Anda di halaman 1dari 48

STABILITAS OBAT

Pustaka
1. Cartensen, J.T. Drug Stability Principle and

Practise, Marcel Dekker Inc., 1990


2. Connors,K.A., Gordon L.A., Valentino J.S.,
Chemical Stability of Pharmaceutical, 2nd ed.
Wiley Interscience, 1986
3. WHO, Accelerated Stability Studies of Widely
Used Pharmaceutical Substance Under
Simulated Tropical Conditions, Interpham Press
Inc.
4. Cara Pembuatan Obat yang Baik, Badan
Pengawasan Obat dan Makanan Indonesia

Pendahuluan
Pengetahuan tentang kimia kinetik obat

penting karena banyak obat yang tidak stabil


Suatu obat diproduksi dalam jumlah yang

besar dan membutuhkan waktu yang lama


untuk sampai ke tangan konsumen. Bila obat
tsb tidak stabil maka dosisnya akan berkurang
dan/atau dapat terbentuk hasil urai yang
toksik dan membahayakan konsumen

Definisi Stabilitas
Stabilitas suatu sediaan farmasi

merupakan suatu perubahan yang


terkontrol, terdokumentasi dan dapat
diterima meliputi :
- Perubahan kimia
- Perubahan fisika
- Perubahan mikrobiologi
- Perubahan toksikologi

Stabilitas menurut Code of Federal


regulation
Kapasitas suatu sediaan farmasi untuk

tetap berada pada batas spesifikasi yang


telah ditentukan untuk menjamin identitas,
kekuatan, kualitas dan kemurniannya.

Tujuan Uji Stabilitas


Meneliti karakteristik tentang bagaimana

mutu bahan atau produk berubah di bawah


pengaruh lingkungan
Menentukan masa uji ulang bahan obat
atau produk obat
Memberikan rekomendasi untuk kondisi
pemrosesan, pengangkutan dan
penyimpanan

Kegunaan data stabilitas


Data stabilitas bahan baku memberikan

informasi tentang :
- Bentuk sediaan yang dapat dibuat
- Formula sediaan yang dibuat
- Cara/proses produksi yang harus
dilakukan
- Cara penyimpanan bahan
- Bahan kemasan yang harus digunakan
untuk produk jadi
- Penentuan waktu kadaluarsa bahan baku
itu sendiri

Kegunaan data stabilitas


Data stabilitas sediaan jadi memberikan

informasi tentang :
- kondisi penyimpanan sediaan jadi
- interval test kadar zat aktif dalam
sediaan tersebut
- waktu kadaluarsa sediaan tersebut

Perubahan kimia
Perubahan kimia yang dapat terjadi antara lain

- perubahan potensi
- berkurangnya kadar zat aktif
- berkurangnya kadar eksipien, misalnya
pengawet dan antioksidan
- terbentuknya hasil urai yang toksik
Adanya perubahan kimia dapat dipelajari
dengan kinetika kimia (prinsipnya kecepatan
reaksi)

Kinetika Kimia
CH3COOH + 2 C2H5OH

2CH3CO2C2H5 + H2O

Reaksi berjalan perlahan


HCl + NaOH

NaCl + H2O

Reaksi berjalan cepat


Jadi keduanya dibedakan berdasarkan kecepatan
reaksi, yang merupakan prinsip kinetika kimia.

STABILITAS KIMIA:
MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI
ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET
DALAM BATASAN SPESIFIKASI
Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan
konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan
konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu.
Dimensinya : mol liter-1 detik -1
Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat
dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju
reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat
dalam reaksi elementer
Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi
Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor
lain thd laju reaksi

Kecepatan reaksi
Kecepatan reaksi merupakan kecepatan

berkurangnya konsentrasi reaktan atau


bertambahnya konsentrasi produk per satuan
waktu.
-d (CH3COOH) = k (CH3COOH)(C2H5OH)

dt
k = konstanta kecepatan reaksi

Tingkat reaksi
Tingkat reaksi : banyaknya faktor konsentrasi yang

berpengaruh dalam kecepatan reaksi


Tingkat reaksi tidak dapat dihitung dari koefisien

reaksi tetapi harus ditentukan dari percobaan


Contoh : H2 + B2
bukan reaksi tingkat 2
Hipotesa terurainya suatu zat perlu diturunkan

dulu dengan melihat beberapa molekul yang


terlibat dalam reaksi. Jadi perlu diketahui
mekanisme reaksi

Mekanisme Reaksi
Reaksi sederhana :

Setiap reaksi elementer bereaksi secara


stokiometri memberikan jumlah meolekul
yang akan bereaksi pada tahap tersebut
untuk membentuk suatu produk. Dalam hal ini
molekularitas akan berhubungan dengan
tingkat reaksi.
Reaksi kompleks :

terdiri dari beberapa reaksi sederhana misal


pada reaksi hidrogen dengan brom

Reaksi hirogen dengan brom terdiri dari beberapa

tahap :
Br2
2Br
Br + H2 HBr + H
H + Br2 HBr + Br
H + HBr H2 + Br
2Br
Br2
Pada reaksi diatas H dan Br adalah reaksi antara.
Dalam hal ini hasil antara dianggap tetap dan
kecepatan pembentukan = kecepatan penguraian
Kecepatan reaksi = 0

Persamaan tingkat reaksi


Reaksi tingkat nol

Reaksi tingkat satu

Reaksi tingkat dua

Penentuan tingkat reaksi


Cara substitusi

Dengan cara memasukkan data konsentrasi


zat sisa yang diperoleh pada setiap waktu ke
persamaan tingkat reaksi akan diperoleh
harga k yang relatif konstan
Cara grafik

dengan membuat kurva hubungan antara


konsentrasi obat sisa terhadap waktu. Dengan
regresi linier dicari harga r yang paling
mendekati 1

Cara waktu paro

dengan cara menentukan waktu paro dari


satu seri percobaan dengan konsentrasi awal
zat yang berbeda.
Hubungan antara waktu paro dengan
konsentrasi awal zat dinyatakan dalam
persamaan sebagai berikut :

Plot antara t terhadap Co linier dengan sloop


(1-n)

Faktor-faktor yang mempengaruhi


kecepatan reaksi
Temperatur

dinyatakan oleh persamaan Arrhenius

Plot ln k terhadap 1/T, linier dengan sloop


Ea/R dan intercept ln A

Persamaan Arrhenius tidak berlaku pada ;

- Reaksi ledakan
- Reaksi enzimatis
- Reaksi penguraian oleh mikroba
- Reaksi yang mekanisme reaksi penguraian
pada suhu tinggi tidak sama dengan pada
suhu rendah

Pengaruh konstanta
dielektrik
Konstanta dielektrik berpengaruh terhadap reaksi

penguraian yang melibatkan ion atau molekul obat yang


bermuatan

= konstanta kecepatan penguraian zat pada konstanta


dielektrik tak terhingga
e = satuan muatan listrik
r = jarak antar ion pada molekul kompleks yang teraktivasi
Hubungan antara ln k dengan 1/ adalah linier
Ln k besar maka stabilitas zat mudah terurai karena
kecepatan penguraian besar

Contoh :

- ion OH mengkatalisis penguraian obat dalam bentuk


anion (fenobarbital ionnya dikatalisis oleh OH)
- ion H mengkatalisis penguraian obat dalam bentuk kation
Maka dari kurva akan diperoleh sloop yang negatif
sehingga penurunan konstanta dielektrik dengan
menggunakan pelarut campur akan menurunkan
kecepatan penguraian. Contoh : fenobarbital dan diazepam
Sebaliknya bila muatan berlawanan maka penggunaan
pelarut campur atau penurunan harga konstanta dielektrik
akan meningkatkan kecepatan penguraian seperti pada
kloramfenikol

Pengaruh kekuatan ion


Kekuatan ion pelarut yang digunakan dapat

mempengaruhi harga konstanta kecepatan


reaksi
log k = log k0 + 1,02. ZA. ZB .
Bila salah satu reaktan merupakan molekul

yang netral maka harga k tidak dipengaruhi


oleh kekuatan ion
Bila penguraian obat dipengaruhi oleh harga
kekuatan ion (contoh: eksipien), maka
gunakan larutan dapar yang konsentrasinya
rendah

Pengaruh konstanta ion dan


konstanta dielektrik
Untuk H+ + A+ atau B-+ OH-, hubungan log

k akan linier dengan 1/ dan log maka


peningkatan konsentrasi cosolven akan
meningkatkan stabilitas
Untuk H+ + B- atau A++ OH- , hubungan

log k akan linier dengan 1/ dan 1/log


maka peningkatan konsentrasi cosolven
akan menurunkan stabilitas

Secara umum :

- Bila hasil urai yang terbentuk lebih polar maka


penambahan pelarut kurang polar akan meningkatkan
stabilitas
- Bila hasil urai yang terbentuk kurang polar maka
sebaiknya pelarut yang digunakan punya polaritas yang
tinggi
Misal : pada penguraian asetosal, hasil urai asam

salisilat yang kurang polar maka pelarut campur


meningkatkan penguraian. Pada fenobarbital terbentuk
hasil urai asam malonat yang lebih polar, maka pelarut
campur meningkatkan stabilitas
Menurut Ikeda : energi aktivasi bertambah dengan
berkurangnya konstanta dielektrik

PENGARUH KATALIS

Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis


Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air
Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan)

Namun
jika hidrolisis dilakukan dalam suasana
asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen),
reaksi akan berlangsung lebih cepat

Katalis
: suatu zat yang dapat mempengaruhi
kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara
kimia pada akhir reaksi
Katalis positif : mempercepat reaksi
Katalis negatif : memperlambat reaksi

Mekanisme Kerja Katalis


Katalis bergabung dengan substrat dan
membentuk suatu zat antara - [senyawa
kompleks] Katalis + produk
Jadi katalis menurunkan energi aktivasi dengan
mengubah mekanisme proses sehingga
kecepatannya bertambah
Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan
radikal bebas spt CH3, yang akan mengadakan
reaksi rantai yang cepat
Reaksi
Tahapan
reaksi
rantaiserangkaian
:- tahap pendahuluan,
Rantai
: proses
reaksi yang
berakhir denganpemutusan
rantai
atau tahap
melibatkan
atom bebas
atau radikal
sebagai
zat
terminasi
antara
Katalis
negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai

Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja pada satu


fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase
cair - homogen)
Katalis heterogen : katalis dan pereaksi membentuk fase
terpisah dalam campuran Katalis serbuk padat/ Katalis
lapisan pada dinding wadah : platinaprosesnya disebut
katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada permukaan kasar
katalis yang dikenal sbg pusat aktif - adsorpsi ini berakibat
melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi.
Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi
melepaskan diri dari permukaan katalis

Katalis asam basa umum :

Bila reaksi dipengaruhi oleh konsentrasi


asam atau basa yang digunakan sebagai
dapar maka disebut reaksi katalisis asam
basa umum
Katalis asam basa spesifik :

Bila suatu obat terurai di dalam suatu larutan


dapar dan tidak dipengaruhi oleh perubahan
konsentrasi asam atau basa yang digunakan.
Yang berpengaruh adalah konsentrasi ion H +
dan OH-

Katalis Asam Basa Spesifik


Contoh : hidrolisis ester dan inversi
gula
Ostwald&Arrhenius : kemampuan
mengkatalisis dari katalis asam
adalah karena kekuatan asam tsb
atau konsentrasi
hidrogennya
Katalis
basa : konsentrasi
ion OH-

Katalisis Asam Basa Umum


Larutan dapar digunakan untuk
mempertahankan larutan pada pH
tertentu
Reaksi katalisis terjadi karena salah
satu komponen dapar yang dapat
mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini
disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM
yang bergantung pada komponen
katalitik asam atau basa

Profil laju-pH reaksi yang


dipengaruhi katalisis asam basa
umum memperlihatkan
penyimpangan dari profil katalisis
asam basa spesifik.
Contoh hidrolisis streptozosin,
laju reaksi dalam dapar fosfat >
Laju reaksi dalam katalisis basa
spesifik, karena adanya katalisis
oleh anion fosfat. Kemiringan garis
profil laju-pH +1.

Kekuatan ion atau perbedaan


pKa substrat dapat juga
memperlihatkan
profil laju-pH.
penyimpangan
Pembuktian katalisis
Asam Basa
Umum dibuktikan dengan :
Menentukan laju degradasi obat
dalam suatu rangkaian dapar
dengan pH sama (perbandingan
asam dengan basa tetap), yang
dibuat dengan konsentrasi
komponen dapar yang menaik

Reaksi Penguraian Obat


Reaksi
Reaksi
Reaksi
Reaksi
Reaksi

hidrolisis
oksidasi
fotolisis
isomerisasi
Polimerisasi

Reaksi Hidrolisis
Umumnya terjadi pada senyawa yang

mengandung gugus acyl, dimana terjadi


pemutusan ikatan antara atom C dan X
R-CO-X + H2O

R-CO-OH + HX

Senyawa yang mempunyai gugus acyl antara

lain adalah asam karboksilat, ester, amida,


imida, laktam, lakton dll

Reaksi hidrolisis
Contoh : hidrolisis kloramfenikol

O2NC6H6 CH(OH)CH(CH2OH)NHCOCHCl2 + 2
H2O

O2NC6H6 CH(OH)CH(CH2OH)NH2 + Cl2CHCOOH

Usaha stabilisasi
Prinsip stabilisasi adalah memperlambat atau

menghentikan penguraian
Dalam persamaan kecepatan reaksi terdapat

faktor k dan konsentrasi. Oleh karena itu


untuk memperlambat kecepatan reaksi dapat
dilakukan dengan memperkecil harga kedua
faktor tersebut

Usaha Stabilisasi
Reaksi hidrolisis dapat dihindari/diperlambat dengan cara

berikut ini :
- Membuat sediaan dalam bentuk sirup, suspensi atau
injeksi rekonstitusi
- Menggunakan pelarut campur
- Membuat pH sediaan pada pH stabilitasnya
- Membuat zat dalam bentuk sediaan suspensi atau
emulsi
- Membuat formula dengan penambahan surfaktan
- Membentuk senyawa kompleks
- Memilih bahan pembantu yang sesuai
- Menggunakan cara pembuatan yang tepat

Reaksi Oksidasi
Merupakan reaksi komplementer dengan

reaksi reduksi yang melibatkan transfer


elektron.
Zat bentuk tereduksi

zat bentuk

teroksidasi + nePada senyawa senyawa organik terutama

ditentukan oleh jumlah ikatan atom karbon


terhadap oksigen dan dapat terjadi bertahap.
Oksidasi
CH4
CH3OH
CH2O
CHOOH
OCO

Tahap reaksi oksidasi


Initiation (Induction) RH
Cahaya, logam dan panas

Propagation

R + O 2
RO2 (peroxy)
RO2 + RH
ROOH + R
R + .
Termination
RO2 + RO2
RO2 + R
R + R

Aktivasi

R + (H+)

Inhibition

1. (1) Protect from light


(2) Chelate metal ion
(3) Reduce storage temperature
(4) pH
2. (5) Antioksidant (InH)
InH + R
RH + InInH + RO2
ROOH + In(6) Depletion
InH + O2
In- + HO2 (Reduce free oxygen
from atmospheric)

PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI


Thd lemak/minyak:
1)hidrogenasi hasil reaksi
2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert
3)penambahan antioksidan
Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C,
epinefrin:
1)mengganti udara dengan gas inert
2)larutan pada pH sesuai
3)pelarut bebas logam
4)antioksidan
5)menghindari cahaya
6)menyimpan pada suhu rendah

Antioksidan
Fungsi menyediakan elektron atau H + yang labil

yang akan diterima oleh setiap radikal bebas


untuk menghentikan reaksi. Syarat harga
potensial oksidasi lebih tinggi dari zat aktif.
Untuk menaikkan efektifitas antioksidan dapat

digunakan kombinasi beberapa antioksidan.


Untuk mencegah oksidasi minyak lemak atau

zat larut minyak harus digunakan antioksidan


yang larut minyak pula.

Tabel antioksidan
Potensial Oksidasi beberapa Obat dan

Antioksidan pada pH 7 (
tinggi, mudah
dioksidasi)
Drug
Antioxidant
Promethazine
Promazine
Riboflavin
pH 5
Methylene
Blue
Vitamin K
Adrenalin
Phenol

+ 0,865
+0,74
+0, 208
+0,117
-0,011
-0,363
-0,380
-1,089

Sodium thiosulphate
Sodium
metabisulphite
Sodium bisulphite
Thiourea
Ascorbic acid
pH 5,20
pH 4,58
Propyl gallate
Acetylcystein
Hydroquinone

+0.050
-0,114
-0,117
+0,029
+0,003
-0,115
-0,136
-0,119
-0,293
-0,673

Reaksi fotolisis
Umumnya disebabkan oleh sinar yang

mempunyai energi tinggi seperti ultra violet


dan sinar tampak
Seperti reaksi oksidasi juga diperantarai oleh

pembentukan radikal bebas.

Reaksi Fotolisis
Usaha stabilisasi :
Menggunakan proses pembuatan yang tepat,

khususnya dihindari cahaya yang


menguraikan zat
Menggunakan wadah penyimpan yang
berwarna coklat atau opaque
Menambahkan zat yang dapat menyerap sinar
UV seperti fenil salisilat; 2,4 dihidroksi
benzofenon atau 2,5 dinitrobenzoic acid

Reaksi Isomerisasi
Merupakan proses perubahan obat menjadi bentuk

isomer optik atau isomer geometriknya


Karena macam-macam isomer sering berbeda
aktifitasnya maka peristiwa ini digolongkan juga
dalam penguraian obat
Contoh :
- larutan adrenalin pada pH rendah akan terbentuk
1- adrenalin yang kurang aktif
- larutan tetrasiklin pada pH asam akan terjadi epitetrasiklin yang kurang aktif
Usaha stabilisasi : membuat sediaan pada pH
stabilitasnya

Reaksi Polimerisasi
Polimerisasi adalah proses dimana dua atau lebih

molekul obat bergabung menjadi satu membentuk


kompleks molekul
Contoh :
- larutan ampisilin natrium dalam konsentrasi yang
tinggi membentuk polimer yang bersifat antigenik
yang
diperkirakan penyebab reaksi alergi. Reaksi ini
dapat dicegah dengan membuat larutan dalam
konsentrasi yang rendah.
- senyawa formaldehid dalam larutan dapat
membentuk para formaldehid yang mengendap.
Reaksi ini dapat dicegah dengan penambahan metanol
10-15%