Universidade Federal de Alfenas UNIFAL-MG

Faculdade de Cincias Farmacuticas

QUMICA FARMACUTICA II

HIPNOANALGSICOS
(Analgsicos Opiides)

Prof. Diogo T. Carvalho

Alfenas - 2012

PIO ltex de cpsulas imaturas de Papaver

somniferum
morfina

Opiceos : analgsicos estruturalmente

relacionados morfina
Morfina
Opiides: compostos sintticos, semiCodeina
sintticos, naturais ou
Papaverina
endgenos que interagem com receptores
opiides no SNC
Kerly, 2010

1833 qumicos da
Macfarlane-Smith
(Edimburgo-Esccia)

isolamento e purificao
de morfina em escala comercia

Philippus Aureolus
Theophrastus
Bombastus von
Hohenheim
Paracelso (1490-1541)

1853 seringa hipodrmica

uso injetvel da morfina

Friedrich Wilhelm
Sertrner (17831841)

1803 isolamento da morfina:

ludano
atividade analgsica

preparado hidroalcolico
MORFEU
de pio em p
deus grego dos sonhos
com propriedades
alcalide cristalino, branco
analgsicas
e amargo

Kerly, 2010

1925 proposio da estrutura

1881 identificao de grupos
qumica da morfina
funcionais da morfina

morfina

Sir Robert Robinson

(1886-1975)
Universidade de
Oxford
Prmio Nobel em
Qumica em 1947
investigao de
produtos naturais
de importncia
biolgica,
especialmente
alcalides

1952 sntese total da morfina

1968 validao por cristalografia de raios-X
da estrutura proposta por Robinson

Kerly, 2010

1970s receptores na
membrana das clulas
nervosas que interagiam
com opiides

1975 isolamento de
compostos endgenos
com atividade
opiide

morfina e derivados
opiides sintticos no
eram os ligantes naturais
dos receptores
encefalinas kaphale da cabea
R=
Tyr

Gly

Gly

Phe
Leu-encefalina

Met-encefalina

Kerly, 2010

 Identificao de outros opiides endgenos

-endorfina
1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2
dinorfinas
endomorfinas (tetrapeptdios) 2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2

Tyr

Metencefalina
Leuencefalina
R=
-endorfina

Gly

Gly

Phe

-Met
-Leu
-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser10-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-LeuPhe-Lys-Asn20-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-GlyGluOH31
-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
dinorfina1-17 -Leu-Arg-Arg-Ile
-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys
dinorfina1-8
dinorfina1-13 -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro
neoendorfin = Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-LysLeu-Ala-Asn-Gln
Kerly, 2010
a

RECEPTORES OPIDES
Receptor
e ligante natural

endomorfina 1 e 2, endorfina

Dinorfinas e -endorfina

Encefalinas e -endorfina

Efeitos Agonistas
Analgesia
Euforia
Reduo motilidade TGI
Imunossupresso
Depresso respiratria
Emese
Tolerncia
Dependncia fsica
Analgesia
Sedao
Miose
Diurese
Disforia
Analgesia
Estimulao imunolgica
Depresso respiratria

Kerly, 2010

SEMELHANAS
morfina

ESTRUTURAIS

poro tiramnica
meperidina

metadona

encefalinas

Kerly, 2010

ESTRUTURA DA MORFINA OPIIDE

EXGENO

3
4

A
12
13

11

16

15

10
carter bsico

14
5
morfina
3D
6

morfina

8
7
configurao
absoluta
ismero natural ( ) ou
5(R), 6(S), 9(R),
levorrotatrio
13(S), 14(R)

ismero (+ ) sinttico
e sem atividade analgsica

forma de T
Kerly, 2010

Receptor hipottico
e
farmacforo

ligao inica

GRUPO PROTONVEL

interaes de
van der Waals
e hidrofbicas

RECEPTOR
OPIIDE
forma T

ligao H
tringulo
farmacofrico

ANEL AROMTICO

GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAO DE HIDROGNIO

FARMACOCINTICA
( )-morfina

FARMACODINMICA
( )-morfina

Base fraca

morfina neutra ou base livre

(forma no-ionizada):
Acesso ao SNC via BHE

morfina protonada
(forma ionizada da base):
interao com receptor

Kerly, 2010

PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO

A MORFINA

DESENVOLVIMENTO DE ANLOGOS
DE MORFINA

HO

H3CO

O
HH

HH

N CH3

N CH3

C 2 H5 O

HO

codena
(ClogP 1,3)

6-etilmorfina

HO

O
HH

N CH3

HO

morfina
(ClogP 1,2)

HO

O
O

HH

N CH3

HH

N CH3

6-acetilmorfina

diamorfina (herona)
(ClogP 1,6)

* em relao morfina

reduo de
insaturao
R

8
7

diidromorfina

ainda bioativo!

MUDANA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIO DE

NOVO GRUPO EM C-14
R = CH3
oxicodona
~ morfina

R=H
oximorfona
2,5x morfina

14
8

14-H por 14 -OH

atividade analgsica

SUBSTITUIO NO NITROGNIO

o tamanho do substituinte
regula a potncia e atividade intrnseca
frente ao receptor

N-CH3

troca por N-CH2CH=CH2

propriedades agonistas

antagonista em quase
todos os tipos de receptores
opiides

H limites na extenso/natureza da
cadeia n-alqulica?

AGONISTA

ANTAGONISTA
3 a 5 tomos
de carbonos
insaturao
pequenos anis

AGONISTAS X
ANTAGONISTAS

Haveria stios extras de ligao

no receptor ?

regio extra de interao?

regio extra de interao?

regio extra de interao?

regio extra de interao?

Interaes de N-alilmorfinas

regio de interao
dita antagonista
interao forte

equatorial

regio de interao
dita agonista
interao fraca

axial

atividade mais voltada a antagonista

AGONISTAS X
ANTAGONISTAS
Interaes de N-feniletilmorfina com stio hipottico

regio de interao
antagonista

equatorial

regio de interao
agonista

axial

atividade mais voltada a agonista

14 -hidroxila N substituinte em posio equatorial

Influncia do grupo 14 -hidroxila

regio de interao
antagonista
interao forte

equatorial

axial

impedimento
estrico

ANTAGONISTA PURO!

NALOXONA

regio de interao
agonista

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

HO

Morfinanos

A
O D

Resultantes da remoo do anel D da morfina

C

B
E
H

N CH3

HO
morfina

HO

HO

HO

CH3

levorfanol
5x mais potente

levalorfan
antagonista
5x mais potente
que nalorfina

N-fenetilevorfanol
15x mais potente

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

Benzomorfanos (benzazocinas)

HO
A
B

O D
Resultantes da remoo dos anis C e D da morfina
E
C

HO

HO

HO

H3 C

H
CH3

CH3

H3 C

metazocina
mesma potncia
da morfina

morfina

H
CH3

fenazocina
4x mais potente

HO

H3 C

H
CH3

pentazocina

N CH3

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

4-Fenilpiperidinas
Resultantes da remoo dos anis B, C e D daHOmorfina
A
O

O
O

N
CH3

meperidina

MeO

Ph
N

MeO
O

O Ph
N
MeO
O

sufentanila

N CH3

morfina

Ph
N

HO

CH3

B
E

O D

alfentanila
N

N
EtN N

O
N

MeO

N
remifentanila

fentanila

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

Difenilpropilaminas
Resultante da remoo dos anis B, C, D e E da
morfina
HO

Ph

H
CH3
N(CH3)2

O
=
Ph

B
E

O D

N(CH3)2
Ph CHH
3

metadona

levopropoxifeno

HO
morfina

N CH3