Alteraciones no malignas y

malignas de los leucocitos

Jorge Pea Carmelo
UPeU

Alteraciones no malignas
de los leucocitos
Alteraciones cualitativas :
Trastorno funcional de los fagocitos
Sospechar cuando hay infecciones a repeticin.
Defectos funcionales de los granulocitos :
Defectos en la adhesin , quimiotaxis , metabolismo
oxidativo, grnulos de los lisosomas.

Defectos funcionales de los linfocitos :

Defectos en la expresin de MHC, deficiencia de
activacin y funcin de clulas T

Alteraciones Cuantitativas :
Neutrofilia, neutropenia, eosinofilia, basofilia,
linfocitosis , linfopenia y monocitosis

Alteraciones cuantitativas
NEUTROFILOS
50-60% de los leucocitos circulantes(2.0007.000 neutrfilos/L)
Neutrofilia
Neutrfilos en sangre perifrica (>7.500/L)
Mecanismos :
Incremento de la movilizacin de neutrfilos desde las
reservas de la mdula sea o desde las clulas
perifricas marginales
Trastorno en la migracin de neutrfilos hacia los tejidos
perifricos
Expansin de la poblacin celular debido a un aumento
de la actividad mittica

Causas de Neutrofilia

Neutrofilia
Asociada a infecciones
Bacterias : Staphylococcus, Streptococcus,
Gonococcus y Meningococcus
Asociado a la produccin de mediadores proinflamatorios principalmente IL-6 e IL-8.

Asociada a inflamacin
IAM , Gota , fiebre reumtica y enfermedades
del colgeno

Neutrofilia fisiolgica
Embarazo , recin nacidos, ejercicio intenso

Asociada a glucocorticcoides.

Neutropenia
Disminucin del recuento absoluto de
neutrfilos bajo 1.500/L
Clasificacin:

Segn su origen :
Adquiridas
Congenitas

Neutropenia
Asociada a medicamentos
Supresin de la mdula sea o por la
destruccin perifrica de neutrfilos
Dosis dependiente
Recuperacin : 2 semanas de suspendido la
noxa.

Neutropenia infecciosa
Mayora de las ocasiones la etiologa es viral
Bacterias que causan neutropenia(salmonellas,
brucellas, bacterias Gram negativas y
micobacterias)

 Asociada a enfermedades
hematolgicas.
Leucemias agudas, aplasia medular
adquirida, sndromes
mielodisplsticos,mieloptisis.

Eosinofilos
Eosinofilia
Recuento de eosinfilos superior a 700
clulas/L
Causas :

Linfocitos
Linfocitosis
Recuento de linfocitos superior a
4.500/L.
Causas de linfocitosis:

 Linfopenia
Recuento de linfocitos a cifras menores de
1.500/L
Causas de linfopenia :
Inmunodeficiencias de linfocitos B o T, SIDA.
Destruccin de linfocitos: radioterapia,
quimioterapia.
Enfermedades hematolgicas: linfoma de
Hodgkin, aplasia medular, policitemia vera

Quimioterapia y radiacin ultravioleta

apoptosis mediante alteracin directa de las
mitocondrias, sin necesidad de receptores

Sndrome
mieloproliferativos
Alteracin clonal cuya diana es la clula stem.
Son alteraciones neoplsicas que afectan a la
serie mieloide
Todas presentan panmielosis en sangre
perifrica , aunque con un predominio especifico
en cada entidad.
Puede haber interconversion entre los SMP
crnicosny tambin puede haber transformacin
a leucemia aguda
Tienen un curso inicialmente crnico.
Pueden producir hematopoyesis extramedular

Clasificacin de las enfermedades

mieloproliferativas

LEUCEMIA MIELOIDE
CRONICA
Cromosoma Filadelfia (Ph)

Cromosoma filadelfia
Translocacin balanceada recproca
entre los brazos largos de los
cromosomas 22 y 9.
Actividad incrementada tirosina
cinasa
Mayor crecimiento y proliferacin
celular
No es exclusivo de LMC, 20% de
leucemias linfoblasticas agudas B del
adulto son Ph(+).

Leucemia mieloide crnica

Predomina en adultos entre los 40-50 aos
(15 20%).
Varones : mujeres (3:2)
No se ha encontrado una correlacin clara
con la exposicin a frmacos citotxicos y
no hay evidencia que sugiera una causa
vrica.
La clula proliferante no es una en especial
La proliferacin de clulas se correlaciona
con crecimiento esplnico.

Signos y sntomas
Los diagnsticos en etapas iniciales
suelen hacerse en pactes. asintomticos.
Debilidad (50-55%)
Hiporexia (35-40 %)
Prdida de peso (35-40 %)
Molestias abdominales (30-35%).
Esplenomegalia (95%)
Ocasionalmente purpura o fiebre.

Manifestaciones
hematolgicas
Al diagnostico :
Leucocitosis con aumento de las formas
maduras e inmaduras de granulocitos
Trombocitosis
Anemia moderada.
Medula osea : hipercelular , blastos menor 5 %.

Durante la evolucin :
Anemia cada vez ms intensa
Plaquetopenia
Leucocitosis. Con mayor proprcion de blastos

Etapas evolutivas
Fase crnica o indolente: dura
aproximadamente entre 2 y 6 aos.
Fase de aceleracin: dura meses y
desemboca en la siguiente fase.
Fase de crisis blastica: dura semanas o
pocos meses, y es como una leucemia
aguda

Otros hallazgos de
laboratorio
Hiperuricemia
Uricosuria

Procedimientos diagnsticos
Estudios citogenticos
Alta especificidad y baja sensibilidad
Se debe hace en medula sea extrada
con heparina.
95% de los casos se detecta la t(9;22)
(q34; q11).
Puede haber evolucin clonal :

Diagnstico diferencial
LMC atpica: no se detecra la t(9;22) ni
el producto BCR-ABL , se presenta en
mayor edad.
Leucemia mielomonocltica cronica: se
caracteriza por monocitosis importante.
Leucemia mielomonocitica crnica
juvenil: menores de 5 aos.
Leucemia neutrofilica crnica: cursa
con leucocitosis a base de neutrfilos

Factores mal pronostico

Edad mas avanzada

Mayor tamao del bazo
Trombocitosis intensa
Porcentaje de blastos en sangre
perifrica

Tratamiento
Primeros objetivos : reducir la carga tumoral
Busulfan ( a largo plazo induce fibrosis
pulmonar).
Hidroxiurea.
Interfern alfa : til en la fase crnica.

Remisin citogentica completa

Inhiben a la enzima cinasa de tirosina
Imatinib 400 mg/dia
Nilotinib 300 mg/12h.
Dasatinib 100 mg/dia.

Imatinib
Biodisponibilidad VO : 98%.
Vida media 18 horas y su metabolito
activo 40 horas.
Metabolismo heptico

Imatinib
Recomendaciones
Ingerir con algn alimento y abundante
agua
Solicitar pruebas de funcin heptica al
iniciar tto. Y cada mes.

Reacciones adversas :
Mielosupresion , anorexia , insomnio,
cefalea , edema palpebral , diarrea ,
nauseas , vmitos .

Respuesta al tratamiento

Policitemia Vera
Incremento de La masa eritrocitaria
junto a una elevacin mas moderada
de granulocitos y plaquetas.
Hipersensibilidad de las clulas
progenitoras eritroides a la accin de
la eritropoyetina.
Mediana de edad al momento del
diagnstico es de 60 aos

Clnica

Eritromelalgia
Quemazn dolorosa
y enrojecimiento
en extremidades
inferiores

Clnica
Sndrome de hiperviscosidad
Vrtigo, Cefalea, Acfenos y Trastornos
Visuales.

Ditesis hemorrgica o trombotica

Esplenomegalia
Hepatomegalia
Complicaciones tromboticas
arteriales y venosas.

Datos de laboratorio
Aumento de la concentracin de Hb (vara
entre 18 y 24 g/100 ml)
Hto (>60% )
Incremento de la viscosidad 4 a 8 veces mayor
Leucocitosis moderada sin mieloblastos
Trombocitosis (> 450000)
Las cifras de eritropoyetina pueden ser
normales o reducidas
Alteraciones citogenticas al momento del
diagnstico

Criterios Dx. OMS 2008

Criterios mayores
Hb > 18.5 g/dl varones y 16,5 g/dl en
mujeres
Presencia de mutaciones del gen JAK2

Criterios menores
Biopsia de medula sea hipercelular con
hiperplasia trilineal
Niveles sricos de eritropoyetina bajos
Crecimiento endgeno de colonias eritroides
in vitro

Criterios grupo de estudios

PV

Diagnostico diferencial

Evolucin
Disminucin de la eritropoyesis y el
desarrollo de mielofibrosis(25%)
Anemia
Leucocitosis (cuadro leucoeritroblastico).
Esplenomegalia progresiva
Aumento del tejido fibroso de la medula
sea.

Evolucin a leucemia mieloblstica

aguda(10%).

Tratamiento
Flebotomias : hasta Hto menor de
45%.puede ser cada 3 dias.
Hidroxiurea : inhibe la sntesis de
DNA y no eleva el riesgo de inducir
leucemia secundaria.
Tto. Antitrombotico : AAS(80 100
mg/dia).
Alopurinol : disminuir el acido Urico.

Trombocitosis esencial
Trastorno mieloproliferativo clonal
tiene expresin fenotpica, sobre
todo en las lneas de megacariocitos
y plaquetas, pero afecta a todas las
clulas sanguneas.
Incremento en la cifra de plaquetas
junto a hiperplasia megacariocitica
en la medula sea
2 casos/100000, a los 60 aos ,
mayor en mujeres.

Clnica
Asintomticos (50%).
Hemorrgicas (tubo digestivo y la
mucosa nasal)
Trombticas (mayormente trombosis
arterial).
Ataque isqumico transitorio o incluso
infarto cerebral
Isquemia coronaria
Claudicacin intermitente
Eritromelalgia

Esplenomegalia (10%)

Criterios Diagnsticos WHO 2008 para

TE

Diagnostico diferencial de
trombocitosis esencial

Factores de riesgo para decidir

tratamiento

Tratamiento
Alto riesgo :
Tratamiento citoreductor (plquetas
menor de 400000).
Hidroxiurea
Anagrelida :
En caso de resistencia o mala tolerancia
inhibe selectivamente la trombopoyesis, adems
de tener accin antiagregante.

Interferon alfa.

Tratamiento
Bajo riesgo :
Asintomticos :
No iniciar tratamiento.

Sintomticos ( alteraciones de la
microcirculacin )
Acido acetilsalicilico (81 a 100 mg/dia).

LEUCEMIAS
AGUDAS

Leucemia aguda
Proliferacin neoplsica de cualquier
clula del tejido hematopoytico.
Se clasifica de acuerdo con la clula
de la cual se origina y que se
denomina blasto.
20% de la celularidad medular
El trastorno no solo es de proliferacin
sino tambin de diferenciacin.

Clasificacin
Leucemia linfoblstica aguda (LLA),
menores de 15 aos.
Leucemia mieloblstica aguda (LMA)
Leucemias agudas bifenotipicas (5%
casos): el clon proliferante expresa
tanto antgenos mieloides como
linfoides.

Leucemia linfoblastica
aguda
Ms comn en nios menores de 15
aos,
Constituye el 30% de todos los
cnceres
76% de las leucemias en menores de
15 aos.
La clasificacin se basa en el
tamao, el grado de maduracin del
ncleo y la presencia de nuclolos y
vacuolas.

Clasificacin
L1: clulas pequeas, de tamao
homogneo, ncleo redondo y regular, sin
nuclolo y citoplasma escaso.
L2: clulas grandes, de tamao
heterogneo, ncleo irregular con
escotaduras y citoplasma abundante.
L3 : clulas grandes, de tamao
homogneo, ncleo redondo u ovalado, con
nuclolo prominente, citoplasma abundante
con intensa basofilia y con vacuolas.

Clasificacin
Utilizando anticuerpos monoclonales se
puede identificar las diferentes etapas de
diferenciacin celular y de cul estirpe es
el linfoblasto.
80-85% de las LLA son de precursores B
Segn su maduracin incluye
Grupos pro B, comn, Pre B y B madura

15 a 20% de las LLA son de estirpe T

Subgrupos
Pro T, pre T, T intermedia y T madura.

Patognesis
Etiologa desconocida
Factores asociados a la patognesis :
Exposicin a radiacin ionizante
Qumicos (benceno, pesticidas)
Agentes alquilantes

Condiciones genticas :
Trisoma 21 (1 cada 95)
Anemia de Fanconi (1 cada 12)
Sndrome de Bloom (1 cada 8)
Agammaglobulinemia congnita.

Cuadro clnico
Asintomtico hasta muy grave.
Sndrome anmico :
Proliferacin de los blastos en la cavidad medular
provoca desplazamiento del tejido normal
Fatigabilidad, disnea de esfuerzo, cefalea,
irritabilidad o somnolencia, taquicardia, soplos

Sndrome hemorrgico :
Acentuada disminucin o virtual desaparicin de
las plaquetas, por destruccin y desplazamiento de
los megacariocitos
La epistaxis es frecuente y debido a su abundancia
y recurrencia suele ser el primer sntoma.

Cuadro clnico
Sndrome febril
Infiltracin de la mdula sea produce
neutropenia perifrica
Neutropenia febril.

Sndrome tumoral
Infiltracin blstica de los diferentes
rganos
Hepatomegalia
esplenomegalia

Cuadro clinico
Compromiso osteoarticular
Infiltracin leucmica del periostio
Dolor seo (25%), nocturno

Compromiso de sistema nervioso

central.
Compromiso genitourinario
Aumento de volumen uni o bilateral, no
doloroso.

Laboratorio
Anemia normocitica, normocromica con
reticulocitos bajos.
Leucocitos variables (100 a mas de 1
milln).
Se observa neutropenia.

Plaquetas : desde normal hasta casi

ausentes.
Presencia de blastos en un 65 a 70 %.
Aumento de cido rico srico que refleja un
aumento del catabolismo de purinas

Laboratorio
Mielograma
Celularidad normal a aumentada
Megacariocitos disminuidos o ausentes
Celularidad est dada por blastos,
generalmente 80 a 100%.
Se requiere un mnimo de 25% de
linfoblastos en la mdula sea para
establecer el diagnstico.

Diagnstico diferencial
Anemia aplasica
No adenopatas y sin visceromegalias.
Mielograma hipocelular y sin blastos.

Sndrome mielodisplasico
Mielograma normo o hipercelular con signos
de alteracin de la maduracin celular sin
blastos.

Mononucleosis infecciosa
Linfoadenopata generalizada, esplenomegalia,
rash cutneo, fiebre y linfocitosis

Factores pronostico
Edad ( mejor pronostico es entre 1 y 9 aos)
Mal pronostico :
Leucocitos mayor de 50000
Infiltracin del SNC
Cromosoma filadelfia positivo.

Pronostico favorable :
Leucocitos menos de 25000
Fenotipo B comn
Menor de 5% de blastos al 14 da de tto.

Tratamiento
Ms del 70% de los pacientes pueden
curar
Pilares del tratamiento :
Quimioterapia, objetivo es desaparecer el
clon leucmico
Terapia de soporte que incluye el control de
las complicaciones al diagnstico y durante la
quimioterapia

Se considera curado al paciente que se

mantiene en remisin por ms de 5 aos.

Quimioterapia
4 fases :
Induccin de remisin
Intensificacin o consolidacin
Tratamiento del sistema nervioso central
Terapia de continuacin:

Induccin de remisin
Remisin completa :
< de 5% de blastos en medula.
Examen fsico y hematologa normal.

Erradicar el 99% de las clulas

leucmicas
Drogas :
Vincristina y prednisona (85%)
Asparginasa y antraciclinas (97%)

Duracin : 4 semanas .

 Intensificacin
Reducir la masa de clulas leucmicas
antes que aparezca resistencia a drogas
Duracin variable de 4 a 6 meses

Tratamiento del SNC

Quimioterapia intratecal con
Metotrexato (Mtx)

 Terapia de continuacin
Destruir los blastos leucmicos remanentes, y
sus progenitores.
Mtx semanal con 6 Mercaptopurina diaria, en
general por va oral

El trasplante de clulas hematopoyticas

se utiliza en pacientes con LLA con riesgo
de fracaso con la terapia habitual (10
-15% ) como por ejemplo los pacientes
que remiten tardamente o tienen t (9:22).

Tratamiento de soporte

Complicaciones metablicas
Hiperleucocitosis
Infiltracin de rganos
infeccin
Trastornos hemorragicos

GRACIAS