FARMACOS ANTINEOPLASICOS

Dr. Victor Izaguirre Pasquel

Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
EsSALUD

CNCER

Conjunto de enfermedades caracterizadas por un

crecimiento no controlado y la proliferacin anormal
de las clulas.

El cncer puede aparecer en cualquier tejido del

organismo, y, si no es controlado, eventualmente
puede producir la muerte del paciente.

CNCER
Caractersticas:

Crecimiento celular no controlado

Invasin de tejidos contiguos

Separacin de clulas del tumor primario

Transporte de clulas a travs de la sangre o la linfa

Desarrollo de un nuevo tumor en otra parte del

organismo.

TUMORES: VELOCIDAD DE CRECIMIENTO

Tiempo de generacin
Fraccin de crecimiento

Tumores pequeos: La fraccin de crecimiento es alta y

el tumor tiende a crecer rpidamente.
109 clulas / masa = 1 g
1012 clulas / masa = 1 Kg

A mayor tamao: menor velocidad de crecimiento y

mayor letalidad.
Baja irrigacin, hipoxia, competencia por nutrientes

TRATAMIENTO DEL CNCER: OBJETIVOS

Destruir o controlar el desarrollo de las clulas

cancerosas.

Reducir al mnimo los efectos sobre las clulas

normales.

Aliviar el dolor y la sintomatologa asociada.

Mejorar la calidad de vida.

Prolongar la vida del paciente.

TRATAMIENTO DEL CNCER: ESTRATEGIAS

QUIRURGICO

RADIOTERAPIA

FARMACOLGICO
Cnceres localizados
Cnceres diseminados

FRMACOS ANTINEOPLASICOS: CLASIFICACIN

I.

Agentes alquilantes

II. Antimetabolitos
III. Productos naturales
IV. Antibiticos citotxicos
V. Hormonas y agentes similares
VI. Agentes diversos
VII. Medicamentos citoprotectores

USO DE FRMACOS ANTINEOPLASICOS

AVANCES
1. Las drogas se utilizan ms pronto en el manejo del paciente
y frecuentemente asociada a tratamiento con radiacin o
ciruga.
2. La disponibilidad de G-CSF ha reducido significativamnte los
periodos

de

quimioterapia,

leucopenia

despues

disminuyendo

el

de

riesgo

altas
de

dosis

infecciones

secundarias.
3. Mayor conocimiento de los mecanismos de resistencia.
4. Mejor diseo de nuevos frmacos.

de

CICLO CELULAR: FASES

FASE G1: Fase pre sinttica
FASE S:

Sntesis de DNA

FASE G2: Fase post sinttica o pre mittica

FASE M: Mitosis o divisin celular
FASE G0: Fase no proliferativa

MECANISMO DE ACCIN
Alteran la capacidad de divisin celular
Agentes no especficos
Agentes especficos de fase

Alteran:
Sntesis del DNA
Transcripcin
Formacin del huso mittico

AGENTES ALQUILANTES

Mostazas nitrogenadas: Ciclofosfamida, ifosfamida,

melfalan, mecloretamina, clorambucilo.

Etileniminas y metilmelaminas: Trietilenmelamina,

tiotepa, altretamina

Alquilsulfonatos: Busulfano

Nitrosureas: Carmustina, lomustina, semustina,

estreptozocima.

Triazenos: Dacarbazina

AGENTES ALQUILANTES: Mx. de accin

Electrfilos potentes
Producen la alquilacin de fracciones nucleofilas (fosfato,
aminas, sulfhidrilo, carbonilo e imidazol)

ALQUILACIN DEL DNA

Cul es la causa de la muerte celular?

Detencin de ciclos celulares

Alteracin de la replicacin del DNA
Apoptosis

AGENTES ALQUILANTES: Estabilidad

Mecloretamina

MUY INESTABLE
< 0.01 % NO METABOLIZADO

Clorambucilo

> ESTABILIDAD / ADM. ORAL

F=70 - 80 %

Ciclofosfamida

ACTIVACIN BIOQUMICA
F=100 %
Clr=22%, t1/2=3-10 h

AGENTES ALQUILANTES: E. Farmacolgicos

Alteran los mecanismos que intervienen en la

proliferacin celular
Sntesis de DNA, Divisin celular

Tejidos con ndice mittico bajo

Tejidos con ndice mittico alto

AGENTES ALQUILANTES: RESISTENCIA

MECANISMOS:

< Penetracin por transporte activo

> produccin de sustancias nucleoflicas que compiten

con el DNA como blanco de la alquilacin (glutation).

Mayor actividad de las enzimas reparadoras del DNA

(guanina O6 -alquiltransferasa).

> metabolismo del metabolito activo de ciclofosfamida

ANTIMETABOLITOS

Anlogos del cido flico: Metotrexato

Anlogos de pirimidinas:
5-Fluoruracilo
5-fluorodeoxiuridina
citarabina

(floxuridina)

(AraC).

Anlogos de purinas: 6-mercaptopurina, azatioprina,

tioguanidina, pentostatina, cladribina, EHNA.

ANALOGOS DE PIRIMIDINAS
Citidina, timidina, uracilo

Inhiben la sntesis de nucleotidos pirimidnicos

Simulan la accin de los metabolitos naturales
Interfieren con funciones celulares vitales: sntesis y
funcin de cidos nucleicos (ADN/ARN)

ANALOGOS DE PIRIMIDINAS: 5-FU

Farmacocintica

Administracin IV
Su absorcin es impredecible e incompleta
Degradacin metablica en el hgado
No necesita ajuste de dosis en caso de enfermedad
heptica (alta concentracin de DHPDasa)
Vida media: 10 - 20 min
Penetra el LCR
Excrecin en orina: 5 - 10 %

ANALOGOS DE PURINAS
Adenosina, hipoxantina, adenina y anlogos

Inosina, guanosina y anlogos

ANTINEOPLASICOS
Mercaptopurina,Tioguanina

INMUNOSUPRESORES
Azatioprina

ANTIVIRALES
Aciclovir, Ganciclovir
Vidarabina, Zidobudina

ANALOGOS DE PURINAS: MERCAPTOPURINA

Oral
Absorcin incompleta, Efecto del primer paso
F=5 - 37 %, Elevada variabilidad interindividual
Monitoreo de Cp para optimizar dosis orales
IV
Vida media: 50 min
Captacin celular, Exc. renal, Rpida metabolismo
Metabolismo: metilacin de grupos sulfhidrilo y oxidacin de
derivados metilados, transformacin en ac. Tiorico por accin de
xantino oxidasa.

PRODUCTOS NATURALES

Alcaloides de la Vinca: Vinblastina,

vincristina, vindesina, vinorelbine.

Derivados del taxanos: Paclitaxel

Derivados del podfilo: Etopsido, tenipsido

Enzimas: Asparraginasa

ALCALOIDES DE LA VINCA

Agentes cicloespecfcos / Bloqueo de la mitosis

Se unen a la tubulina y bloquean su capacidad para
polimerizarse y formar los microtubulos.

Incubacin de clulas con vinblastina

Disolucin de los microtubulos

Formacin de cristales irregulares (1 mol de vinblastina por
cada molcula de tubulina)
Detencin de la divisin celular en metafase
Cromosomas se dispersan en el citosol o se agrupan en
cmulos anormales

ALCALOIDES DE LA VINCA FARMACOCINTICA

Uso IV
Slo vinorelbine: Adm. Va oral
F= 30%, Dosis oral 3 veces > que dosis IV
Elevado metabolismo heptico
Excrecin biliar. < 15 % se excreta sin modificar
Enf. Heptica: Disminuir la dosis de todos los alcaloides
de la vinca en 75 %.
Vida media: 1 - 20 h vincristina, 3 - 23 h vinblastina,
1 - 45 h vinorelbine

ANTIBIOTICOS CITOTXICOS

Cromomicinas: Mitomicina, mitramicina.

Antraciclinicos: Daunorrubicina, doxorrubicina,

epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona.

Glucopptidos: Bleomicina.

Cromopeptdicos: Dactinomicinas.

AGENTES DIVERSOS

Complejos de coordinacin con platino:

Cisplatino, carboplatino

Derivados antraquinnicos: Mitoxantrona

Otros: Hidroxiurea, procarbazina, mitotano,

irinotecam.

HORMONAS Y AGENTES SIMILARES

Corticosteroides suprarrenales
Progestgenos
Estrgenos y andrgenos
Antiestrgenos
Esteroideos: Tamoxifeno
No esteroideos: Flutamida
Progestgenos
Anlogos de la Hormona Liberadora de Gonadotrofina
Modificadores de respuestas biolgicas
IL-2, G-CSF, GM-CSF

MEDICAMENTOS CITOPROTECTOTES

MESNA

LEUCOVORINA

Ciclofosfamida, Ifosfamida: Efectos adversos

CISTITIS: caracterizada por edema tisular y ulceracin
seguida de necrosis de msculo liso y arterias; culminando
en hemorragia.

4-hidroxiderivados (4-hidroxi oxazafosforina)

Son especies reactivas capaces de interactuar con los
cidos nucleicos causando dao y muerte celular.

La vejiga contiene bajas concentraciones de glutation,

cisteina. Los grupos sulfhidrilo (nucleofilos) reaccionan para
neutralizar diversas sustancias reactivas.

IFOSFAMIDA: FARMACOCINTICA

Clr y t1/2: Dosis dependiente

2.5 g/m2 = 6 - 8 horas

3.5 - 5 g/m2 = 14 - 16 horas

Ciclofosfamida, Ifosfamida: Efectos adversos

Prevencin:

Hidratacin

MESNA:
Libera en la vejiga grupos tioles que reaccionan con los metabolitos (4hidroxiderivados) para neutralizarlos.
Ifosfamida / mesna:
Administracin: IV (20 % p/p, 1/1, etc.)
Oral (40 % p/p), F = 50 %.
Frecuencia: 0, 4, 8 horas despus de ifosfamida

METOTREXATO: Mx. de accin

Antifolato
INHIBIDOR DE LA DEHIDROFOLATO REDUCTASA,
produciendo deplecin de cofactores de tetrahidrofolato
que se necesitan para la sntesis de purinas y timidilato.
Inhibe tambin directamente las enzimas que dependen de
folato en la sntesis de novo la purina y del timidilato.
Destruyen las clulas durante la fase S del ciclo celular y
tienen mayor eficacia cuando se inicia la fase logartmica de
la proliferacin celular.

METOTREXATO: Farmacocintica
Dosis < 25 mg/m2: buena absorcin Gastrointestinal
Dosis > 25 mg/m2: Absorcin incompleta
Se ajusta a un modelo tri compartimental
Fase 1: Distribucin rpida
Fase 2: Excresin renal
t1/2= 2 - 3 h
Fase 3: Fase terminal

t1/2= 8 - 10 h

50 % de unin a protenas plasmticas

Desplazamiento por: sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas,
cloranfenicol, fenilhidantona.

METOTREXATO: Farmacocintica

Dosis altas .... Riesgo de efectos txicos

Monitoreo de Cp

Si Cp son > 1 M entonces administrar dosis altas

de leucovorina (100 mg/m2) hasta que las Cp de
metotrexato disminuyan a menos de la CMT (200
nM).

RANGO TERAPUTICO
Estrecho
Baja selectividad
Tejidos ms afectados
Piel
Mdula sea
Epitelio GI
Folculos pilosos
Estructuras embrionarias, etc.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
Tx. UNICOS
Tx. COMBINADOS

FINES:
Paliativos
Curativos
Coadyuvantes de otras terapias

EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresin

Nuseas y vmitos

Estomatitis

Mucositis

Alopeca

TOXICIDAD

NEUROTOXICIDAD Alcaloides de la vinca

CISITIS HEMORRGICA
Ciclofosfamida, Ifosfamida
CARDIOMIOPATAS Antraciclinas
FIBROSIS PULMONAR
Bleomicina
REACCIONES ALRGICAS Asparraginasa

Causas
Dosis
Protocolo

de administracin
Va de administracin
Factores intrnsecos del paciente