendalian
Perubahan (Change control),
Validasi Ulang

Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi

Rencana Induk Validasi : a.l berisi
1. Kebijakan Validasi
2. Struktur Organisasi kegiatan Validasi
3. Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, proses yang
akan divalidasi.
4. Format Dokumen, format protokol , laporan
validasi,perencanaan,jadual validasi
5. Pengendalian Perubahan,
6. Acuan Dokumen yang digunakan

Protokol Validasi
Sebuah Protokol Validasi adalah satu set
instruksi tertulis yang lebih luas dari pada
Protap.
Protokol Validasi menjelaskan rincian
perencanaan studi yang komprehensif untuk
meneliti konsistensi operasi sistem
/peralatan baru, prosedur baru atau
penerimaan suatu proses baru sebelum
diimplementasikan.

Protokol Validasi
Protokol Validasi juga
mencakup :
a.Latar belakang informasi yang signifikan,
b.Menjelaskan secara rasional sasaran dari
studi,
c. Menjelaskan pemerian yang rinci dari suatu
prosedur yang harus diikuti,parameter yang
harus diukur,
d. Menjelaskan bagaimana hasil dianalisis dan
memberikan kriteria penerimaan yang
ditentukan untuk membuat kesimpulan

Protokol Validasi Proses

Produksi
Hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi
dan validasi yang akan dilakukan.
Protokol Validasi Proses Produksi merinci
langkah-langkah kritis, meliputi parameter
pengujian, karakteristik produk, peralatan
produksi dan ketentuan nilai-nilai hasil
pengujian yang dapat diterima.
Protokol Validasi Proses Produksi hendaklah
dikaji dan disyahkan oleh Kepala Bagian
Pemastian Mutu.

Langkah-langkah Pelaksanaan
Validasi
Protokol Validasi :

1. Tujuan dan cakupan

2. Penanggung Jawab
3. Deskripsi produk
4. Deskripsi
Proses,termasuk alur
produksi
5. Bets validasi
6. Alat,fasilitas,utilitas
terkait
7. Formula

8. Spesifikasi produk
9. Parameter kritis
10.Rencana sampling
11. Kriteria penerimaan
12.Penanganan
penyimpangan
13. Program stabilitas
14.Kesimpulan dan
Pelulusan bets validasi
15.Lampiran (formulir
pencatatan data)