Trastornos de la diferenciacin sexual y

bloqueos suprarrenales
Dra Roopa Mehta
Departamento de Endocrinologa y Metabolismo
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin
Salvador Zubirn

Introduccin
Diferenciacin sexual normal: 3 componentes

Cromosmico
Gonadal
Fenotipo
Anormalidades en cualquier etapa puede resultar en
desordenes del desarrollo sexual

Diferenciacin sexual
Cromosmico
Cariotipo normal consiste de : 46 cromosomas
22 pares de cromosomas autosomales
1 par de cromosomas sexuales
XX o XY
La presencia de una cromosoma Y normal determina el
desarrollo de testculos (48XXXY, 47XXY)

Diferenciacin sexual
Gonadal
La gnada en el embrin es bipotencial- puede
desarrollar en ovario o testculos dependiendo de que
genes estn expresados
El desarrollo del testculos es iniciado por la activacin
de gen SRY ubicado en el cromosoma Y cerca al regin
pseudoautosomal
Los testculos desarrollan a los 7 semanas
Los ovarios desarrollan a los 13-16 semanas

Diferenciacin sexual

Diferenciacin sexual
Otros genes necesarios para el desarrollo del testculos
incluyen:
WT1
Involucrado en desarrollo renal y gonadal
SF-1
Involucrado en desarrollo adrenal y gonadal: regulacin de
genes involucrados en esteroidogenesis (en la clula Leydig)

SOX9

Expresin en gnada bipotencial: expresin persiste en las

clulas sertoli

DAX-1

Baja expresin cuando hay desarrollo de testculos

El desarrollo de ovario parece que ocurre en la ausencia

de los genes determinantes de testculos

Diferenciacin sexual
Fenotipo
Refiere a los genitales internos y externos y las
caractersticas secundarias
El fenotipo masculino depende de la secrecin de AMH/
MIS de las clulas Sertoli (anti-mllerian hormone/
mllerian inhibiting substance) y testosterona de clulas
Leydig
La diferenciacin de los genitales internos y externos
inicia a los 8 semanas de la gestacin

Diferenciacin sexual
AMH acta en una manera local causando supresin del
conducto mlleriano ipsilateral (fallopian tubes, uterus,
1/3 vagina)
Testosterona estimula la diferenciacin de los conductos
Wolffianos (epididymis, vas deferens, seminal vesicles,
ejaculatory ducts)

Diferenciacin sexual
En la presencia de un ovario funcional (y en la ausencia
de un testculo) la diferenciacin de estructuras
Mllerianos ocurre y los conductos Wolffianos se
desaparecen.
Un fenotipo femenino se desarrollar en ausencia de
una gnada; pero estrgeno es necesario
para
maduracin del tero y mamas

Diferenciacin de sexo masculino:

hormonas

Wolffian
ducts
are
maintained by testosterone
(T) produced by Leydig
cells.
Mllerian
ducts
regress under the influence
of AMH produced by fetal
Sertoli cells, acting through
the AMH receptor. The
urogenital
sinus
and
external
genitalia
are
virilized
by
dihydrotestosterone (DHT),
resulting from the reduction
of testosterone by the
enzyme 5a-reductase (not
shown). T and DHT act
through the same androgen
receptor.

Diferenciacin sexual: genitales

internos y externos

Desordenes de diferenciacin
cromosmico/ gonadal
1.
2.

Sndrome de Klinefelter
Sndrome de Turner (disgenesis gonadal)

3.

Disgenesis gonadal 46XX y 46XY (estras gonadales

bilaterales, fenotipo femenino, no estigma de Turner,
infantilismo sexual, estatura normal o alta,
eunucoidismo)
Hermafroditos verdaderos (tienen tejido ovrico y
testicular- ovotestis)

4.

Sndrome de Klinefelter
47XXY
Non disjunction (no separacin) de los cromosomos
sexuales durante gametogenesis (primero o segundo
divisin meiotico )

Incidencia 1:1000 hombres

Manifestaciones clnicas: Testculos pequeos (<3cm y
firmes),
infertilidad
(hipogonadismo
primario),
ginecomastia,
eunucoidismo,
desordenes
de
personalidad o dificultades de aprendizaje, venas
varicosas

Sndrome de Klinefelter
Fisiopatologa: Hialinizacin de los tubulos seminferos
Diagnosis:
Cariotipo
Manifestaciones clnicas (ginecomastia, arm span 2cm >
height, lower segment > upper segment)
Azoospermia
>LH y FSH
<Testosterona

Sndrome de Klinefelter
Tratamiento:
-Tx re-emplazo con testosterona (virilizacin, libido,
mineralizacin sea)
-Ciruga para ginecomastia es necesario a veces
La incidencia de cncer de mama es 20x mas alto que
en hombres normales
>riesgo de carcinomas extragonadales de clulas
germinales

Sndrome de Turner
1 : 5000 mujeres
Cariotipo
50%
45X
25%
45XX/45X
25%
anormalidades estructurales;
isocromosomos, fragmentos del X, anillos
99% de fetos 45X no sobreviven a partir de 28 semanas,
15% de abortos en el primer trimestre tienen 45X

Sndrome de Turner

Sndrome de Turner
Caractersticas
fenotipo femenino- infantilismo sexual
estras gonadales bilaterales
amenorrea primaria
estatura baja
anormalidades congnitas

Dx prenatal:
amniocentesis o CVS
U/S:
<crecimiento fetal y nuca translucida

Sndrome de Turner
Manifestaciones clnicas
Infancia:
Linfedema, cuello alado, trax prominente (en quilla)
(40%), implantacin baja de cabello, ptosis, defectos
cardiacos, vlvula artica bicspida, coartacin de la
aorta (10%), malformaciones del tracto urinario (50%) y
rin en herradura

Sndrome de Turner

Sndrome de Turner

Sndrome de Turner
Niez:
Estatura baja, cuello corto, uas hipoplsicas, cubitus
valgus, micrognatia, escoliosis, otitis media, lunares
mltiples, enfermedad autoimune de tiroides
(Hashimoto)
Adultos:
Falla de la pubertad y amenorrea primaria, HTA,
obesidad, dislipidemia, ICHO y DM2, enf CV, dilatacin
de la raz artica, osteoporosis

Sndrome de Turner
Genitales internos y externos femeninos
La estatura baja es por insuficiencia de haplotipo de gen
PHOG/SHOX en el regin pseudoautosomal de X y Y
Considerar el diagnstico en:
Estatura baja (>2SD a bajo del promedio por edad)133-153cm
Anormalidades somticas
Retraso en la pubertad con elevacin de LH

Sndrome de Turner
Tratamiento
Multidisciplinara
Cardiologa
Nefrologa
Endocrinologia
-Tx con hormona de crecimiento
8-10cm/ 3-7aos
-Estrgenos (baja dosis) a los 12-14 aos para
induccin de desarrollo de mamas, tero, crecimiento y
mineralizacin sea.
-Iniciar progesteronas despus del primer ao del tx con
estrgenos

Disgenesis gonadal mixta

46XY/45X mosaicismo
Fenotipo variable
femenino como TS/ genitales
ambiguos/ masculino con
testculos
Gonadectomia recomendable para prevencin del
gonadoblastoma

Pseudohermafrodismo
Un pseudohermafrodito masculino tiene testculos pero
sus genitales internos y/o externos muestran virilizacin
incompleta
Un pseudohermafrodito femenino tiene ovarios pero sus
genitales externos estn ambiguas /masculinos en
apariencia

Pseudohermafrodismo masculino
CAUSAS

Hipoplasia/ agenesis de las clulas Leydig

Mutacin en el receptor de LH
No respuesta a hCG y LH- deficiencia en la produccin de
testosterona y DHT- no virilizacin de los genitales internos y
externos
Fenotipo tpico - genitales externos femeninos + vagina corta

Pseudohermafrodismo masculino

Desordenes del sntesis de testosterona:

1.

Defectos de las enzimas afectando sntesis de

corticosteroides + testosterona (Hiperplasia adrenal
congnita)
StAR def,
3-beta hydroxysteroid dehydrogenase def,
17-alfa hydroxylase def

2.

Defectos de enzimas afectando sntesis de T en

testculos e.g. 17,20 lyase def

Pseudohermafrodismo masculino

Desordenes del accin de los andrgenos:

1.

Sndrome de resistencia a los andrgenos (completo o

incompleto)
Defectos en el metabolismo del testosterona en el
tejido (5-alfa reductase deficiency) T---DHT
Genitales externos ambiguos (vagina corta,
microphallus/ hipospadias), diferenciacin de genitales
internos normales, testculos ubicados en labia o canal
inguinal. Durante pubertad, hay virilizacin de
hombres. Dx. >>T/DHT

2.

Sndrome de resistencia a los

andrgenos: Testicular feminizacin
46XY
Mutacin en el receptor de andrgenos resulta en
resistencia a los andrgenos
Testculos bilaterales (canal inguinal)
Ausencia de conductos Wolffianos
Genitales externos ambiguos- apariencia femenino +
vagina corta
Durante pubertad desarrollan caractersticas sexuales
secundarias femeninas- no menarca

Sndrome de resistencia a los

andrgenos: Testicular feminizacin
La resistencia a los andrgenos resulta en >LH;
provocando >T y >E (conversin perifrica)
Dx: hCG causa elevacin en niveles de testosterona;
niveles de DHT normales
Tx: Gnero femenino, orquidectoma para reducir riesgo
de neoplasias gnadales, terapia de re-emplazo con
estrgenos

Pseudohermafrodismo masculino

Desordenes del desarrollo del testculo:

1.

Disgensia gonadal 46XY

Disgensia gonadal pura: Estras gonadales
bilaterales, conductos mllerianos, no virilizacin
(fenotipo femenino)
Testculos disgenticos: Producen suficiente MIS
causan regresin del desarrollo uterino/ virilizacin
parcial

Pseudohermafrodismo masculino

Mutaciones / deleciones de genes promoviendo

desarrollo de tejido testicular
(WT1, SF1, SRY, SOX9, DAX1) o sobre expresin de
factores anti-testicular (DAX1, Wnt1)
Ciruga para gnadas disgenticas

Pseudohermafrodismo masculino
2.

Sndrome del testculo evanescente

Regresin del desarrollo de los testculos
No conductos mllerianos (MIS adecuado)
(<8sem- XY disgenesis gonadal (fenotipo fem)
>8sem- anorchia (fenotipo mascul pero no tejido
testicular)

Pseudohermafrodismo femenino
CAUSAS
Hiperplasia adrenal congnita virilizante
21 hydroxylase deficiency
11-beta hydroxylase def
Def de aromatasa P450
Transferencia de andrgenos de la circulacin maternal

Sntesis de esteroides

Hiperplasia adrenal congnita

Herencia autosmica recesiva
Falla en sntesis de cortisol
Falla en sntesis de aldosterona
Elevacin de precursores esteroideos
Andrgenos
Deoxicorticosterona

Hipercalemia y prdida de sal

Deficiencia mineralocorticoide

Deficiencia de CYP 21A2

Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Hiperplasia adrenal lipoide congnita

Hipertensin e hipocalemia
Exceso de deoxicorticosterona

Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa)

Deficiencia de CYP17 (17 hidroxilasa)

Virilizacin o hirsutismo
Pseudohermafroditismo femenino o hirsutismo

Deficiencia de CYP21A2 (21-hidroxilasa)

Deficiencia de CYP11B (11-beta hidroxilasa)

Hipogonadismo o pseudohermafroditismo
masculino

Deficiencia de CYP17
Deficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa
Hiperplasia lipoide congnita

Deficiencia de 21-hidroxilasa

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Epidemiologa
90% de los casos de hiperplasia adrenal congnita
Incidencia

1:15,000

1: 28, 000
1: 5,000-23, 000
1: 280

chinos
raza blanca
esquimales Yupik,
Alaska

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Gentica
Genes CYP21A1 (pseudogene no-funcional) y CYP21A2
Cromosoma 6p21.3
90% homlogos
Intercambio de material gentico
Translocacin de CYP21A1 a CYP21A2
15% de alelos afectados

Microconversiones mutaciones puntuales

75% de los alelos afectados

Grandes conversiones genticas en 10%

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Genotipo vs fenotipo
Pacientes sin actividad

Forma perdedora de sal

enzimtica
Pacientes con baja

Forma virilizante simple

actividad
Pacientes con 20-60%
de la actividad normal
Heterocigotos para
mutaciones de CYP21A2

Forma no clsica

Leves alteraciones

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Cuadro clnico
Forma clsica
NEONATOS
Forma simple virilizante
Ambigedad genital (pseudohermafroditismo en mujeres)
Forma perdedora de sal
Hiponatremia, hipercalemia
2 primeras semanas de vida
Virilizacin en mujeres
Nios
Pubertad precoz

Forma no clsica o de inicio tardo (1:100)

Hirsutismo y alteraciones menstruales

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Exmenes de laboratorio
17 OH progesterona
>3, 500 ng/dl en neonatos
Prueba 250 g ACTH
Basal y a los 60 min.
Nios
medir cortisol, deoxicorticosterona, 11-deoxicortisol, 17hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y
androstenediona
Inicio tardo
>200 ng/dl; post-estimulacin con ACTH 1, 500 ng/dl
Heterocigotos tienen menor respuesta a ACTH

Figure 8. Nomogram for comparing 17-OHP levels before and 60 min after a 0.25
mg iv bolus of cosyntropin in subjects with or without 21-hydroxylase deficiency.
Note that the values for normals and heterozygotes (carriers) overlap.

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Tratamiento
Glucocorticoides para corregir la deficiencia de cortisol y
suprimir ACTH (<virilizacin)
Hidrocortisona
Meta:

10-25mg/m2 por da en dosis divididas

Supresin de 17-OH progesterona
<1000ng/dl

Glucocorticoides en exceso- <crecimiento y >obesidad

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Tratamiento
Fludrocortisona
0.1 a 0.2 mg/da
Tab. NaCl 1-2 g/da (perdedor de sal)
Adrenalectoma: controversial

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Monitoreo de tratamiento

Nias y nios prepberes

17 OH P4 (0.1 a 1 g/L)
Androstenediona, testosterona, DHEA
normales (de acuerdo a edad y sexo)

Velocidad de crecimiento

Adultos

Evaluacin clnica
17 OH P4, androstenediona, testosterona, DHEA
DMO
Dosis de estrs

Figure 6. Flowchart for decisions pertaining to newborn screening for 21hydroxylase deficiency. ACTH stim 17-OHP, 17-Hydroxyprogesterone level after
cosyntropin stimulation; 'lytes, electrolytes.

Figure 9. Flowchart for decisions pertaining to prenatal diagnosis

of 21-hydroxylase deficiency.

Investigacin de genitales ambiguos

Historia: Maternal (medicamentos, hormonas,

virilizacin, HF de genitales ambiguos, infertilidad)

Examinacin fsica
Presencia de gnadas (tamao normal, posicin)
Tamao de pene (largo y desarrollo)
Hipospadias- en particular perineoscrotal hipospadias
(coronal o glandular- no es problema endocrino)
Grado de fusin de los pliegues labio-escrotales
(labios mayores normales-escroto)

1.
2.
3.
4.

Investigacin de genitalia ambigua

5.
6.

Presencia de orificio vaginal

Hiperpigmentacin genital , deshidratacin,
hipertensin, estigmas de Turner

Estudios:
U/S plvico- gnadas, tero, tubos falopianos
Cariotipoadentro de 48-72 horas
17-OH-progesterona

Casos
The newborn infant with has no palpable gonads and
fused labioscrotal folds and a prominent phallus.
Ultrasound scanning reveals a uterus, tubes and
possible ovaries
Karyotyoe 46XX
What is the differential diagnosis??

Casos
An infant with palpable gonads and ambiguous genitalia,
no mllerian structures on ultrasound and a 46 XY
karyotype.
What is the differential diagnosis??