Carcinognesis

Dimas len Jos Luis

carcinognesis
El cncer es, fundamentalmente, una enfermedad de

regulacin del crecimiento de tejidos.

Para que una clula normal setransformeen una
clula cancerosa, se deben alterar los genesque
controlan el crecimiento
y la diferenciacin celular.
AUTONOMI
A
Se requiere ms de una mutacin para que se
produzca la carcinognesis.

Los cambios genticos y epigenticos pueden ocurrir en muchos niveles, de

la ganancia o prdida de cromosomas enteros, a una mutacin que afecta a
unde un solo nucletido de ADN, o para silenciar o activar un microARN que
controla la expresin de 100 a 500 genes.
Croce CM (January 2008). Oncogenes and cancer. The New England Journal of Medicine

Introduccion

Las mutaciones a gran escala involucran la prdida o la ganancia de un fragmento

de cromosoma.
Laamplificacin gnicase produce cuando una clula adquiere mltiples copias (a
menudo 20 o ms) de una pequea regin cromosmica, que usualmente contiene
uno o mas oncogenes y material gentico adyacente.
Lastranslocaciones cromosmicasse producen cuando dos regiones de cromosomas
separados se fusionan de manera anormal, a menudo en una regin caracterstica.
Un ejemplo muy bien conocido de esto es el cromosoma Filadelfia, o la translocacin
de los cromosomas 9 y 22, que ocurre en laleucemia mieloide crnica, y que resulta
en la produccin de la protena de fusinBCR-Abl, unatirosina quinasaoncognica.

Introduccin

En un par de casos, slo existe una nica causa; por ejemplo, el

virusHHV-8causa todos los tipos desarcoma de Kaposi.
Mas de la mitad de todos los cnceres poseen ungen p53defectuoso.
Las mutaciones en el gen de latelomerasapor ejemplo, aumentan la
potencialidad reproductiva de las clulas tumorales, extendiendo el
nmero de veces que una clula se puede dividir.
Otro tipo de mutaciones capacitan al tumor a desarrollarnuevos vasos
sanguneos, para proveerse de mas nutrientes, o lo capacitan
parametastatizar, esparcindose a diferentes partes del organismo.

Prdida en la capacidad de
reparacin de errores
genticos

ETAPAS DE LA CARCINOGNESIS

Iniciacin

promocin

progresi
n

1-Iniciacin
En ella se implican por tres procesos fundamentales para la

clula: metabolismo, reparacin del ADN y proliferacin

celular.
Agente iniciador o carcingeno (incompleto)
mutaciones en el genoma
Las caractersticas
morfolgicas
y biolgicas de este proceso
como transiciones,
pequeas
delecciones,
mutaciones
puntuales
son: irreversible,
la clula
afectada
no sededistingue
protooncogenes
y/o oncogenes
morfolgicamente
de la clula
normal
mutaciones en genes implicados en la
Es necesario transduccin
que se produzca
alcelulares
menoslasun ciclo celular
de seales
pueden
alteraciones
completo concuales
divisin
deproducir
la misma
para que se "fije" el dao
fenotpicas
inducido, la eficiencia del proceso de iniciacin puede ser
modulada por agentes exgenos y/o hormonas endgenas

1-iniciacion
Agentes carcingenos completos.
En la mayor parte de los casos, la iniciacin se desencadena

por los agentes completos (aquellos capaces de inducir la

iniciacin, promocin y progresin de la carcinognesis a
partir de clulas normales), stos son mucho ms abundantes
en nuestro medio que los incompletos.
Las dosis necesarias de los carcingenos completos para
iniciar las clulas son muy bajas, pero no suficientes para que
el proceso de carcinognesis sea permanente.

2.Promocion

Esto se traduce en la divisin celular incontrolada y laevolucin de las

Elclulasporseleccin
agente promotor naturalen
se defineelcomo
aquel compuesto qumico capaz de
cuerpo.

causar la expansin selectiva de las clulas iniciadas.

Los agentes promotores producen una alteracin en la transduccin de
seales celulares (alteracin de la expresin gentica)
Algunos mecanismos moleculares y celulares de esta etapa son: no hay
alteraciones estructurales directas en el ADN y es reversible
tanto a nivel de la expresin gentica como a nivel celular.
Algunas caractersticas morfolgicas y biolgicas de este proceso son: la
continuidad del estado de promocin en una poblacin celular
depende de la administracin continuada del agente promotor
La eficiencia de esta etapa es sensible a la edad de la clula, a
factores de la dieta y hormonales, agentes promotores
endgenos pueden producir una promocin espontnea.

INICIACION

PROGRESIO
N
PROMOCIO
N

INICIACION
INICIACION

PROGRESION

PROGRESIO
N
PROMOCIO
PROMOCIO
N
N

El agente progresor es aquel compuesto qumico capaz de

convertir una clula iniciada o en estado de promocin en

una clula potencialmente maligna.
Esta ltima es la caracterstica molecular de esta etapa.
Los mecanismos implicados son:
la inestabilidad cariotpica es mltiple e incluye la alteracin
en el aparato mittico, trastorno en la funcin de los
telmeros, hipometilacin del ADN, recombinacin,
amplificacin y transposicin gnica.

PROGRESION
Los mecanismos implicados son:
La inestabilidad cariotpica es mltiple e incluye la alteracin en el

aparato mittico, trastorno en la funcin de los telmeros,

hipometilacin del ADN, recombinacin, amplificacin y transposicin
gnica.
El estado de progresin se puede desarrollar a partir de clulas en
estado de promocin o bien directamente a partir de clulas normales
como resultado de la administracin de dosis relativamente altas
(dosis citotxicas) de agentes carcingenos completos.

 En algunas ocasiones tras estas primeras etapas en el

proceso carcinognico es posible objetivar lesiones tisulares

(evidenciables microscpicamente) denominadas
precancerosas (situaciones patolgicas que, de manera
estadsticamente significativa, preceden o favorecen la
aparicin de procesos tumorales).

Oncogenes
Losoncogenespromueven el crecimiento celular a travs de una gran variedad de

mecanismos.
Muchos son capaces de producirhormonas, es decir "mensajeros qumicos" que
comunican diferentes clulas y que pueden promover lamitosis, siendo el efecto
de las mismas dependiente de latransduccin de sealestpica del tejido que las
recibe o de las clulas que lo componen.
En otras palabras, cuando un receptor hormonal presente en la clula receptora es
estimulado, la seal recibida en la superficie de la clula es conducida al ncleo
para producir algunos cambios en la regulacin de la transcripcin de genes a
nivel nuclear.
Algunos oncogenes forman parte por si mismos del sistema de transduccin de
seales, o codifican los receptores encargados de recibirlas en las clulas y
tejidos, controlando de esta manera la sensibildad de los mismos a diferentes
hormonas.

GENES SUPRESION TUMORAL

Losgenes supresores tumoralescodifican para protenas y

seales antiproliferacin que suprimen la mitosis y el

crecimiento celular. Generalmente, los genes supresores
tumorales sonfactores de transcripcinque se activan por
mecanismos de estrs celular o dao en el ADN.
La funcin de estos genes es detener la progresin delciclo
celularcon el objeto de llevar a cabo una reparacin del
material gentico, previniendo de esta forma que las posibles
mutaciones sean pasadas a las clulas hijas.
Aproximadamente la mitad de todos los cnceres
posiblemente involucran una mutacin en el gen p53

Carcingenos

TIPOS DE CARCINGENOS
En general, para su estudio, los agentes con capacidad

carcinogentica se clasifican atendiendo a que acten o no a

afectando al ADN celular, diferencindose entre agentes
Genotxicos (endgenos y exgenos)
No genotxicos o epigenticos
Un carcingeno o cancergeno es un agente fsico,
qumico o biolgico potencialmente capaz de producir
cncer al exponerse a tejidos vivos.

Carcingenos genotxicos

INICIACIO
INICIACIO
N
N

PROGRESIO
PROGRESIO
N
N
PROMOCI
PROMOCI
ON
ON

Algunos agentes carcingenos, en especial los agentes

iniciadores y progresores se caracterizan por su capacidad de

alterar la estructura del ADN y/o de los cromosomas.
Estos efectos genotxicos inducen directamente la aparicin
de clulas neoplsicas (transformadas malignas).
En todo caso, la accin de un agente carcinognico debe
acompaarse, para que sta sea efectiva, de un disbalance
en los mecanismos de reparacin de ADN.

Carcingenos genotxicos
Carcingenos endgenos

oxidacin por especies reactivas del oxgeno

reduccin con antioxidantes
reaccin con radicales libres
inhibicin en la reparacin de la oxidacin del
ADN

Los mecanismos implicados en la carcinognesis endgena son:

Las ms importantes son los
radicales hidroxilo (OH)
oxgeno singlete (O2)
anin superxido (O2)
perxido de hidrgeno (H2O2)
especies peroxiladas (RO2)
especies alkoxiladas(RO)

Especies de oxigeno reactivo

Respiracin celular (transporte electrnico mitocondrial),
procesos de sntesis y degradacin del metabolismo
metabolismo del cido araquidnico
oxidacin de los cidos grasos de alto peso molecular
oxidacin de aminocidos
sntesis del cido ascrbico
oxidacin de poliaminas
Esteroidognesis
oxidacin de purinas
biotransformacin de xenobiticos (transporte electrnico microsomal,

oxidacin peroxidativa, funciones de las oxidasas)

activacin de clulas fagocticas (leucocitos perifricos, macrfagos, clulas
de Kupffer del hgado y clulas Clara del pulmn).
La oxidacin endgena del ADN puede ser nuclear o mitocondrial

Carcingenos genotxicos
Carcingenos exgenos.
Los carcingenos exgenos son aquellos que
incrementan la oxidacin del ADN

agentes de proliferacin de peroxisomas,

benceno,
arsnico,
estradiol,
nitrosaminas,
bromuro de potasio
radiaciones ultravioletas (UVA y UVB)
ionizantes (rayos X).
inorgnicas
hierro
cromo
cobalto
sales de nquel en presencia de H2O2 producen

la oxidacin de las bases del ADN.

la exposicin a la polucin de los ambientes urbanos

La exposicin a altos niveles de agentes

contaminantes

como el ozno,

La luz UVB (290-320 nm) produce mutaciones

en el ADN y como consecuencia

tumores de piel.

El oxgeno singlete formado reacciona con

residuos de guanina producindose 8-oxo-dG.

Otro ejemplo son ciertos antibiticos

(tetraciclina, fluoroquinolonas) con capacidad
fototxica

materia particulada
Aldehdos
metales
xidos de nitrgeno incrementa tambin los
niveles de 8-oxo-dG.

La luz UVA
el azul de metileno produce oxgeno singlete en
presencia de UV.

Carcingenos no genotxicos o
epigenticos.
Son aquellos compuestos qumicos que actan por

mecanismos que no incluyen la modificacin directa del ADN,

dando lugar finalmente a clulas genticamente inestables
(tumor). Estos agentes parece ser que modulan el
crecimiento y la muerte celular.

Carcingenos no genotxicos o
epigenticos.
En general, estos compuestos actan modificando la

fisiologa normal de rganos y sistemas especficos

producindose una sobreestimulacin persistente cuyo
resultado es una replicacin celular intensificada (alteracin
del ciclo celular con efecto mitognico).
Esto puede dar lugar a un incremento de mutaciones
espontneas y de las probabilidades de alterar el ADN tanto
por factores endgenos como exgenos antes de que haya
posibilidad de reparacin.

caractersticas

Existencia de
un umbral en Reversibilida
Espesificidad
el desarrollo
d
del tumor

citotoxicidad

Especificidad
Los compuestos epigenticos, al contrario que los

genotxicos, pueden ser ms especficos en su capacidad de

inducir carcinognesis ya que frecuentemente inducen la
formacin de tumores en una especie animal, un sexo
determinado y en la mayor parte de los casos en uno o varios
rganos determinados dentro de una especie.
Esta especificidad puede ser explicada por diferencias
fisiolgicas, metablicas y de sensibilidad inter especies.

Umbral en el desarrollo del tumor

En la mayora de los casos el efecto carcingeno se produce

solamente cuando se administran altas dosis de los

compuestos por lo que la carcinognesis no aparecer hasta
que se alcance un determinado umbral.

Reversibilidad

Los carcingenos epigenticos actan generalmente como

promotores del tumor cuando son administrados continua y

prolongadamente. Los efectos producidos pueden revertir
parcialmente cuando se interrumpe la administracin del
compuesto.

Citotoxicidad
Los agentes epigenticos son citotxicos, produciendo un perjuicio

crnico en las clulas que resulta en un aumento en la proliferacin

celular. Este incremento en la proliferacin celular puede ser
responsable del desarrollo neoplsico, ya que el ADN es cada vez ms
sensible a mutaciones a lo largo de sucesivas divisiones celulares.
Por otro lado, la modificacin producida en el ADN ya sea de forma
endgena o exgena tiene posibilidades muy altas de convertirse en
mutaciones heredables puesto que las posibilidades de reparacin
disminuyen.

 benceno
cloroformo
tricloroetileno
furfural
metapirileno
Lindano
bifenilos policlorinados

CLASIFICACIN DE
LOS CARCINGENOS

CLASIFICACIN DE LOS
CARCINGENOS
Desde hace ya muchos aos, los estudios de toxicidad de

cualquier sustancia qumica incluyen la evaluacin del riesgo

de carcinogenicidad.
La necesidad de este tipo de pruebas descansa tanto en
razones cientficas como en razones legales y reglamentarias