Tecnologia de Obteno

de Comprimidos
Amanda Quintas
Farmacutica Pesquisadora
Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos
Mestranda em Inovao Teraputica

Obteno clssica de
comprimidos

Fluxo de Produo Geral

Princpio
Princpio
Ativo
Ativo

Excipientes
Excipientes
Compress
Compress
o
o Direta
Direta

Mistura

Dupla
Dupla
Compress
Compress
o
o

Granulao
Granulao
Compress
o

Comprimidos
So preparaes slidas obtidas por
aglomerao/aglutinao sob presso de
um ou vrios princpios ativos, adicionados
ou no de excipientes.

MTODOS DE OBTENO:

Definio

MTODOS DE OBTENO DE
COMPRIMIDOS
GRANULAO POR VIA SECA

MTODOS DE OBTENO DE
COMPRIMIDOS
GRANULAO POR VIA MIDA

MTODOS DE OBTENO DE
COMPRIMIDOS
COMPRESSO DIRETA

Princpios Gerais da
Compresso

Compressora Rotativa

Caracterizao de Ps e
Pontos que influenciam
na obteno de
Grnulos
comprimidos

Caracterizao de Ps e
Grnulos Pontos Crticos
PARMETROS

Tamanho de
Partcula

INFLUNCIA

Coesividade das partcul

Fluxo

Caracterizao de Ps e
Grnulos Pontos Crticos
PARMETROS

INFLUNCIA

Fluxo
Distribuio

Uniformidade da
alimentao da
matriz de
compresso

Caracterizao de Ps e
Grnulos Pontos Crticos
PARMETROS

Densidade

INFLUNCIA

Coesividade
Propriedades de
fluxo

Caracterizao de Ps e
Grnulos Pontos Crticos
PARMETROS

Forma das
Partculas

INFLUNCIA

Quanto mais
prximas da forma
esfrica, melhor so
as propriedades de
fluxo

Parmetros Crticos - Fluxo

Tamanho de Partcula
Quanto menor o tamanho da partcula...
Pontos
Positivos
Velocidade de
Dissoluo

Biodisponibilid
ade

Pontos
Negativos
Tendncia a
agregao
fluxo ruim
Carga
Eletrosttica
Elevada =
fluxo ruim e
segregao
Segregao =
variao de
peso mdio e
no
uniformidade de
dosagem

Parmetros Crticos - Fluxo

Tamanho de Partcula | Processo

Material
Particulad
o

Produo
de Carga
Eletroestti
ca Elevada

Tendncia
a
Agregao

Fluxo Ruim
e
Segrega
o

Variao
de Peso
Mdio e
Uniformid
ade de
Contedo

ANLISE:
ANLISE: Determinao
Determinao do
do Dimetro
Dimetro Mdio
Mdio ee de
de sua
sua Distribuio
Distribuio -TAMISADOR
TAMISADOR
ANLISE:
ANLISE: Rugosidade
Rugosidade das
das Partculas
Partculas Quanto
Quanto menor,
menor, menos
menos
pontos
pontos de
de interao.
interao.

Parmetros Crticos - Fluxo

Distribuio

Volume
Verdadeiro

Somatrio dos Volumes a nvel

molecular

Volume dos
Grnulos

Somatrio dos volumes das partculas

+ espao intrapartcula +
interpartcula
Somatrio dos volumes das partculas
+ espao intrapartcula

Volume do
Granel

Espao Interpartcula
Espao Intrapartcula

Relao massa-volume

Parmetros Crticos - Fluxo

Parmetros Crticos - Fluxo

Relao massa-volume

Partculas
Densas

Maior
volume
verdadeiro

Menor
Carga
Eletroestti
ca

Menor
Coeso

Melhor
Fluxo

Parmetros Crticos - Fluxo

Relao massa-volume | Determinao

Ps com ngulo de repouso baixo fluem

livremente enquanto ps com ngulo de repouso
alto tem fluxo ruim;
- 20 25 (boa); 25 40 (razovel); 40 (ruim).

Velocidade de escoamento: At 10 segundos

bom escoamento; acima de 10 segundos
escoamento regular.

Parmetros Crticos - Fluxo

Relao massa-volume | Determinao

ndice
de
Hausner

A
propriedade
de
empacotamento
dos
ps
modifica-se a medida que h
consolidao, ou seja, reduo
dos espaos vazios.
Relao entre Df/D0.
% = [(Df D0)/Df]
x 100

ndice de Carr Em %:

Parmetros Crticos - Fluxo

Relao massa-volume | Determinao

ndice de Carr:
FAIXA (%)
5 - 15
12 - 16
18 - 21
28 - 35
>40

TIPO
Excelente (livre)
Bom
Escasso
Pobre
Deficiente (coesivo)

Parmetros Crticos - Fluxo

Morfologia das Partculas

Forma esfrica menor superfcie

de contato possvel;
Variaes da forma esfrica maior
superfcie de contato pontos de
interao propriedade de fluxo
inferior.
O tamanho da partcula ainda fator
determinante.

Parmetros Crticos - Fluxo

Adequao da Fluxibilidade

Alterao do tamanho e distribuio da partcula;

Alterao da forma das partculas (granulao,
spray-dried e cristalizao);
Modificao

da

carga

adaptaes no processo;
Uso de excipientes

superficial

atravs

de

Adequao da Fluxibilidade
Alterao do tamanho, forma e distribuio das partculas

Granulao

Frmaco
Granulado

Excipiente 2
Excipiente 1

Granulado

Adequao da Fluxibilidade
Alterao do tamanho, forma e distribuio das partculas
SECADORES POR ASPERSO | SPRAY-DRIED

Adequao da Fluxibilidade
Alterao do tamanho, forma e distribuio das partculas
SECADORES POR ASPERSO | SPRAY-DRIED
Tempo
Tempo de
de secagem
secagem -- segundos
segundos
Partculas
Partculas mantidas
mantidas em
em TT baixas
baixas
Produtos
Produtos com
com tx
tx dissoluo
dissoluo
elevada
elevada
Controle
Controle da
da forma
forma da
da partcula
partcula
Custo
Custo de
de produo
produo baixo
baixo

Adequao da Fluxibilidade
Alterao do tamanho, forma e distribuio das partculas
SECADORES POR ASPERSO | SPRAY-DRIED

Equipamento
Equipamento caro
caro
Equipamento
Equipamento espaoso
espaoso
Eficincia
Eficincia trmica
trmica reduzida
reduzida

Adequao da Fluxibilidade
Alterao do tamanho, forma e distribuio das partculas
RECRISTALIZAO | CRISTALIZAO

Adequao da Fluxibilidade
Alterao da carga superficial das partculas
Adio
Adio de
de pequenas
pequenas quantidades
quantidades de
de surfactantes
surfactantes aos
aos ps,
ps,
aumentando
aumentando assim
assim aa condutividade
condutividade de
de superfcie.
superfcie.
P.
P. ex.:
ex.: Lauril
Lauril sulafato
sulafato de
de sdio,
sdio, docusato
docusato sdico
sdico e
e os
os
polissorbatos.
polissorbatos.
Efetuao
Efetuao da
da mistura
mistura sob
sob umidade
umidade aumentada.
aumentada.
Em
Em torno
torno de
de 40%
40%

Implantao
Implantao de
de fio-terra.
fio-terra.
Dissipa
Dissipa eletricidade
eletricidade esttica
esttica

Mistura
de
ps
Pontos que influenciam na obteno de
comprimidos

Mistura
Princpios
Que
proporcion
am a
mistura

Que
freiam a
mistura

Mistura
Princpios
Mistura por Conveco
Inverso de camadas Ao de lminas ou ps
Mistura por Frico
Frico entre partculas
Mistura por Difuso
Movimento entre partculas s este processo
reduz segregao

Parmetros Crticos Mistura

Variveis na mistura de ps
Tamanho de Partcula
Densidade

Quanto maior, menor propriedade de mistura

Rugosidade Superficial
segregao.

Morfologia

apenas < 10 m escorrem livremente.

Pode favorecer contato entre as partculas e

Quanto mais distantes da forma esfrica, menor as propriedades de mistura

Propriedades de Escoamento

Quanto maior, maior capacidade de

segregao; Quanto menor, maior fora de coeso entre as partculas e decrscimo da eficcia da
mistura

Superfcies Condutoras -

Quanto maior, menor o processo de difuso.

 Pode ser evitado a partir de unificao do

tamanho das partculas (tamisao, moagem,
granulao), utilizao de ps com densidades
semelhantes
e/ou reduo do tempo de
permanncia e nmero de equipamentos.

Tempo timo de mistura.

facilitada
quantidades
morfologia e

quando h semelhana entre as

dos constituintes, granulometria,
densidade.

Segregao
de Mistura
Monitorament
o do Processo
Homogeneida
de

Variveis na mistura de ps

Parmetros Crticos Mistura

Parmetros Crticos Mistura Seca

Quanto ao percentual de PA na mistura

[PA] < 0,5 % - adio na forma prdissolvida em meio lquido pode ser til;

[PA] a 10% - mistura direta

proporciona homogeneidade satisfatria;

[PA] entre 0,5 e 10 % - pr-mistura

geomtrica
apresenta
resultados
satisfatrios.

Mistura
Repercusso na Formulao
Uniformidade
de Contedo

Preenchiment
o adequado
da matriz

Biodisponibili
dade

Propriedades
de fluxo

Possveis pontos de
monitoramento

Misturador em Y
Misturador em V

Obteno
do
Granulado
Pontos que influenciam na obteno de
comprimidos

Por que obter

grnulos?
Maior densidade
aparente

Melhor
homogeneidade
Melhor fluxibilidade e
compressibilidade
Maior estabilidade
Prevenir Segregao
Friabilidade
apropriada

Processo produtivo grnulos

Granulao
por via Seca

Granulao
por via
mida

Pesagem

Pesagem

Mistura seca

Mistura seca

Compactao
Compactao em
rolo
Moagem
Tamisao

Molhagem
Mistura
Tamisao
Secagem
Calibrao

Compressora Rotativa

Compactadora em rolo

Moinho granulador

Mistura mida*
Particularidades
Ponto de molhagem:

Mistura mida*
Particularidades
Lquido de molhagem: gua +
solventes orgnicos* Tempo de
secagem Frmacos termolbeis;
Excipiente
agregante:
verificar
solvente timo abertura completa
da malha polimrica obteno de
grnulos ideais;
Ponto de molhagem

Malaxadeira

Secagem
Particularidades
Umidade: entre 0,55 e 3%
monitoramento com balana de
umidade frmacos higroscpicos
devem
permanecer
com
taxas
menores
Temperatura ideal perfil trmico
do (s) frmaco (s) e excipientes
caracterizao,
farmacopia
e
handbook de excipientes;
Balana de Umidade

Estufa

Calibrao
Particularidades

Perda do lquido
aglutinante em
diferentes
intensidades

Uniformizao do tamanho dos grnulos

Desprendimento de partculas de p dos grnulos preenchimento
de pontos vazios na matriz da compressora

Granulao
Mtodos Alternativos
MISTURADORES/GRANULADORES DE ALTA VELOCIDADE

Processo
Processo rpido
rpido
Utilizao
Utilizao de
de um
um nico
nico
equipamento
equipamento
Muito
Muito sensvel
sensvel aa variaes
variaes de
de
MP
MP
Sistema
Sistema de
de monitoramento
monitoramento

sobremassificao
sobremassificao

Granulao
Mtodos Alternativos
MISTURADORES/GRANULADORES DE ALTA VELOCIDADE
Continente
Continente de
de mistura
mistura de
de ao
ao inoxidvel
inoxidvel com
com trs
trs lminas
lminas
mistura
mistura
vertical
vertical ee horizontal
horizontal
Orifcio
Orifcio na
na tampa
tampa que
que permite
permite introduo
introduo do
do lquido
lquido de
de granulao
granulao
Quebra
Quebra da
da massa
massa no
no prprio
prprio equipamento
equipamento
Descarregamento
Descarregamento do
do grnulo
grnulo primrio
primrio sob
sob tamis
tamis de
de malha
malha adequada
adequada
Secagem
Secagem em
em leito
leito fluidizado.
fluidizado.

Granulao
Mtodos Alternativos
GRANULADORES DE LEITO FLUIDIZADO
Processo
Processo automizado
automizado
Utilizao
Utilizao de
de um
um nico
nico
equipamento
equipamento
Investimentos
Investimentos altos
altos
Alteraes
Alteraes significativas
significativas quando
quando
na
na transposio
transposio de
de escala
escala
Necessita
Necessita de
de otimizao
otimizao dos
dos
parmetros
parmetros

Compresso

Princpios & Controle de Qualidade

 Grnulos escoam mais uniformemente do que a

mistura original;
Frmacos sensveis a umidade e calor, dose efetiva
elevada;
Tempo;
Desgaste de mquinas;
Liberao de ps para ambiente.

Granula
o por via
seca
Compress
o Direta

Interveno reduzida de operadores;

Processo executado a seco;
Reduo de fases durante o processo;
Diferena tamanho de partcula = desuniformidade de
dose
Frmacos de elevada dosagem

Granula
o por via
mida

Disperso e distribuio da droga uniforme;

Caro, complexo e demorado;
Maior espao fsico, muitos equipamentos;
Menor estabilidade de frmacos sensveis umidade e
ao calor

vantagens x desvantagens

MTODOS DE OBTENO DE
COMPRIMIDOS

Comportamento do Material

Comportamento do Material

reempacotame
nto

Quando
elstico

deforma
o

Quando
plstico

Na
descompresso

Diluentes
Lubrificante
s
Aglutinante
s

AUXILIAM
AUXILIAM NO
NO PROCESSO
PROCESSO
PRODUTIVO
PRODUTIVO

Desintegran
tes
Tensoativos
AUXILIAM
AUXILIAM NA
NA LIBERAO
LIBERAO
DO
DO FRMACO
FRMACO

Corantes
Aromatizant
es
Edulcorante
s
AUXILIAM
AUXILIAM NA
NA ACEITAO
ACEITAO
DO
DO PACIENTE
PACIENTE

Comprimidos componentes

COMPRIMIDOS COMPONENTES
Diluentes

Utilizados para perfazer a quantidade necessria

de um comprimido, quando a dosagem do
frmaco insuficiente.
Podem ser usados para melhorar as propriedades
dos

comprimidos

tais

como

coeso,

fluxo,

desintegrao e permite a compresso direta.

carbonato de Ca, fosfato de Ca dibsico e tribsico, sulfato de

clcio, celulose, celulose microcristalina (MCC)*, dextrato,
dextrina, dextrose excipiente, frutose, caolim, lactitol, lactose
anidra*, lactose monoidratada, maltitol, maltodextrina,
maltose, manitol, sorbitol, amido, amido pr-gelatinizado*,
sacarose, acar compressvel*. *Diretamente compressveis.

COMPRIMIDOS COMPONENTES
Aglutinantes

So substncias que atuam como adesivas

ou

coesivas

entre

as

partculas

para

formar grnulos;
Promovem o aumento da resistncia a
fratura e diminuio da friabilidade.
cido algnico, goma accia, goma guar, gelatina, povidona,
copovidona, glicose lquida, xarope simples, amido (goma),
maltodextrina.

COMPRIMIDOS COMPONENTES
Desintegrantes

Facilita a ruptura ou a desintegrao do

comprimido quando este entra em contato com a
gua ou suco digestivo;
Pode atuar como promotor da absoro de gua,
intumescendo e desintegrando;
Dissolvendo em gua e formando canalculos,
facilitando a penetrao e proporcionando a
desintegrao;
Reagindo com a gua formando um gs,
cido algnico, celulose microcristalina, croscarmelose sdica,
geralmente dixido de carbono.
crospovidona*, amido, amido glicolato de sdio* e amido prcrospovidona*, amido, amido glicolato de sdio* e amido prgelatinizado.
*Super-desintegrantes.

COMPRIMIDOS COMPONENTES
Lubrificantes, Antiaderentes e Deslizantes

Lubrificantes = reduz a frico entre os lados dos

comprimidos

as

paredes

da

matriz

durante

compresso
Antiaderentes = diminui a adeso dos grnulos ou das
partculas dos ps s faces dos punes ou a parede da
matriz
Deslizantes = promovem o escoamento dos granulados
ou de ps por reduo da frico entre as partculas

Amido, talco, dixido de silcio coloidal (aerosil), estearato de

magnsio.

COMPRIMIDOS COMPONENTES
Tensoativos

Diminuem a TS e facilitam o contato de ps

hidrofbicos com fluidos do trato gastrintestinal.
OBS: Podem formar micelas com o princpio ativo
e dificultar a absoro.

Lauril sulafato de sdio, docusato sdico e os polissorbatos.

Compresso
Particularidades
Puno
superior

Espessura do
comprimido:
penetrao do puno
superior.

Matriz
Volume de p: posio
do puno inferior.
Puno
inferior

Compresso
Particularidades Jogo de punes

Comprimidos
Aspecto Geral
TAMANHO & FORMA

Forma e
dimenses

Puno e
matrizes

Altura

Condies do
Processo

VARIVEIS PARA REPRODUTIBILIDADE DO ASPECTO:

Presso constante;
Tamanho e distribuio do p/grnulo constante;
Punes e matrizes em bom estado;
Mquina compressora limpa e em bom estado.

Comprimidos

Tipos
Comprimidos Convencionais;
Comprimidos revestidos por pelcula e por
acar(drgeas);
Comprimidos mastigveis;
Comprimidos sublinguais;
Comprimidos Multicamadas;
Comprimidos efervescentes;
Comprimidos de liberao programada;
Comprimidos orodispersveis;
Comprimidos mucoadesivos.

Revestimento de
Comprimidos
Princpios
& Controle de Qualidade

Revestimento
Consiste na aplicao de um material
sobre a superfcie externa de um
comprimido

com

inteno

de

conferir benefcios e propriedades

Incremento da estabilidade do
forma farmacutica em relao
ncleo comprimido atravs da
proteo do frmaco contra
no-revestida.
agentes externos, como: ar,
umidade e luz.

Por que revestir?

Instabilidade do frmaco;
Adeso ao tratamento (cor, odor, aspecto
uniforme);
Motivos comerciais;
Evita erros de medicao;
Possibilita obter comprimidos de liberao
controladas ou de proteo entrica.

Tipos de
Revestimento
Revestimento por acar (drageamento)
Deposio de soluo rica em sacarose
Revestimento com ps
Deposio de ps insolveis (carbonato de clcio, amido,
talco
Revestimento por Imerso
Mergulha-se o comprimido no lquido de revestimento.
Revestimento por filmes
Mais utilizado. Deposio de uma pelcula fina e uniforme
na superfcie do ncleo comprimido. Utiliza polmeros
disperso em meio aquoso.

Drageamento x Revestimento
Peliculado
DRAGEAMENTO

REVESTIMENTO
PELICULADO

Aparncia do
comprimido

Arredondado, elevado Os contornos do ncleo so

nvel de polimento
preservados. Geralmente no
so to lustrosos quanto as
drgeas.

Aumento do
peso

30-50%

2-3%

Logotipo

Invivel

Vivel

Outras formas
farmacuticas

O revestimento com
acar vivel, mas
com pouca importncia
industrial

Revestimento
multiparticulado
comprimido
de
prolongada

Etapas do
processo

Processo multiestgio

Normalmente 1 etapa

Durao/lote

8h ou mais

1,5h 2h

Revestimento

Apenas Entrico

Liberao controlada

para
liberao

REVESTIMENTO
EM FILME

DRAGEAMENTO

Drageamento x
Revestimento em Filme

Constituio Bsica do
PROPRIEDADES IDEAIS:
Revestimento Solubilidade em ampla
Polmeros;
Plastificantes;
Corantes;
Solvente.

gama de sistemas
solventes;
Solubilidade apropriada nos
lquidos gastro-intestinais;
Atoxicidade;
Inerte fsica e
quimicamente;
Estvel luz, calor e
umidade;
Capacidade de ligar-se a
pigmentos, cargas e
aditivos.

Revestimento
Tecnologia de Obteno

Drageadeira

ou

tangerina

(Bacia

Convencional);
Sistemas de Bacias Perfuradas (HiCoater);
Leito Fluido.

Revestimento
Equipamentos

Drageadeira ou Tangerina

Revestimento
Equipamentos

Sistema de bacia perfurada

Revestimento
Equipamentos

Leito Fluidizado

Alta eficincia de secagem.

Fluxo de ar:
ascendente no centro;
descendente nas paredes;
Nebulizao contnua;
Ncleos friveis: impacto.

Revestimento
Equipamentos

Leito Fluidizado

Controle de Qualidade

Peso mdio
Dureza
Friabilidade
Desintegrao
Teor
Dissoluo
Uniformidade de contedo
Umidade

Controle de Qualidade
Equipamentos

Balana Analtica

Friabilmetro

Dissolutor

Controle de Qualidade
Equipamentos

Durmetro

Desintegrador
Balana de Umidade

Principais Problemas no Controle de

Qualidade
CAPPING

Possveis Causas:
Presena de ar;
Parmetros de compactao;

Grnulo muito seco ou muito mido;

Comportamento elstico

Principais Problemas no Controle de

Qualidade
PICKING

Possveis Causas:
Materiais

aderidos

aos

punes ou desgaste.

Umidade

elevada
midos.

ou

superficial
grnulos

Principais Problemas no Controle de

Qualidade
LAMINAO

Possveis Causas:
Relaxao

de

regies

durante a ejeo.

Desgaste

da

forma cnica.

matriz

Principais Problemas no Controle de

Qualidade
STIKING

Possveis Causas:
Excipientes
densidade

de
e

baixas

granulometria

(talco).

Fora

de

compresso

excessiva.
Uso de estearatos e talco em
grande quantidade.

Desenvolvimento, processos e desafios na

obteno de formas farmacuticas slidas

Desenvolvimento, processos e
desafios na obteno de
formas farmacuticas slidas
Solubilidade Aquosa

Polimorfismo
Modificao farmacocintica Novos Sistemas de
Liberao
Estabilidade da Forma Farmacutica

Obrigada!