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HEMATOPOYESIS

Durante las primeras semanas embrionarias se encuentran clulas

madres en el saco vitelino, las cuales van diferencindose en clulas


eritroides, provistas de hemoglobina embrionaria.

Desde el tercer mes hasta el sptimo de embarazo, las clulas madre

migran, primero al hgado fetal, y despus al bazo fetal, donde sigue


la hematopoyesis.

Desde el sptimo mes, va disminuyendo la hematopoyesis en el

hgado y bazo, hasta que desaparece para la poca del nacimiento, y


va adquiriendo preeminencia el papel de la mdula sea.

Hematopoyesis

Compartimientos Celulares
El sistema hematopoytico puede ser dividido en base al grado de

madurez de las clulas que lo conforman y a los distintos linajes


celulares que de l se generan.
De acuerdo al grado de maduracin celular, se han identificado
cuatro compartimentos.
El primer compartimiento corresponde a las clulas ms primitivas,
llamadas clulas troncales hematopoyticas (CTH).
Estas clulas tienen dos caractersticas funcionales que las
distinguen: son capaces de auto-renovarse (al dividirse, por lo
menos una de las clulas hijas conserva las propiedades de la clula
madre) y son multipotenciales (pueden dar origen a los distintos
linajes sanguneos).
Las CTH corresponden al 0.01% del total de clulas nucleadas
presentes en la mdula sea, por lo que su estudio puede verse
limitado desde el punto de vista prctico.

Sin embargo, gracias a los estudios realizados hasta ahora sabemos

que estas clulas tiene una morfologa linfoblastoide, las cuales


expresan antgenos como CD34, CD90, CD117 y CD133, y que
carecen de la expresin de antgenos de linajes especficos, como
CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD38, CD45, CD57, CD71,
Glicoforina A, etc.
Las CTH dan origen a clulas progenitoras hematopoyticas (CPH),

las cuales han perdido su capacidad de auto-renovacin, pero


conservan su potencial proliferativo. Estas pueden ser
multipotenciales, o bien, pueden estar restringidas a dos
(bipotenciales) o a un solo linaje (monopotenciales).

Las CPH constituyen el segundo compartimiento del sistema

hematopoytico, el cual corresponde a <0.5% del total de clulas de


la mdula sea; comparten ciertas caractersticas inmunofenotpicas
con las CTH, como la expresin del antgeno CD34, sin embargo,
presentan patrones de expresin de marcadores celulares muy
particulares, de acuerdo al linaje al que pertenecen .

Las CPH dan lugar a clulas precursoras reconocibles por su

morfologa (tercer compartimiento), las cuales, a pesar de ser


inmaduras, pueden ser identificadas en frotis de mdula sea a
travs de microscopa de luz.
Las clulas precursoras constituyen la gran mayora de las clulas de

la mdula sea (>90% de las clulas hematopoyticas residentes en


la cavidad medular).
Finalmente, los precursores hematopoyticos al madurar, generan a

las clulas sanguneas circulantes (cuarto compartimiento).

Hematopoyesis

GRANULOPOYESIS

Neutrofilos
Constituyen ms del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares)

Son de vida corta (2-3 das), y se producen en la mdula sea a


razn de unos cien mil millones al da.
Son circulantes, salvo cuando son reclutados a tejidos en
inflamacin.
Tras salir de la mdula sea, circulan por la sangre durante 7-10
horas, y luego pasan a tejidos, donde mueren a los 2-3 das.
Cuando hay infeccin, la mdula sea produce ms cantidad de
neutrfilos (la leucocitosis de neutrfilos es un indicio clnico de
infeccin).
Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infeccin, atrados
por quimiotaxis debida a sustancias liberadas en el foco de la
infeccin.

Eosinfilos
Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y

constituyen del 1 al 3% de los leucocitos del individuo sano.

Aunque tienen algn papel fagoctico, ste es mucho menos

importante que en los neutrfilos.

Su funcin principal es la defensa inespecfica frente a grandes

parsitos, como helmintos: se unen a las larvas esquistosmulas de


helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y entonces se
degranulan, vertiendo una toxina (protena bsica) y enzimas que
controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando factores
anafilcticos liberados por los mastocitos.

Basfilos y Mastocitos
Constituyen menos del 1% de los leucocitos
Papel central en la hipersensibilidad inmediata (llamada de tipo I,

que incluye las alergias): el entrecruzamiento de alergeno con dos


o ms molculas de IgE unidas a la clula provoca la rpida y total
desgranulacin, con lo que se liberan sustancias
farmacolgicamente activas, incluyendo la histamina, que es la
responsable principal de los sntomas alrgicos.

A pesar de este papel "negativo", su misin natural positiva estriba

en proporcionar proteccin frente a parsitos multicelulares.

Monopoyesis
La forma ms joven de este sistema es el monoblasto, clula de

identificacin morfolgica incierta.


Le sigue en la escala de maduracin el promonocito, reconocible con

seguridad en la mdula sea; ste en su paso hemoperifrico, se


transforma en monocito y finalmente afinca en los tejidos en forma de
histiocito y macrfago.
De este modo, las clulas del sistema mononuclear fagoctico tienen

diferente localizacin, aspecto morfolgico y funcin, segn cual sea


el estadio madurativo en el que se encuentren.

Monocitos
Los monocitos son las clulas de mayor talla halladas en la sangre

perifrica. El ncleo, situado en posicin central, es voluminoso y


adopta formas abigarradas en herradura, indentado o doblado,
miden de 10 a 18 m de dimetro con ncleo en forma de herradura.
Los monocitos estn desprovistos de nucleolos.
El citoplasma es amplio, de color azul plomizo y contiene un nmero
variable de grnulos azurfilos, que al ME son densos y
homogneos: Lisosomas, que contienen Peroxidasa e Hidrolasas
cidas importantes para el mecanismo de muerte intracelular de
microorganismos.
Los histiocitos y macrfagos constituyen el ltimo estadio evolutivo
de las clulas del sistema mononuclear fagoctico.

Macrofagos
Al cabo de 8 horas de su salida de la M.O, los monocitos migran a

tejidos y se diferencian a Macrfagos.


Los macrfagos son clulas de vida ms larga que los neutrfilos
(meses e incluso aos).
Poseen un ncleo en herradura.
En su citoplasma se ve un abundante retculo endoplsmico rugoso
y gran nmero de mitocondrias.
Estn especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y
protozoos intracelulares.
Pueden ser: Macrfagos residentes o libres

MACROFAGOS RESIDENTES
Clulas de Kupffer en las paredes vasculares de los sinusoides

hepticos.
Clulas Mesangiales de los glomrulos renales.
Macrfagos alveolares en pulmones.
Macrfagos de las serosas.
Clulas de las microglias del cerebro
Osteoclastos en huesos
Histiocitos entejido conjuntivo

MACROFAGOS LIBRES
Estn estratgicamente ubicados para atrapar material extrao en
rganos linfoides secundarios:
Macrfagos de los sinusoides esplnicos (Bazo)
Macrfagos de los senos medulares (Ganglios)

FAGOCITOSIS

Principal funcin de los fagocitos profesionales deshacerse de un

patgeno: ingerir y digerir !

Eritropoyesis
En condiciones normales la serie eritroblstica importa entre un

30 y 35 % de los elementos nucleados de la mdula sea.


La secuencia madurativa de esta serie se inicia con el

proeritroblasto, el cual da origen al eritroblasto basfilo, ste al


eritroblasto policromtico y al eritroblasto ortocromtico.
Con la prdida del ncleo, el eritroblasto ortocromtico se

transforma en reticulocito, elemento anucleado que todava


posee cierta capacidad de sntesis de RNA, protenas y
hemoglobina, gracias a la persistencia de algunas mitocondrias,
ribosomas y restos de reticuloendoplasma.

El reticulocito permanece algunos das en la mdula sea,

pasando luego a sangre perifrica, donde persiste durante 24


horas y finaliza su maduracin.
El tiempo que tarda en madurar el proeritroblasto a reticulocito es
de 3-4 das. Los valores normales de los reticulocitos en sangre
perifrica oscilan entre 35 y 75 x 109/l.
Valores inferiore indican una eritropoyesis insuficiente.
A medida que el reticulocito madura va perdiendo retculo
granulofilamentoso hasta transformarse en un hemate.
El hemate o eritrocito es el elemento ms maduro de la
eritropoyesis. Su misin fundamental es la captacin de oxgeno
y su transporte a los tejidos.
Los eritrocitos son elementos anucleados, de color rosado y de
forma redondeada u oval, con una depresin o zona ms clara
en el centro.

Trombopoyesis
La serie megacarioctica-plaquetar est formada por un

conjunto de clulas, que originadas en la mdula sea a


partir de una clula progenitora comn con el resto de las
clulas mieloides (CFU-GEMM), da origen a las plaquetas de
sangre perifriferica.

Se
1.
2.
3.
4.

distinguen cuatro estadios evolutivos:


Megacarioblasto, elemento ms inmaduro,
Promegacariocito,
Megacariocito granular y el ms maduro el
Megacariocito liberador de plaquetas.

El megacariocito, al desprender parcelas citoplasmticas

delimitadas por las membranas de demarcacin, como se ha


demostrado a nivel estructural, origina las plaquetas de la sangre
perifrica.

En la serie megacarioctica, a diferencia de lo que ocurre en el resto

de las clulas hematopoyticas, las divisiones nucleares no van


seguidas de las correspondientes divisiones citoplasmticas, lo que
determina la formacin de clulas poliploides de gran tamao con
numerosos ncleos.
En el estadio de megacarioblasto se suceden en nmero variable las
mitosis nucleares, apareciendo las sucesivas ploidas nucleares.
Ello se acompaa, gracias a una elevada sntesis de DNA, de un
aumento de la talla nuclear.
Finalizada esta etapa de sntesis de DNA y duplicacin nuclear, se
inicia en el citoplasma la granulognesis que dar origen a las futuras
plaquetas sanguneas.

LINFOPOYESIS

Linfocitos
Se producen en los rganos linfoides primarios a razn de

1000 millones al da.


En el adulto existe un billn de linfocitos, equivalentes a un
2% del peso corporal. Suponen del 20 al 40% de los
leucocitos totales.
Existen tres poblaciones de linfocitos funcionalmente
distintas, caracterizada cada una por un juego de
marcadores, pero son difciles de reconocer
morfolgicamente entre s:
1. clulas T
2. clulas B
3. clulas NK

Los linfocitos T y B vrgenes (no cebados) son pequeos

(unas 6 m de dimetro), con poco citoplasma, que forma


un estrecho anillo alrededor del ncleo. Poseen cromosomas
condensados, con abundante heterocromatina; albergan
pocas mitocondrias, y apenas o nada de retculo
endoplsmico y de complejo de Golgi.

En s mismos, en ausencia del Ag especfico, tienen vida corta

(de unos das a unas pocas semanas), y fcilmente sufren


muerte celular programada.
En cambio, si entran en contacto con el Ag a partir de sus
receptores especficos, sale de la fase G0 y entran en el ciclo
celular (G0 G1 - S G2 M).
En la fase G2 corresponden a linfoblastos: aumentan su tamao
(15 m), aumenta la eucromatina, aparece un nucleolo
promineente y aumenta la proporcin del citoplasma. Estos
linfoblastos proliferan y finalmente se diferencian en dos
subpoblaciones:
1. clulas efectoras, de vida corta, con REr bien desarrollado
en capas concntricas.
2. clulas de memoria, que estn en G0, con vida larga
(algunas duran toda la vida del individuo).

Linfocitos B
En los mamferos, los linfocitos B se diferencian en la mdula sea,

mientras que en las aves lo hacen en la bursa o bolsa de Fabricio.

Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes.


Reconocen al antgeno en forma soluble, por medio de sus

inmunoglobulinas de membrana Ig (de las clases M y D), que han


sido sintetizadas por l.

Acompaando a cada Ig, existen dos tipos de cadenas

acompaantes, llamadas y, En cada linfocito hay unas 150.000


molculas de Ig e Ig , que son invariantes.

Otros marcadores de superficie: MHC II , receptores para el

complemento: CD35 (=CR1) y CD21 (=CR2), receptor para IgG


exgena: CD32 (=FcRII).

La diversidad de las inmunoglobulinas se genera durante el


desarrollo y diferenciacin de los linfocitos B

Medula sea

Pro-linfocito B

Pre-linfocito B

Tejido linfoide perifrico

Linfocito B
maduro
Estmulo por el
antgeno

Linfocito B
activado

Plasmocito

Linfocito B de memoria

Los linfocitos B se originan en la medula sea a partir de un

precursor comn.

Durante el proceso de maduracin se genera el receptor de

inmunoglobulina especfico.

Primero se produce el rearreglo de genes correspondiente a la

cadena pesada, y posteriormente el de los genes de la cadena


liviana.

Este rearreglo se produce a travs del proceso de recombinacin

somtica, por el cual distintos segmentos gnicos se unen


eliminandose irreversible los intrones que los separaban.

Mediante este proceso se generan en forma aleatoria los exones

que codifican la regin variable de las cadenas pesadas y ligeras de


las inmunoglobulinas, y es este el mecanismo de generacin da la
diversidad de estos receptores.

El rearreglo productivo de los exones de las cadenas pesada y

liviana, permite al linfocito, a travs de distintas etapas, llegar a su


forma madura donde co-expresa IgM e IgD en su superficie.

Este linfocito est ahora en condiciones de ser exportado a la

periferia donde en los correspondientes oraganos linfoides puede


encontrarse con su antgeno especfico.

El eventual encuentro con este antgeno va a producir la activacin

del linfocito, su proliferacin y diferenciacin en plasmocitos y


clulas de memoria.

Este proceso de diferenciacin implica una nueva instancia de

generacin de diversidad, por hipermutacin somtica, que permite


aumentar la afinidad del anticuerpo.

As mismo, va a cambiar el tipo de cadena pesada que sintatetiza la

progenie del linfocito en cuestin, dando lugar al cambio de clase


de los anticuerpos secretados.

Desarrollo de linfocitos NoBhay expresin de Ig


Pro-linfocito B

Medula sea

Rearreglo del gen de la


cadena pesada
Expresin de cadena +
sustituto de cadena liviana

Pre-linfocito B
Rearreglo del gen de la
cadena liviana

Tejido linfoide perifrico

Cambios en el
procesamiento del RNA

Mayormente Ig secretadas de
varios isotipos (clases)

Linfocito B
maduro

Co-expresin de IgM e IgD


Estmulo por el
antgeno

Linfocito B
activado

Mayormente Ig de membrana
de varios isotipos (clases)

Diferenciacin, cambio de clase


y maduracin de la afinidad

Ig de membrana de
varios isotipos (clases)

Plasmocito

Linfocito B de memoria

El dominio variable
de la cadenas
pesadas y livianas
de los anticuerpos
es generado por la
recombinacin de
segmentos gnicos
V, D y J en el caso
de las pesadas y
V y J en el caso de
las livianas

En ausencia de estmulo antignico, estos linfocitos B

maduros vrgenes mueren por apoptosis al cabo de unos


pocos das.

Si, en cambio, se une por su BCR al Ag complementario

especfico (y con la ayuda de seales de macrfagos y


clulas T), se pone en marcha la seleccin y proliferacin
clonal, que termina (al cabo de 4-5 das) con la
diferenciacin de dos subpoblaciones: una de clulas
plasmticas secretoras de Ac, y otra de clulas B de memoria
(cebadas).

Los linfocitos B cebados de memoria, en cambio, pueden

vivir en reposo durante largos perodos (ms de 20 o 30


aos).

Cuando se exponen al Ag especfico, dan una respuesta

inmunitaria ms rpida, ms intensa, y con mayor afinidad.

Su aspecto es similar al de los linfocitos B vrgenes.

Clulas Plasmticas
Carecen de Ig de membrana.
Son mayores y con ms proporcin de citoplasma que las B de las

que proceden.
Su RE est muy desarrollado.
Esto explica la gran cantidad de Ac secretados que producen; esos
anticuerpos poseen la misma especificidad antignica que la de las
mIg de la clula B original.
No circulan por la sangre ni por los vasos linfticos, sino que se
localizan en los rganos linfoides secundarios y los lugares de la
respuesta inmunolgica.
Viven unos pocos das; al ser clulas en fase de diferenciacin
terminal, carecen de capacidad mittica, y mueren por apoptosis

Linfocitos T
Durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la

adolescencia, el timo regresiona, y entonces la diferenciacin ocurre


sobre todo en la piel y mucosa intestinal.
Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no
covalentemente al llamado complejo CD3, lo que conjuntamente se
denomina complejo receptor de las clulas T.
Aunque el TCR es diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas
homlogas.
Una diferencia importante del modo de reconocimiento antignico
del TCR respecto del BCR es que aqul slo interacciona con el Ag
dispuesto en la superficie de clulas del propio organismo.

Existen dos tipos de TCR, que definen dos poblaciones

diferentes de linfocitos T: TCR2 TCR1

La mayora (85%) de las clulas T poseen el TCR2, y a su vez

se pueden dividir en dos subtipos:

Las TCR2 CD4+ funcionan como clulas cooperadoras (TH): reconocen


el Ag expuesto por el MHC-II propio de clulas presentadoras de Ag
(APC), y al hacerlo, se activan y expanden clonalmente, secretando
citoquinas que juegan un papel clave en la activacin de otras
clulas (B, T, etc.).

Las TCR2 CD8+ generalmente funcionan como clulas T citotxicas o


matadoras (Tc). Reconocen el Ag expuesto en molculas MHC-I de
clulas propias infectadas con virus o cancerosas, lo cual, junto con
las seales adecuadas de citoquinas, provoca la activacin y
proliferacin clonal, con diferenciacin a linfocitos T citolticos (CTL),
que matan extracelularmente a las clulas propias enfermas.

Los linfocitos TCR1 se descubrieron hace poco.


Suponen slo el 15% de los T totales, pero no son

circulantes, sino que se localizan en ciertos epitelios (por


ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino).

Parece que estn especializados en reconocer ciertos

patgenos (por ejemplo, micobacterias), que tienden a


entrar por las mucosas.

Los linfocitos T tiene una funcin central en la regulacin de la

respuesta inmune y participan adems directamente en la


destruccin de los agentes agresores.
Reconocen al antgeno a travs de su receptor de membrana (TCR)
que no se secreta.
Hay dos tipos de receptores y .
La funcin de los linfocitos T con receptores es menos
comprendida.
A diferencia de las inmunoglobulinas que pueden unirse a un amplio
espectro de estructuras qumicas, los linfocitos T con receptores
solo reconocen a receptores de membrana (denominadas molculas
del complejo mayor de histocompatibilidad, MHC) presentes en
clulas propias del individuo.

Cuando un linfocito T virgen reconoce a su antgeno (si se

cumplen una serie de condiciones) es estimulado a proliferar


y diferenciarse.
Esta diferenciacin puede dar lugar a tres tipos de clulas
efectoras:
1.
2.

3.

linfocitos T citotxicos (CTL) que actan por ej. en las


infecciones virales destruyendo la clula infectada,
linfocitos T inflamatorios (TH1) que colaboran con el macrfago
aumentando su capacidad de destruir los patgenos
fagocitados,
linfocitos T colaboradores (TH2) que colaboran con el los
linfocitos B en la produccin de anticuerpos, favoreciendo los
procesos de maduracin de la afinidad, cambio de clase y
generacin de linfocitos B de memoria.

Los linfocitos T participan en la respuesta inmune


a travs de variados mecanismos que implican el
reconocimiento celular.
Linfocito T virgen
con receptor

Clula
presentadora

Los linfocitos T
virgenes reconocen
peptidos derivados
del patgeno
asociados a
molculas de
superficie de la
clula presentadora
El resultado es la
proliferacin y
diferenciacin en
tres tipos
principales de
clulas T efectoras

Clulas NK
A diferencia de otros linfocitos, carecen de especificidad y de

memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural


o inespecfico.
Representan el 15-20% de los linfocitos sanguneos.
Sus marcadores distintivos son CD16 y CD57, pero carecen de
marcadores de los linfocitos del sistema especfico.
Su maduracin es extratmica.
La mayora (no todos) son linfocitos granulares grandes (LGL).
Poseen dos tipos de funciones: accin citotxica y accin reguladora
del sistema inmune a travs de las citoquinas que producen.

Linfocitos NK
Son linfocitos con actividad citotxica innata, no expresan TCR ni BCR
Poseen receptores capaces de detectar ausencia de molculas MHC.
Como clulas citotxicas, su papel fisiolgico se est empezando a

comprender slo recientemente: existen buenos indicios de que


eliminan por induccin de apoptosis a clulas propias infectadas con
virus o clulas tumorales.
Ello lo realizan porque reconocen clulas propias enfermas en base
a que stas poseen menos molculas MHC-I.
Tambin pueden desarrollar citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC).

NK

Citotoxicidad mediada por anticuerpos

Figure 9-34

FIN