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Universiade Estcio de S

Campus Campos dos Goytacazes


Curso de Eng. Ambiental e Sanitria
TOXICOLOGIA AMBIENTAL

FASE TOXICODINMICA/ FASE CLNICA


AVALIAO TOXICOLGICA

Prof Milena Bellei Cherene

aula 3

FASES DE INTOXICAO

FASE TOXICODINMICA
o estudo bioqumico e fisiolgico das
drogas e dos seus mecanismos de ao.

A PORO LIVRE
DAS DROGAS A
QUE REALMENTE
ATUAR NOS
RECEPTORES.

OBS:
Localizao dos receptores:
-

Membrana Plasmtica;
Citoplasma;
Mitocndria;
Ncleo;
Retculo endoplasmtico.

O rgo onde se efetua a interao agente


txico-receptor (stio de ao) no ,
necessariamente,
o
rgo
onde
se
manifestar o efeito.

Importncia da Toxicodinmica
Fornece

uma base racional para interpretao descritiva

dos dados toxicolgicos;


Estima a probabilidade de um agente qumico causar efeito
nocivo;
Estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os
efeitos txicos;
Auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes
qumicos industriais com menor chance de causar danos;
Auxilia no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos
aos organismos-alvo.

FASE IV CLNICA

a fase em que h evidncias de sinais e


sintomas, ou ainda alteraes patolgicas
detectveis mediante provas diagnsticas,
caracterizando os efeitos nocivos provocados
pela interao do toxicante com o organismo

AVALIAO TOXICOLGICA

FINALIDADE:
AVALIAO TOXICOLGICA PODE FACILITAR A SELEO DE
UM

PROCESSO

TECNOLGICO

MENOS NOCIVO PARA A SADE.

SUBSTITUTIVO

QUE

SEJA

AVALIAO TOXICOLGICA
Objetivo:
classific-lo
toxicologicamente,
fornecer informaes a respeito da forma
correta de seu emprego e medidas preventivas
quando uso inadequado.

AVALIAO TOXICOLGICA
Todas as substncias
qumicas so txicas
em certas condies
de exposio.

Para toda substncia deve haver alguma


condio de exposio que seja segura no
que se refere Sade Humana .

Condies de exposio nas quais as substncias


qumicas sejam mantidas abaixo do nvel mximo
permitido. E quando no for possvel definir um
limite

mximo

exposio.

permitido,

deve-se

evitar

Os dados toxicolgicos so informaes obtidas


atravs da experimentao:
Em animais de laboratrio;

Os dados toxicolgicos so informaes obtidas


atravs da experimentao:
Ensaios com micro-organismos;

Os dados toxicolgicos so informaes obtidas


atravs da experimentao:

Dados de intoxicaes ocorridas em seres humanos.

A AVALIAO TOXICOLGICA
COMPREENDE:
Anlise dos dados toxicolgicos de uma
substncia qumica;
Classificar em categorias toxicolgicas;
Fornecer informaes a respeito da forma
correta e segura do uso;
Medidas de preveno e tratamento.

Seleo

de

substncias

que

se

submetero aos testes toxicolgicos

Todas as substncias qumicas novas


devem se submeter a uma avaliao de
seguridade antes de sua fabricao e
venda.

Devido ao grande nmero de substncias qumicas


encontradas estas podem representar um possvel perigo
para a sade humana :
FRMACOS

ADITIVOS ALIMENTARES
PRAGUICIDAS

PRODUTOS DOMISSANITRIOS.

Prioridade deve corresponder aos


compostos de presumida toxicidade:
Elevada
Aguda
Crnica ou diferenciada (como a
carcinogenicidade)
De maior persistncia
no meio ambiente.

Critrios essenciais para determinao da


prioridade para seleo das substncias
qumicas que se colocar prova :
Indicao ou suspeita de perigo para a sade humana;
Tipo de gravidade dos efeitos potenciais sade;
Grau provvel de produo e emprego;
Potencial de persistncia no meio ambiente;
Potencial de acumulao no meio ambiente;
Tipo e magnitude das populaes que estaro expostas.

ALCANCE QUE DEVEM TER OS TESTES


DE TOXICIDADE

CONSIDERAES:
1 - Poder ser til realizar uma estimativa
aproximada de toxicidade com base:
Na estrutura qumica e propriedades fsicoqumicas das substncias.
Correlaes conhecidas destas variveis com
a atividade biolgica.

2- Avaliao preliminar de toxicidade dever


comear quando sintetizam as substncias
qumicas
na
fase
de
laboratrio
de
desenvolvimento de um processo industrial.

3-

avaliao

completa

das

substncias qumicas em questo, tanto


a respeito da exposio profissional
como da exposio
da populao geral.

MEDICAMENTO - os testes toxicolgicos so


realizados aps as triagens farmacolgicas, uma
vez comprovados seus efeitos teraputicos.

MEDICAMEN
TO

Dados de toxicidade obtidos durante as etapas


de desenvolvimento de um processo tecnolgico
podem ser fontes de dados a respeito dos
perigos sobre a sade:

Das matrias primas


Outras substncias utilizadas ou produzidas
Produtos
tecnolgico

intermedirios,

no

processo

Relao dose - efeito e relao dose - resposta


OBJETIVO DOS ESTUDOS DAS ALTERAES
CAUSADOS PELAS SUBSTNCIAS QUMICAS :

Estabelecer as relaes dose-efeito e


dose-resposta que fundamentam todas as
consideraes

toxicolgicas

para avaliao do risco sade.

necessrias

DOSE se emprega para especificar a


quantidade de uma substncia qumica
administrada,

qual

pode

idntica dose absorvida

no

ser

EFEITO - alterao biolgica observada em


um indivduo ou uma populao, alterao
essa provocada pela interao entre a dose
do agente txico e os organismos receptores.

RESPOSTA - ndice percentual de uma


populao que apresentou um determinado
efeito, mediante a administrao de uma
determinada dose.

EFEITOS GRADUADOS :
Podem ser medidos em uma escala graduada
de intensidade ou gravidade, relacionando
sua magnitude diretamente com a dose.

EFEITOS QUNTICOS :
No permitem gradao e se podem expressar
somente dizendo que esto presentes ou
ausentes.
Ex: a morte ou ocorrncia de um tumor

Uma outra maneira de expressar a


relao DOSE/RESPOSTA atravs da
curva gaussiana, onde se observa a
distribuio da frequncia da resposta
com a dose em uma escala logartmica.

Os extremos so os indivduos hipersensveis (ou hipersuscetveis) e os


resistentes (hiposensveis ou hiposucetvel).

Figura 2 - Relao dose/frequncia de resposta para uma substncia


hipottica em uma populao homognea.

Em relao aos frmacos, alm de seu efeito


teraputico,

existe

possibilidade

do

aparecimento de um ou mais efeitos txicos.


A maneira de avaliar a segurana de um
frmaco
resposta,

comparar

obtida

no

relao

estudo

dose-

EFEITO

TERAPUTICO (no txico) - chamado


EFEITO EFICAZ , com a relao DOSERESPOSTA obtida para o efeito txico.

Comparando as relaes podem ser


obtidos os parmetros:
ndice teraputico (IT)
Dose efetiva (DE)
Dose letal (DL)
Margem de segurana (MS)

O ndice teraputico (IT) calculado pela


relao:
IT = DL50 %
DE50%
Onde: DL50 a dose letal para 50% da populao
analisada DE50 a dose efetiva para 50% da mesma
populao.

QUANTO IT A MS
DA SUBSTNCIA.

A CURVA DOSE/RESPOSTA VAI AVALIAR UMA FREQUNCIA


ACUMULATIVA DE RESPOSTA

Figura 1 - Relao dose/resposta para uma substncia hipottica em


uma populao homognea (efeito medido: letalidade-efeito quntico).

Dose
eficaz

100

Efeito
txico

50

DE50

DL50

dose(mg/kg)

Figura 3: Relao dose-resposta para o efeito eficaz e para o efeito


txico de um hipottica substncia W.

Principais critrios de avaliao de toxicidade:


Exame anatomo-patolgico (aspectos macro e
microscpico);
Peso dos rgos;
Crescimento do animal;
Exames fisiolgicos;
Exames bioqumicos;
Estudos do comportamento;
Efeito sobre a fertilidade e feto;
DE50 e DL50;

TIPOS DE TESTES DE
TOXICIDADE

BRASIL - A RESOLUO 1/78 (D.O.17/10/78)


Conselho Nacional de Sade, estabelece:

TESTES IN VIVO
Animais de experimentao convencionais:
Rato, Camundongo, Cobaia, Coelho, Hamster.
No convencionais:
Cavalo, Carneiro, Porco, Peixe, Gerbil, Furo, Macaco.

Cobaia

Gerbil

Rato

Camundongo

Furo

Hamster

DL50 (dose letal 50): aquela capaz de


levar a bito 50% da populao a qual a
dose foi administrada.
CL50 (concentrao letal 50):

aquela

capaz de levar a bito 50% da populao


exposta a tal concentrao.

AVALIAO DE RISCO RELAO DOSE-RESPOSTA

(Doses de no efeito) NOEL

ou NOAEL:

quantidade de substncia que no causa efeito ou


efeito adverso na populao exposta.

(Doses de menor efeito) LOEL ou LOAEL:


menor quantidade de substncia que causa efeito ou
efeito adverso na populao exposta.

IDA : ingesto diria admitida (dose que pode ser

ingerida por toda a vida sem observao de efeito).

Testes de toxicidade sub-crnica


O tempo de exposio deste estudo de 1 a
3 meses. So usadas 3 doses experimentais
(mnima, intermediria e mxima). Sendo que
a dose mxima no deve produzir um ndice de
letalidade

acima

inviabilize

as

bioqumicas).

de

10%

avaliaes

(para

que

histopatolgicas

no
e

Testes de toxicidade sub-crnica

PRINCIPAIS OBJETIVOS DESTE ESTUDO :


Determinar a dose de nenhum efeito observado
Estudar mais efetivamente rgos alvos
Determinar aqueles com mais suscetibilidade.
Prover dados sobre dosagens seletivas para
estudo de toxicidade crnica.

ingesto diria admitida (dose que


pode ser ingerida por toda a vida
sem observao de efeito).
quantidade de substncia que no
causa efeito ou efeito adverso na
populao exposta.

Parmetros de segurana
Ingesto diria aceitvel (IDA)
IDA= NOAEL
FS
NOAEL: maior dose onde no se observa
efeito txico nos animais de
experimentao
FS: fator de segurana

Testes de Toxicidade Crnica


PRINCIPAIS OBJETIVOS DESTE ESTUDO :
Verificar as concentraes/doses mximas das
substncias - no produzem efeitos de doena
Verificar os efeitos txicos
Determinar o mecanismo de ao txica das
substncias qumicas.

EFEITOS
OLHOS

LOCAIS

SOBRE

PELE

Avaliao dos efeitos diretos sobre olhos e


pele Animal: coelho
Teste de Draize (1944)
Parmetros avaliados:Pele: eritema, escara,
edema e corroso
Olhos: alteraes da conjuntiva, crnea, ris
e cristalino
Irritao reversvel ou no reversvel
(permanece por mais de 14 dias)

Testes de Carcinogenicidade:

Emprega-se a maior dose tolerada, durante o


perodo mdio de vida do animal.
Esses efeitos devem ser observados em pelo
menos, duas espcies de animais de laboratrio,
com uma durao mxima de 130 semanas em
ratos, 120 semanas em camundongos e 130
semanas em hamsters.

Testes de Carcinogenicidade:
ESTES TESTES PODEM SER AGRUPADOS NAS CATEGORIAS:

Testes que detectam leso do DNA, incluindo o estudo da formao de


ligaes entre o DNA e os produtos ativos formados na
biotransformao do agente txico, quebra de fitas, induo de prfagos
e reparo do DNA
Testes que evidenciam alteraes dos produtos gnicos ou das funes
celulares
Testes que avaliam alteraes cromossmicas.

A evidncia de carcinogenicidade considerada limitada


nas seguintes situaes:
Nmeros reduzidos de experimentos;
Impropriedade de dose e vias de administrao;
Emprego de uma nica espcie animal;
Durao imprpria do experimento;
Nmero reduzido de animais;
Dificuldade em diferenciar as neoplasias malgnas e
bengnas.
.

Testes de Mutagenicidade
Mutagnese: modificao no material gentico da clula,
podendo levar ao desenvolvimento de anormalidades e
morte
-identificar agentes com potencial mutagnico
-dose que induz ao dano gentico
-Testes de Ames, microncleo, aberraes cromossmicas

Testes in vitro: teste de AMES (1975):


Cepas de Salmonella typhimurium

Testes de Mutagenicidade
Dentre vrios ensaios microbianos que utilizam bactrias , o mais comum

Avalia

a capacidade dos

toxicantes

em

induzir

mutaes no genoma de
linhagens de Salmonella

typhimurium (cepas TA98


e TA100), especialmente
modificadas atravs da
reverso

do

fentipo

histidina negativo (his-)


em
(his+).

histidina

positivo

Teste de AMES

Testes de Mutagenicidade

Testes in vivo: cromossomas de


clulas de medula ssea em metfase.

Testes de Teratogenicidade
A avaliao do efeito teratognico de um
composto qumico, envolve 3 fases distintas.
1 fase tem por objetivo avaliar o potencial
txico do composto qumico sobre a fertilidade e
o desempenho reprodutivo.

Testes de Teratogenicidade
2 fase, as informaes so obtidas a partir da
administrao de doses dirias da substncia
qumica na dieta de animais fmeas grvidas no
perodo da Organognese.

Testes de Teratogenicidade
3 fase avaliam os efeitos as substncia sobre o
desenvolvimento peri e ps natal.. Neste estudo
avaliado o desenvolvimento somtico, neuromotor,
sensorial e comportamento da prole.
Promove o aparecimento de
malformaes
grosseiras

estruturais
durante

desenvolvimento fetal.

EXTRAPOLAO DOS DADOS TOXICOLGICOS


Os testes toxicolgicos que utilizam animais de laboratrio so
realizados em condies rigorosamente padronizadas visando
estabelecer os possveis efeitos txicos das substncias em humanos
a partir da extrapolao dos dados encontrados.

Em muitos casos os estudos com animais permitem prognosticar os


efeitos txicos das substncias qumicas no homem.
importante compreender que os modelos de animais experimentais
apresentam limitaes e que a exatido e fidedignidade de uma
predio quantitativa de toxicidade no homem dependem de certas
condies, como a espcie de animal escolhida, o desenho dos
experimentos e os mtodos de extrapolao dos dados de animais ao
homem.

Estudos observados no homem


So estudos que se realizam com o devido respeito pelos direitos da
dignidade humana e submetidos a cdigos de tica especficos
estabelecidos por organizaes nacionais e internacionais.

LISTA DE EXERCCIOS
1-O que ocorre na biotransformao dos xenobiticos/ E onde ocorrem?
2-Na fase de biotransformao ocorrem reaes em duas fases
distintas. Quais as reaes em que ocorrem em cada uma delas?
-

Fase Pr-Sinttica ou Fase I -

Fase Pr-Sinttica ou Fase II

Onde ocorre as reaes Fase Pr-Sinttica ou Fase I e a Fase PrSinttica ou Fase II

3- O que estuda a fase toxicodinmica e a toxicocintica?

4- A excreo dos xenobitios dependente do pH da urina:


- urina alcalina favorece ..................................................

- urina cida favorece......................................................

5- Onde esto localizados os receptores na fase toxicodinmica?

LISTA DE EXERCCIOS

6-Qual a finalidade dos testes de toxicidade?


7-Quais os critrios utilizados para avaliao toxicolgica?
8-O que avalia o teste de carcinogenicidade?
9-Quais as fases que envolvem os testes de teratogenicidade?
10-D a definio Dl50, CL 50, NOEL, LOEL
11-Segundo a resoluo 1/78 (D.O. 17/10/78) do Conselho Nacional
de Sade quais os 5 tipos de ensaios de toxicidade.
12-O que avalia o teste de mutagenicidade, teste de AMES?

LISTA DE EXERCCIOS

13-Em que compreende avaliao toxicolgica? E qual o seu objetivo?


14-Critrios essenciais para determinao da prioridade para seleo
das substncias qumicas que se colocar prova ?
15-Quais so os objetivos dos estudos das alteraes causados pelas
substncias qumicas?
16-Defina: dose, efeito, resposta.
17-Quais os ensaios utilizados para a obteno de informaes sobre
dados toxicolgicos?
18-Finalidade da avaliao toxicolgica.