ALVOS TERAPUTICOS

NA DOENA VASCULAR
ARTIGO 1b
GRUPO B
Ana Rocha
Diana Barbosa
Iva Nogueira
Joana Rodrigues
Rita Rodrigues
Susana Cunha
ANO LETIVO 2015/2016

1.
INTRODUO

DOENAS
CARDIOVASCULARES

Sndrome metablica

nveis de glucose
PA
TGs
resistncia insulina (diabetes e
obesidade)

Tecido adiposo liberta molculas que diminuem a ao da insulina nos locais alvo (TA, Fgado e Msculo)
Macrfagos do tecido adiposo processos inflamatrios, obesidade e resistncia insulina
Receptores
A2B
Adenosina

Via clssica

Via alternativa (aaM)

Ao protetora
Mediadores anti-inflamatrios

Mediadores pr-inflamatrios TNF-,

IL-1, IL-6

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(resistncia insulina)

2. OBJETIVO
GERAL

Perceber se os recetores de adenosina A2B podem constituir um alvo

teraputico em patologias metablicas (obesidade e diabetes).

Ratos C57B16/J (wild type)

(WT)
Ratos A2B knockout (KO
A2B)
Ratos A2A knockout (KO
A2A)
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3. RESULTADOS

Determinar o papel dos recetores da adenosina A 2B na

regulao da acumulao de gordura em ratos alimentados
com rao (CD) e com dieta rica em gordura (HFD)
Ratos CD KO vs. WT

Ratos HFD KO vs. WT

Maior ganho de peso

Mais gordura epididimal e
retroperitoneal
Maior quantidade de tecido
adiposo castanho
Reduo do tamanho do pncreas

No se observaram diferenas
significativas

Aumento tamanho dos adipcitos

no tecido epididimal
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3. RESULTADOS

Verificar se os ratos knockout alimentados com rao mostram

alteraes na homeostasia da glucose e da insulina quando
comparados com os wild type
Teste da
Menor eliminao da glucose
tolerncia
e nveis basais de glucose
intraperitoneal aumentados
glucose
Teste da
Diminuio da sensibilidade
tolerncia
intraperitoneal insulina
insulina
Teste da
Elevados nveis de glucose
tolerncia
induzidos pelos elevados
intraperitoneal nveis de piruvato
ao piruvato
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3. RESULTADOS

Perceber se os recetores de adenosina A2B esto

envolvidos no metabolismo lipdico e na homeostasia da
glucose
Metabolismo lipdico

Homeostasia da glucose

Aumento dos triglicerdeos hepticos

Aumento da insulina e leptina

Aumento do colesterol total,

esterificado, HDL e LDL/ VLDL
Aumento da expresso de
glucocinase e da sintetase dos cidos
gordos
No alterao dos nveis de cidos
gordos livres e da lpase heptica

Alterao no metabolismo a nvel

heptico, particularmente na
sntese de novo

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3. RESULTADOS

Perceber se os recetores de adenosina A2B esto

envolvidos na inflamao dos tecidos
Indivduos obesos apresentam mais acumulao de macrfagos inflamatrios F4/80+ e
CD11c+
Macrfagos dispostos em torno de adipcitos como coroas
Aumento da expresso de F4/80+ e CD11c+

Plasma
No alterao de citocinas e
quemocinas
Aumento de A3 amiloide,
metaliproteinase de matriz
12 e VEGF

Tecido epididimal

Tecido adiposo

Aumento de CCL2, TNF- e Aumento de CCL2, TNF- e

CCR2
IL-6
Diminuio de IL-10 e IFN-

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3. RESULTADOS

Perceber se os recetores de adenosina A2B preservam o

fentipo dos aaM no tecido adiposo

Tecido adiposo epididimal (A2B

KO) - deleo de recetores A2B

fatores de transcrio (ex: C/EBP,

PPAR)
resposta dos aaM

No acontece nos tecidos com recetores A2B,

quando se adiciona IL-4 e NECA,
simultaneamente.
O fator IL-4 promove a atividade da
arginase importante para a ativao
alternativa dos macrfagos.
IL-4 crucial na manuteno dos
aaM;
os
recetores
A2B
so
importantes
para
preservar
o
fentipo aaM.

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3. RESULTADOS

Comprovar que a estimulao dos recetores de adenosina

inibe a libertao de mediadores inflamatrios pelos
macrfagos expostos a AGL

libertao de cidos gordos livres

(palmitato)
Produo de mediadores prinflamatrios
Ativao do recetor de
adenosina com NECA
(agonista)
A estimulao dos recetores da adenosina
reduz
os
nveis
dos
mediadores
prinflamatrios, contrariando o efeito estimulador do
palmitato.
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3. RESULTADOS

Comprovar que a estimulao dos recetores de adenosina

inibe a libertao de mediadores inflamatrios pelos
macrfagos expostos a AGL
NECA Agonista dos
recetores A2B
Diminuio da produo de TNF- e
CCL2, e aumento da produo de
VEGF.

Antagonista dos recetores

A2B
Reverso dos efeitos
provocados pelo NECA.

Foi incapaz de diminuir a produo de TNF- nos

macrfagos isolados de ratos A2B KO, e eficaz em
diminuir a libertao de TNF- nos macrfagos de
rato WT e A2A KO.
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LPS outra via de

estimulao dos
macrfagos
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3. RESULTADOS

Perceber se os recetores de adenosina A2B esto

envolvidos no metabolismo da glucose

Fatores estimulantes da
inflamao

Aumentam a gliclise em
macrfagos
Recet
or A2B

NECA suprime ECAR (razo de acidificao

extracelular) induzido pelo palmitato, no
mudando o OCR (razo de consumo de
oxignio), que est associada com um fentipo
de macrfagos benfico para a obesidade.

Antagonistas seletivos dos recetores de

adenosina A2B reverteram a ao
inibitria do NECA.

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11

Redu
z

4. DISCUSSO/
CONCLUSO

Inflamao

Regula

Homeosta
se da
glucose e
dos
lpidos

Receto
res A2B

Tecido
adiposo

Reduz

A2B como possvel alvo teraputico para prevenir/ tratar patologias met
Sensibilida
de
insulina

Aumenta
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