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ACTIVACION DE LINFOCITOS

Linfocitos T virgenes reconocen Ag en ganglio linfoide presentado por CD


en un contexto de clase I o II .
Linfocitos T efectores pueden reconocer Ag en organos linfoides o en tejido peri
No linfoide.
Linfocitos de memoria solo necesitan de la primera seal

FASES DE LA RESPUESTA DE LINFOCITOS T

Clonas de CD4 especficas a un antgeno


Antes de la expansin clonal
------------1 en 1066 o 10 55
Despus de una expasin clonal------------- 1 en 100 a 1000
La magnitud de la expansin clonal es mayor en CD8
Las clulas dendriticas tienen una especial capacidad para capturar clulas
Infectadas por virus o clulas tumorales

Clonas de CD8 especficas a un antgeno


Antes de la expansin clonal
------------1 en 1066 o 10
Despus de una expasinclonal------------- 1 en 10

Expansinclonal de T CD8

Expansin clonal de CD8: IL-12, IL-15, 1L-7

5
5

T CD8+ EFECTORES
Lts CTL efectores se caracterizan
Por contener granulos citoplsmicos
Conteniendo perforinas y granzimas
Secretan:
INF-
Linfotoxina
La diferenciacin de las T CD8+ requiere TNF alfa
De:
Factores de transcripcin requeridos
a) Reconocimiento de antgeno
b) Citocinas ppalmente IL-12
c) Cooperacin de CD4 en algunos casosT-bet
Eomesodermina

Papel de la coestimulacin en CD4

COESTIMULACION
CD28 CD80/CD86

Sobrevida de la clula,
incrementando la expresin
de Bcl-x (protena
antiapopttica)
Produccin de citocinas IL-2
Diferenciacin de virgen a
efectora
La
coestimulacin
es
regulada lo que asegura que
las respuestas se inicien en el
lugar y el tiempo adecuado
adecuado.
Las clulas efectores yd e
memoria
son
menos
suceptibles
a
la
coestimulacin
que
las
virgenes.
B7 se incrementa por
a) Productos microbianos

FAMILIA DE RECEPTORES DE COESTIMULACIN Y DE INHIBICION

Papel de CD40L

Coestimula
cin

Cintica de la Expresin de Genes

Sealizacin Intracelular durante la Activacin de

Fosforilacin
de ITAMs

Activacin de
vas
metablicas

Eventos
iniciales de
Fosforilacin en
la activacin de
T

Activacin de

proten-tirosinciansas.
Reclutamiento de
protenas
adaptadoras.
Formacin de
Sinapsis
inmunolgica

SINAPSIS
INMUNOLOGICA

VIA DE LAS MAP CINASAS

SEALIZACION POR FOSFOLIPASAS

ACTIVACION DE FACTORES DE TRANSCRIPCION

RECEPTORES DE INHIBICIN

s de inhibicin:

utamiento de de tirosin fosfatasas SHP-1

vacin de receptores deinhibicin de la


de CD28 especficamente CTLA-4 (CD152)

esin de PD-1 , ligandos homologos a B7-1 y B7-2

DIFERNCIACION

Activation of Naive and Effector T Cells


EN GANGLIO LINFOIDE!!!!!!

Fig. 9-1

Mechanisms
of T cell
Stimulation
by CD28

Role of
CD40 in
T cell
activatio
n
Fig. 9-4

Molecules Expressed After T Cell Activatio

Fig. 9-8A

Cambios en Molculas de superficie en


T activados

CD69. Disminuye la expresinde S1PR1 (receptor para esfingosina 1fosfato) para retener al T en el rgano linfoide. Despus de la
activacin se vuelve a expresar y por ello T efectores y de memoria GL

CD25 (IL-2R). Receptor de IL-2

CD40L (ligando de CD40. CD154). 24-48 hr despus. Amplificacin de


funciones efectore con B y MQ

CTLA-4 (CD152). Se incrementa de 24 a 48 hr. Inhibidor de la


respuesta de T. Regulador

Molculas de adhesin

IL-2

Factor de crecimiento

Factor de sobrevida. Induce


Bcl2(antiapopttica)

Factor de diferenciacin. Induce


IFNgamma, IL-4

Producida ppalmente pro CD4+


(2-3 hr despus de la activacin)
mx 8-12, disminuye a las 24 hr.
Necesita de la sinapsis
inmunolgica con APC

Los receptores funcionales se


expresan transitoriamente.

Requeirda para la sobrevida y


funciones de clulas T
reguladoras.

Estimula proliferacin y de NKs y


B in vitro.

ACTIVIDADES INCIALES EN LA ACTIVACION


Biologic Actions of IL-2

Fig. 9-11

Clonal Expansion of T cells

Diferenciacin de CD4+ en Th1, Th2, Th17, Th foliculares,


Treguladores

La diferenciacin de Th1, Th2, Th17, se desarrolla a partir de T vrgenes, en respuesta


citocinas al incio de la respuesta.

LA diferenciacin involucra activacin transcripcional y la modificacin epigentica de


genes

T foliculares
TREG

REGULACION,
EXPRESION CITOCI
VARIABLE

Fig.

Development of Helper T Cell Subsets

INMUNIDAD
INNATA

Las citocinas que


direccionan la
diferenciacin son
producidas pro APCs, y
otras clulas (NKs,
basfilos, mastocitos).
Otrs estmulos (Th17)
pueden afectar la
diferenciacin
El entorno gentico
del hospedero es un
factor determinante
en la diferenciacin
Los perfiles de
citocinas dependen de
factores de
transcripcin
especficos
Cada subpoblacin
efectora produce sus
propias citocinas y
puede suprimir la
produccin de otras.
9-14
La diferenciacin de
las subpoblaciones es

evelopment of TH1 Cells

En respuesta a patgenos que activan clulas dendrtcas, macrfagos y NKs

Fig. 9-15

Patgenos
intracelulares
VIRUS
Pts con adyuvantes
Inmungenos que
despierten una
fuerte RI
T-bet,
inducido por
Innata!!!!!
IFN
STAT4, inducido
por IL-12

velopment of TH2 Cells

Fig. 9-16

Helmintos
Alergnos
Inmungenos
POBRE
ESTIMULACION DE
RESPUESTA
INMUNE INNATA
DE DONDE SALE
LA IL-4 INICAL??
A) Mastocitos
(helmintos)
B) Persistenciae
incremento
gradual del Ag

velopment of TH17 Cells

Fig. 9-17

Estimulada por
citocinas
proinflamatorias
Respuesta a
bacterias y hongos
CD producen Il-6,
Il-1 e Il-23.
Inhibida por IFN e
IL-4
Abundantes en
mucosas
Promovidas por
TGF(citocina
antiinflamatoria)

Neutrfilos

Papel de la coestimulacin de CD4 a CD8


Segunda seal para CD8

Ppalmente CPA se infectan y


desencaden
Una RI Innata fuerte

Infecciones viral latentes,


respuesta a transplante de
rganos y respuesta contra
tumores

mory T cells: Models of Development

Sobreviven en esta
quiascente
despus que el
antgeno es
eliminado
Responden de 1 a
3 das
El nmero de
clulas de
memoria es 10 a
100 mayor que las
vrgenes a un
antgeno
determinado
Incrementan sus
nveles de
proteinas
anitapoptticas
Fig. 9-19
Lenta proliferacin
(quiescentes)

MECANISMOS EFECTORES
DE LA INMUNIDAD
CELULAR

Types of T CellMediated
Immune Reactions

CD4+ efectores
reconocen
patgenos
especficos.
La respuesta a
antgenospatgenos
fagocitados o que
viven dentro del
fagosomo: Th1
Respuesta a
extracelualres Th17
Respuetsa a
helmintos Th2
Respuesta a
patgenos que
infectan citoplasma
y otras clulas no
fagoctics CD8+
LA inflamacin
Fig. 10-1
generada por una

Induction
Phase of
CellMediated
Immunity

Fig. 10-2

cin y retencin de clulas efectoras y de memoria

Cada
subpoblacin
tiene fenotipos de
homing diferentes
Th1- ligandos para
selectinas E-selctina
y P-selectina.
Alta
expressin
de
CXCR3R
y
CCR5
(inmunidad innata)
Th2 receptores para
CCR3, CCR4 Y CCR8
(mucosas
y
infecciones
por
helmintos )
Th17, receptor CCR&
une CCL20 migra a
sitios de inflamacin.
LA
migracin
es
INDEPENCIENTE DE
ANTIGENO, pero las
T
son
preferencialmente
retenidas
en
la
regin extravascular,
mientras el Ag este
presente.
T no especificas en
el
sitio
de

Events in the Reactions of


Effector CD4+ T cells
FUNCIONES CD4+

Reclutamiento de
otros leucocitos
Activacin de los
leucos reclutados
Amplificacin de la
respuesta
Control de la
respuesta (Th1
producen Il-10)

Fig. 10-4

e Functions of TH1 Cells

ACTIVAR MACROFAGOS!!!!!
TH1 Producen IFNen
respuesta al
reconocimiento de AG, y
px incrementada po Il-12 e
Il-18.
NKs y CD8 producen IFN
en respuesta a ligandos en
clulas infectadas
estresadas.
Trabaja junto con DC40L.
Activa STAT1-----NFkB y
AP1--------ESTOS FACTORES
ESTIMULAN PRX DE
Oxidasa (ROS), iNOS, (NO)
y enzimas lisosomales
IFN PROMUEVE SWITCH
EN B IgG inhibe isotipos de
Fig. 10-5
IL-4.

-mediated immunity to Listeria

Fig. 10-6

rophage Activation by TH1 Cells (1)

Fig. 10-7A

Macrophage Activation: Classical

Fig. 10-8

&

Altern

Functions of TH2
Cells

Fig. 10-9

nctions of TH17 cells

Fig. 10-10

s in CTL-Mediated Lysis of Target Cells

Fig. 10-11

gates Between CTLs and Target Cells (2)

Fig. 10-12 B

anisms of CTL Killing of Target cells (1)

ACTIVACION DE LINFOCITOS B

RESPUESTAS HUMORALES

ian con el reconocimiento del Ag por el Ab de membrana en clulas naive.


respuestas pueden ser DEPENDIENTES O INDEPENDIENTES DE T
a cl B puede dar lugar a 4000 clulas plasmticas y aprox a 1012 Abs po
puestas a protenas requieren de T
puestas a antgenos multivalentes con determinantes de repeticin (LPS) y lpido
QUIEREN DE T.
unas clulas plasmticas se diferencan a cl de memoria, las cuales reaccionan
amente en un segundo encuentro con el antgeno
ambio de isotipo y la maduracin de afinidad se desrrollan tipicamente en respu
dientes de T (hacia Ags protecos).
naturaleza de la respuesta tambin depende del sitio anatmico donde se desarr
emplo en MALT produce altos niveles de IgA)
respuestas primarias y secundarias difieren cuali y cuantitativamente

RESPUESTAS PRIMARIA Y SECUNDARIA

RESPUESTAS PRIMARIA Y SECUNDARIA

EL cambio de isotipo y la maduracin de afinidad son incrementados


Con una EXPOSICION REPETIDA AL AG

RECONOCIMIENTO DE ANTIGENO Y ACTIVACION


El antgeno se debe de reconocer en tejido linfoide
Linfocitos B que entran al foliculo: B FOLICULARES
Guadas por la quimiocina CXCL13 secreta por CD
Folculares y clulas estromales del folculo.
B tiene en membrana CXCR5 (receptor de CXCL13)
Sobrevida de B depende de
a) Seales del BCR
b) BAFF B cell activating factor (TNF family) citocina
(BAFF receptor presente en B)

BAFF Y APRIL PRODUCIDAS POR CELULAS MIELOIDES


GANGLIOS Y MO
COMO ENCUENTRA B AL ANTIGENO??????
A) PRESENTADO POR CD
B) EN FORMA SOLUBLE

COMPLEJO BCR

RECEPTOR DE B

FUNCIONES
1.- Induce transduccin de seales

2.- El receptor con el Ag unido se internaliza


Endosomas y si el antgeno es una protena l
Proceso y presenta a T

TRANSDUCCION DE SEALES EN B

B PLC2
T PLC1

PAPEL DE CR2/CD21 COMO CO-RECEPTOR DE


C3b degradado C3d

Activacin se incrementa
Liga RIInnata ca la RIAdaptativa humora

Si C3d es unido
covalentement a un Ag
proteco se vuelve 100 Veces
mas inmunogenico.
Knockouts para C3, CR2 y
CD19 son
Deficientes en la produccin de
Abs

Respuestas funcionales inducidas por complejo BCR

Incremento en Mol
Clase II

Incremento en receptores de citocinas


producidas por Th
A)
B)
C)
D)

Resting en G1
Incremento en
tamao
Incremento de
ribosomas
Induccin genes
antiapoptticos

Eventos inicales y tardos en Respuesta inmune humoral Ag T dependiente

Humanos o ratones con nmero de CD4 reducido, afectan su produccin de Abs


CD4 estimula:
Expansin clonal
Cambio de isotipo
Maduracin de afinidad
Diferenciacin a clulas de memoria

Secuencia de eventos produccin de Abs de manera T


dependiente

Ag capturado por CD y presentado a TCD4

CD4+ se activa, expresa CD40L y citocinas

CD4+ activados migran hacia el folculo debido a un gradiente de quimiocinas

Cl B se activan por el Ag (presentado por CD o soluble)

Cl B procesan y presentan Ag, alteran su perfil de receptores para


quimiocinas y migran hacia la zona de T

T y B interactuan en la interfase T-B y las cel B se activan por CD40L y citocinas

Se forman pequos focos de linfocitos B extrafoliculares en la zona de T y


aqu comienzan a darse algunos cambios de isotipo y secrecin de Igs

B activados migran dentro del folculo. Se forman centros germinales. Aqu se


lleva a cabo extensivamente el cambio de isotipo, mutacin somtica,
maduracin de afinidad y la generacin de clulas de memoria.

Se generan clulas plasmtics de larga duracin y algunas migran a mdula


sea (clulas de memoria)

Migracin e interacciones T-B

RESPUESTAS DE B HACIA HAPTENOS

CD40 Expresada de forma constituva en LtB


CD40L expresada en LtT activados por Ag y coestimulacin
La unin induce la asociacin de protenas citoslicas denominadas TRAFs, las
Cuales a su vez, inician cascada de sealizacion que concluye con la transloca
Nuclear de NF- y AP-1
Crucial para la formacin de Centros Germinales y la expresin de AID (activat
Induced deaminase) la cual participa en la mutacin somtica y cambio de iso

eaccin de centro germinal

DCs: expresan CR1, CR2, CR3


FcReceptos, NO EXPRESAN MHCII

CAMBIO DE ISOTIPO

MECANISMOS EFECTORES

TIPOS DE RESPUESTA MEDIADAS POR T

PROPIEDADES DE TH1 Y
TH2

DESARROLLO DE
Th1 y Th2

Papel de IL-12 e IFNgamma

Funciones efectoras de Th1

Mecanismos efectores de
Th2

Antibody Responses to Extracellular Micr

Fig. 15-1A

T Cell Responses to Extracellular Micro

Fig. 15-1B

Activation of T cells by Bacterial Superan

Fig. 15-2

Immunity to Intracellular Bacteria

Fig. 15-3

T Cell Responses to Intracellular Microb

Fig. 15-4

Role of T Cell Cytokines in Infections (

Fig. 15-5A

Role of T Cell Cytokines in Infections (

Fig. 15-5B

Immune Responses Against Viruses (

Fig. 15-6A

Immune Responses Against Viruses (

Fig. 15-6B

Induction of Type I Interferons by Virus

Fig. 15-7

Genetic Recombination in Influenza Vir

Fig. 15-8

Viruses Inhibition of Antigen Presentat

Fig. 15-9