dr.

IKA KOMALA
BAGIAN FARMAKOLOGI
UNIVERSITAS SWADAYA GUNUNG JATI

Pada manusia histamin adalah perantara

penting dari reaksi alergi cepat dan reaksi
peradangan, berperan dalam sekresi asam
lambung, dan berfungsi sebagai
neurotransmiter dalam neuromodulator.

Histamin terdapat pada berbagai jaringan

dengan penyebaran yang tidak merata.

Histamin jaringan umumnya terikat dalam

bentuk granul dalam mast cells atau basofil.

Kadar histamin dalam jaringan berbanding

lurus dengan jumlah mast cells yang
dikandungnya.

Bentuk ikatan histamin secara biologik tidak

aktif, tetapi berbagai rangsangan dapat
merangsang pelepasan histamin mast cells
sehingga amin bebas dapat bekerja pada
jaringan di sekitarnya

Histamin melakukan kerja biologiknya

berkombinasi dengan reseptor sel spesifik
yang terdapat pada permukaan membran sel.

Sampai saat ini diketahui terdapat 3

reseptor histamin yang berbeda, yaitu H1,
H2, dan H3

H1 terdapat pada otot polos dan endotel.

Biasanya menimbulkan peningkatan hidrolisis
fosfoinositol serta peningkatan kalsium
intraselular

Pada sistem CV, histamin dapat menurunkan

tekanan darah sistol dan diastol serta
meningkatkan curah jantung.

Efek langsung histamin pada jantung adalah

meningkatkan kontraktilitas dan kecepatan
pacu jantung

Pada pembuluh darah mikrosirkulasi,

histamin dapat menyebabkan edema
(berkaitan dengan timbulnya urtikaria)

Pada otot polos sal. GI, histamin dapat

menyebabkan kontraksi otot polos usus
dimana pemberian histamin dosis besar
dapat menyebabkan diare

Pada otot polos bronki, histamin

menyebabkan bronkokonstriksi.

Pada otot polos mata dan sal genitourin,

histamin mempunyai efek yang kurang
penting. Namun wanita hamil yang
mengalami anfilaksis dapat keguguran akibat
kontraksi yang disebabkan histamin

Pada ujung-ujung syaraf,histamin merupakan

peangsang kuat untuk ujung syaraf sensoris
terutama yang sebagai perantara perasaan
sakit dan gatal (respon urtikaria dan reaksi
terhadap sengatan insect)

H2 terdapat pada mukosa lambung, otot

jantung dan sel imun. Biasanya dapat
meningkatkan cAMP intraselular

Histamin sudah lama diketahui sebagai

perangsang kuat untuk sekresi asam
lambung, pepsin lambung dan produksi faktor
intrinsik.

H3 terdapat pada beberapa daerah SSP

merupakan perangkai protein G

Pengaruh histamin yang dihasilkan tubuh

dapat dikurangi dengan berbagai cara,
antagonis fisiologis terutama adalah
epinefrin yang bekerja dengan histamin
pada otot polos.

ANTAGONIS RESEPTOR H1
A. Generasi pertama
B. Generasi kedua

ANTAGONIS RESEPTOR H2

ANTAGONIS RESEPTOR H3

Antagonis H1 generasi pertama merupakan

suatu amin yang larut dalam lipid dan stabil.

Umumnya obat-obat ini serupa dalam

absorpsi dan distribusinya.

Obat mudah diabsorpsi sesudah pemberian

oral, puncak konsentrasi dalam plasma
terjadi dalam 1-2 jam.

Distribusi ke seluruh tubuh, dan masuk SSP

dengan mudah
Obat dimetabolisme secara luas, terutama
oleh mikrosomal hati.
Umumnya obat mempunyai lama kerja
efektif 4-6 jam setelah dosis tunggal, tetapi
meklizin bekerja lama dengan waktu kerja
12-24 jam
Antagonis H2 generasi kedua kurang larut
lipid dan sulit memasuki SSP

Antagonis H1 menghambat kerja histamin

secara antagonisme kompetitif yang
reversibel pada reseptor H1. potensinya
untuk reseptor H2 dapat diabaikan dan kecil
untuk reseptor H3

Selain itu terdapat efek yang bukan

disebabkan oleh penyakatan
reseptor Histamin, diduga hal ini terjadi
karena adanya kesamaan struktur umum
dengan struktur obat yang mempunyai efek
kolinoseptor muslarinik, adrenoseptor alfa,
serotonin, dan reseptor anestetik lokal .

Efek tersebut yaitu :

1. Efek

sedasi, terutama pada antagonis H1

generasi pertama. Tetapi intensitas efek
berbeda diantara subgrup kimiawi dan antar
pasien sendiri. Beberapa obat digunakan
sebagai obat pembantu tidur dan tidak
cocok digunakan pada siang hari.
Antagonis H1 generasi kedua mempunyai
sedikit/tidak ada kerja sedatif.
terfenadin sangat efektif untuk reseptor H1
dan sulit melewati sawar darah otak. Begitu
pula dengan astemizol, loratadin dan
cetirizin

2.

Efek antimual dan antimuntah.

beberapa antagonis H1 mempunyai
aktivitas menonjol untuk mencegah
motion sickness, namun kurang efektif
terhadap episode motion sickness yang
sudah ada.

3.

Efek antiparkinsonisme.
Diduga karena efek antikolinergiknya.
Beberapa anatgonis H1 dapat menghambat
efek pada gejala parkinsonisme yang
berkaitan dengan obat-obat antipsikotik
tertentu

4.

Kerja antikolinireseptor .
Khusus subgrup ethanolamine dan
ethylenediamine, mempunyai efek
menyerupai atropin terhadap reseptor
muskarinik perifer. Kerjanya
menguntungkan untuk rhinorrea non alergik
namun dapat menyebabkan retensi kemih
dan penglihatan kabur.

5.

Kerja menghambat adrenoseptor.

efek penghambatan reseptor alfa
diperlihatkan oleh subgrup phenothiazine
dapat menyebabkan hipotensi orthostatik
pada beberapa orang yang rentan.

6.

Kerja penghambatan serotonin.

efek ini terutama diperlihatkan oleh
cyproheptadin. Obat ini dipasarkan sebagai
obat antiserotonin.

7.

Anestesi lokal
sebagian antagonis H1 merupakan anestesi
lokal yang efektif. Difenhidramin dan
prometazin merupakan anestesi lokal yang
lebih kuat daripada prokain. Kadangkadang digunakan untuk pasien yang alergi
terhadap obat anestesi konvensional

Reaksi alergi
merupakan obat pilihan pertama untuk
mencegah atau mengobati gejala reaksi
alergi.
Pada rhinitis alergi dan urtikaria, dimana
histamin merupakan perantara utama,
antagonis H1 adalah obat pilihan yang
sangat efektif.
untuk dermatitis atopik difenhidramin
digunakan untuk menghilangkan rasa gatal
dan efek sedasinya

Antagonis H1 generasi kedua dengan efek

sedatif yang rendah (terfenadin, loratadin,
astemizol, dan mequitazin) digunakan terutama
untuk pengobatan rhinitis alergi dan urtikaria
kronis.
Beberapa perbandingan dengan obat generasi
pertama (seperti klorfeniramin) memperlihatkan
manfaat terapi yang sama, namun efek sedasi
terjadi pada 50% orang yang menggunakan
generasi I, dan hanya terjadi pada 7% orang yang
menggunakan terfenadin dan astemizol.
Obat-obat generasi kedua ini lebih mahal
harganya.

Motion Sickness dan Gangguan Vestibular

Obat antihistamin yang sangat efektif adalah
difenhidramin dan prometazin
Golongan piperazin (siklizin dan meklizin)
juga cukup baik untuk mencegah penyakit ini
dan umumnya kurang sedatif.
Mual dan muntah hamil
beberapa obat antagonis H1 telah diteliti
untuk kemungkinan pengobatan pada
morning sickness.
Turunan piperazin ditarik penggunaannya
karena terbukti mempunyai efek teratogenik
pada tikus.

Untuk penggunaan ini dianjurkan Doksilamin,

suatu etanolamin antagonis H1 sebagai
komponen Bendectin (doksilamin+piridoksin).
Adanya masalah malformasi fetal akibat
penggunaan Bendectin menyebabkan produk
ini ditarik kembali dari peredaran.
EFEK SAMPING
Efek toksik ringan dari penggunaan sistemik
meliputi eksitasi dan konvulsi pada anakanak, hipotensi postural, dan respon alergi.

INTERAKSI OBAT

Toksisitas jantung termasuk perpanjangan QT

dan aritmia ventrikular yang berbahaya
ditemukan pada pasien yang menggunakan
kombinasi terfenadin/astemizol dengan
ketokonazol, itrakonazol, atau eritromisin.

ketokonazol, itrakonazol, atau eritromisin

menghambat metabolisme obat-obat pada
umumnya dan meningkatkan konsentrasi
antihistamin dalam darah.

Penggunaan terfenadin dan astemizol

dilarang untuk pasien yang menggunakan
ketokonazol, itrakonazol atau eritromisin dan
pasien dengan penyakit hati.

Untuk antagonis H1 yang menyebabkan

sedasi hebat, penambahan obat-obat yang
menyebabkan depresi SSP akan memberikan
efek aditif, dan merupakan kontraindikasi
jika diberikan pada pasien yang menjalankan
kendaraan atau menggunakan mesin-mesin.

Empat macam antagonis H2 yang beredar di

USA adalah : simetidin, ranitidin, famotidin,
dan nizatidin.

Bioavailabilitas setelah Absorpsi secara oral

bervariasi mulai dari 30-80%, sedangkan
untuk nizatidin lebih baik (75-100%). Waktu
paruh antara 1,5-4 jam dan kebanyakan obat
diekresi di ginjal.

Antagonis H2 yang ada sekarang dapat

berkompetisi secara reversibel dengan
histamin pada reseptor H2. cara kerja ini
sangat selektif dimana antagonis H2 tidak
mempengaruhi kerja yang diperantarai
reseptor H1 maupun H3

Efek pada sistem organ meliputi :

1. Sekresi

asam dan gerakan lambung

kerja antagonis reseptor H2 yang paling
penting adalah mengurangi sekresi asam
lambung.

Obat ini menghambat sekresi asam yang yang

dirangsang histamin, gastrin, obat obat
kolinomimetik dan rangsangan vagal
Simetidin, ranitidin dan famotidin kecil
pengaruhnya terhadap fungsi otot polos
lambung dan tekanan sfingter esofagus yang
lebih bawah.
Sedangkan Nizatidin dapat memacu aktivitas
kontraksi lambung, sehingga memperpendek
waktu pengosongan lambung.

2.

Efek lain yang berhubungan dengan

penghambatan reseptor H2
Dengan Dosis biasa, simetidin dan ranitidin
mempunyai efek yang rendah terhadap
jantung.
Nizatidin dikatakan dapat mengurangi
denyut dan curah jantung orang sehat

3.

Efek yang tidak ada hubungannya dengan

penghambatan reseptor H2
Simetidin dan ranitidin dapat menghambat
sistem metabolisme sitokrom P450
(walaupun tidak terlalu kuat) dan
menghambat bersihan ginjal terhadap obatobat dasar yang disekresikan oleh tubulus .
Simetidin terikat pada reseptor androgen
dan menyebabkan efek antiandrogen

A.

Tukak Peptikum Duodenal

Antagonis reseptor H2 menurunkan derajat
keasaman lambung dan mempercepat penyembuhan
tukak duodenal.
Penyembuhan dapat terjadi pada pemberian
Simetidin 800 mg, ranitidin 300 mg, famotidin 40 mg,
atau nizatidin 300 mg sekali sehari sebelum tidur
selama 8 mgg.
karena obat dikeluarkan oleh ginjal, dosis harus
dikurangi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
dosis maintenance untuk mencegah kekambuhan
adalah setengah dari dosis penyembuhan

B.

Tukak Lambung :
untuk pasien dengan gejala tukak lambung jinak, antagonis
H2 mengurangi gejala dan membantu penyembuhan.
Dosis yang digunakan sama dengan tukak duodenal

C.

Esofagitis Erosif (GERD)

Pengobatan jauh lebih sulit dan membutuhkan dosis yang
lebih sering dibanding tukak lambung.
keempat penghambat dapat digunakan untuk indikasi ini
dengan dosis sama atau dosis harian total lebih tinggi,
tetapi dibagi dalam 2 dosis

D. Kondisi Hipersekresi
Pada Sindroma Zollinger Ellison dimana
gangguan yang fatal karena terjadi sekresi
asam yang berlebihan karena tumor yang
mensekresi gastrin.
Pada banyak pasien, obat penghambat reseptor
H2 mengontrol simton ini secara efektif.
dosis antagonis H2 yang digunakan lebih besar
dari pasien tukak.

Antagonis reseptor H2
toleransi obat sangat baik
efek samping hanya terjadi pada 1-2% kasus
efek paling sering terjadi : diare, pening,
mengantuk, sakit kepala, dan ruam.
efek samping lainnya : sembelit, muntah,
artralgia.
Simetidin dikaitkan dengan efek samping
yang lebih sering terjadi, sedangkan
nizatidine diduga mempunyai efek samping
yang lebih sedikit.

Beberapa efek samping lain yaitu :

A. Disfungsi

SSP : bicara tidak jelas, mengigau

dan bingung merupakan gejala yang sering
pada manula (biasanya pada simetidin)

B. Efek

endokrin : efek antiandrogenik

simetidin menyebabkan timbulnya
ginekomasti pada laki-laki dan galaktore
pada wanita. Juga pernah dilaporkan adanya
pengurangan jumlah sperma dan impotensi
yang ireversibel, tu untuk pemakaian dosis
tinggi dan lama

C.

Diskrasia darah : terapi simetidin berkaitan

dengan granulositopenia, trombositopenia,
netropenia dan bahkan anemia aplastik

D.

Toksisitas hati : simetidin dapat

menyebabkan efek kolestatik yang
reversibel. Ranitidin menyebabkan
hepatitis yang reversibel. Famotidin dan
Nizatidin dapat memberikan kelainan enzim
hati yang reversibel

E.

Kehamilan dan ibu yang menyusukan :

tidak menimbulkan efek yang
membahayakan fetus jika diberikan pada
ibu hamil, namun karena dapat melewati
sawar plasenta obat hanya diberikan jika
benar-benar penting.
keempat obat disekresikan ke dalam ASI,
karenanya dapat mempengaruhi bayi yang
menyusui

Simetidin menghambat sitokrom P450. obat

ini mengurangi aliran darah hati, sehingga
mengurangi bersihan obat-obat lain.

Pemberian bersamaan dengan obat-obat

berikut akan meningkatkan efek
farmakologik ataupun toksisitas : warfarin,
fenitoin, propanolol, metoprolol, labetalol,
kuinidin, kafein, lidokain, teofilin,
alprazolam, diazepam, flurazepam,
triazolam, klordiazepoksid, karbamazepin,
etanol, antidepresan trisiklik, metronidazol,
sulfonilurea