ENFERMEDAD

ENFERMEDAD DE
DE ALZHEIMER
ALZHEIMER
Abordaje
AbordajeNeurolgico
Neurolgico

DrFlixViuela
UnidadDeterioroCognitivo.
ServiciodeNeurologiaH.U.V.Macarena

Demencia
Demencia yy Alzheimer
Alzheimer

EPIDEMIOLOGIA
EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVA
DESCRIPTIVA

Prevalencia
Prevalencia de
de Demencia
Demencia en
en Girona
Girona
EDADDEMENCIAALZHEIMER
7174..8.3%..4.3
7579..13.3%..3.4%
8084.25.0%..11.3%
8589.32.6%..11.8%
>89..54.3%.25.7%
TOTAL16.3%6.6%
Lpez-Pousa, 2000

DEMENCIAS:
DEMENCIAS: Frecuencia
Frecuencia

EnfermedaddeAlzheimer.............56.8%
DemenciasVasculares....................13.3%
PseudodemenciaporDepresin......4.5%
DemenciaporAlcoholismo.............4.2%
HidrocefaliaaPresinNormal....1.6%
TumoresCerebrales.........................1.5%
DemenciasMetablicas................1.5%
DemenciaenE.deParkinson.......1.2%
Clarfield (1988)

DEMENCIAS:
DEMENCIAS: Frecuencia
Frecuencia

Enfermedad de Alzheimer (50-80 %)

Demencia por cuerpos de Lewy difusos
Demencia Mixta

Demencia Vascular (Escandinavia/Japn/Rusia)

Demencia Frontotemporal
Depresin con alteraciones cognitivas
Alteraciones metablicas
Intoxicacin por drogas
Infecciones
Lesiones estructurales
Demencia secundaria a alcohol
Hidrocefalia crnica del adulto
Demencia en la enfermedad de Parkinson

RC Petersen, 2000

Demencia
Demencia yy Alzheimer
Alzheimer

EPIDEMIOLOGIA
EPIDEMIOLOGIA ANALTICA
ANALTICA

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Factores
Factores de
de Riesgo
Riesgo

DEFINIDOS
DEFINIDOS
PROBABLES
PROBABLES
POSIBLES
POSIBLES

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Factores
Factores de
de Riesgo
Riesgo
DEFINIDOS
EDAD
ACMULOFAMILIAR
SINDROMEDEDOWN
TIPOSGENTICOSDEE.A.

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Aspectos
Aspectos Genticos
Genticos

FORMAS FAMILIARES
ALZHEIMER DE INICIO PRECOZ (<60 aos)
GEN DE LA APP: Cromosoma 21
GEN DE LA PRESENILINA-1: Cromosoma 14
GEN DE LA PRESENILINA-2: CROMOSOMA 1

ALZHEIMER.
ALZHEIMER. Etiopatogenia
Etiopatogenia

MUTACIN en GEN DE APP

MUTACIN GEN PS1

MUTACIN GEN PS2

Generacin-Agregacin
de -amiloide

Mecanismos Diversos

PLACA NEURTICA

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Aspectos
Aspectos Genticos
Genticos
FORMAS ESPORDICAS Y FAMILIARES
ALZHEIMER DE INICIO TARDIO (>60 aos )
GEN DE LA APOLIPOPROTEINA-E: Cromosoma 19
( Importancia del Alelo -4

MUTACIONES Apo-E
Generacin-Agregacin
de -amiloide
PLACA NEURTICA

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Aspectos
Aspectos Genticos
Genticos
POLIMORFISMO DE GENES COMO F. DE RIESGO
PolimorfismosenelpromotordelGenAPOE
Cromosoma12:Gendela2macroglobulina
PolimorfismosdelGenPS1(Cromosoma14):

-catenina y Apoptosis)
Gen de la -1-antiquimotripsina
LRP: Proteina ligada al receptor de lipoproteinas
Butirilcolinesterasa K

Variantes en la citocromooxidasas I y II
Genes no identificados en cromosomas 1, 10, y x
Niveles elevados de APOE (4) interfieran con el aclaramiento
de A, compitiendo con la 2M por el receptor de LRP

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Variantes
Variantes Genticas
Genticas
VarianteDUKE:AsociadaalaApoE4pormutacinen
cromosoma19.Habitualmentedeiniciotardio.Puedeserfamiliar
oespordicayrepresentael6070%detodosloscasosdeAD
VarianteSEATLE:Mutacionenelcromosoma14.Habitualmente
uninicioprecoz,4050aos.Esfamiliaryrepresentaun5%de
todosloscasos.
VarianteLONDRESSUECIA:Mutacinenelcromosoma21,en
gendelaAPP.Inicioprecozyfamiliaraunquemuyrara,menos
del1%.Existehiperproduccindeamiloide.
VarianteasociadaalSindromedeDown.Causadaportrisomia21
queconduceahiperproduccindeamiloide
VarianteIdiopatica:1025%deloscasos,lamayorparte
genticos

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Factores
Factores de
de Riesgo
Riesgo
PROBABLES
TRAUMATISMO CRANEAL
NIVEL DE EDUCATIVO
MUJER / ESTRGENOS
ANTIINFLAMATORIOS
FACTORES VASCULARES

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Factores
Factores de
de Riesgo
Riesgo
POSIBLES
EDAD MATERNA
TABAQUISMO
ALCOHOL Y DIETA
OTRAS ENFERMEDADES
OTROS F. GENTICOS
EXPOSICINES
FACTORES TNICOS

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Factores
Factores Proteicos
Proteicos
PLACAS SENILES Y ANG. CONGFILA

APP Anormal Cascada Amiloide

MUERTE
MUERTE NEURONAL
NEURONAL

DEGENERACION NEUROFIBRILAR
Filamentos helicoidales (Ubicuitina)
Ovillos (Proteina Tau)

Enfermedad
Enfermedad de
de Alzheimer:
Alzheimer: A.P.
A.P.

Alzheimer:
Alzheimer: Placa
Placa Senil
Senil
Core Amiloide

Halo

Corona Amiloide

Wegiel y Wisniewski, 1999

Alzheimer:
Alzheimer: D.N.F.
D.N.F.
Depsito de proteina tau anormalmente fosforilada

H y E Braaak, 1999

Enfermedad
Enfermedad de
de Alzheimer
Alzheimer
PLACA NEURITICA

Tincin anti -amiloide

Tincin anti pares helicoidales

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Neurotransmisores
Neurotransmisores

Dficitcolinrgicodemostrado
PosiblealteracinenCatecolaminas
Hipoactividadserotoninrgica
Neuropeptidos(SMT,Y,P,VSP)
Aminoacidos(Glut,Aspart,GABA)
Histaminayotros

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Neurotransmisores
Neurotransmisores
Sistemas colinrgicos en el cerebro humano

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Hiptesis
Hiptesis Colinrgica
Colinrgica

LaprdidacognoscitivaasociadaalaEAse
relacionaconundescensodela
neurotransmisincolinrgicacortical,yel
aumentodestapuedepotenciarlafuncin
cognoscitiva,especialmentelaMemoriayel
Aprendizaje

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Hiptesis
Hiptesis Colinrgica
Colinrgica
En la EA existe una intensa y precoz prdida
neuronal en el NB de Meynert, origen del
sistema colinrgico, con degeneracin de los
axones de proyeccin difusa cortical y
especialmente a la regin del hipocampo.
Consecuentemente, disminuye la AcetilColina
cerebral y su enzima sintetizadora, la CAT.
Se conserva mejor la neurona postsinptica,
especialmente la muscarnica, que podra ser
activada por ACo y sus Agonistas

Enfermedad
Enfermedad de
de Alzheimer
Alzheimer

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Cuadro
Cuadro Clnico
Clnico
mesucedenfenmenosextraos;tantasde
esascosasquetodavaayerparecanformarparte
demimobiliariointelectualhandesaparecidoyse
handesvanecidoantesdequemedieracuenta
Grandestrozosdemimemoriasedesmoronany
disipanenelolvido...

Simone de Beauvoir. La vejez, 1970

Alzheimer:
Alzheimer: Cuadro
Cuadro Clnico
Clnico
PROGRESIONDELAENFERMEDADDEALZHEIMER

Estadiolmbico:Anosmia,Amnesia
Estadioparietal:Afasia,ApraxiayAgnosia
EstadioFrontal:Trastornosdelamarcha,
incontinencia
S. y M. Folstein, 1998

Demencia:
Demencia: Protocolo
Protocolo de
de Estudio-I
Estudio-I

ANAMNESIS PERSONAL Y FAMILIAR

EXPLORACION GENERAL Y NEUROLOGICA
PERFIL HEMATICO Y BIOQUIMICO
SEROLOGIA, NIVELES DE B12 Y A. FOLICO, H. TIROIDEAS
EKG Y ESTUDIO CARDIOLOGICO. Rx TORAX.
TAC CRANEO
SPECT
R.MAGNETICA, LCR, TRANSITO, ANGIOGRAFIA ...

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Protocolo
Protocolo de
de Estudio-II
Estudio-II

S-IQCODE: Test del Informador. F Reducida

MMS: Mini-Examen Cognoscitivo.

Escala de incapacidad

Escala de Demcncia de Blessed

(IDDD) Interview for Deterioration in Daily Living Activities in Dementia

RDR-2: Escala Rpida de Incapacidad.

E. Depresin geriatrica de Yesavage

Criterios DSM-IV y NINCDS-ADRDA.

GDS: Escala de Deterioro global.

S-IQCODE:
S-IQCODE: Test
Test del
del Informador-1
Informador-1
Como era su familiar hace 10 aos comparado con ahora

01.-Recordar nombres de parientes y amigos.

02.-Recordar noticias y sucesos familiares de los ltimos 2 meses.
03.-Recordar una conversacin de unos dias antes.
04.-Mantener una conversacin son cortes ni olvidos.
05.-Recordar la fecha en que se vive.
06.-Conocer donde guarda las cosas en su casa.
07.-Saber donde est una cosa que dej descolocada.
08.-Aprender a manejar un aparato nuevo.

S-IQCODE: Test del Informador-2

Como era su familiar hace 10 aos comparado con ahora

09.-Recordar cosas sucedidas recientemente

10.-Aprender cosas nuevas en general.
11.-Comprender significado de palabras poco frecuentes.
12.-Entender articulos de periodicos y revistas en que se interesa.
13.-Seguir una historia en cine, radio, TV.
14.-Tomar decisiones en cuestiones cotidianas o ms trascendentes.
15.-Manejar los asuntos financieros.
16.-Resolver problemas aritmticos cotidianos (T, E. distancia)
17.-Cree que su inteligencia ha cambiado en los ultimos 5 aos?

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Cuadro
Cuadro Clnico
Clnico
Alteraciones del Juicio y el Razonamiento
Alteraciones del lenguaje oral y lecto-escrito
Alteraciones de la Memoria
Apractognosia (Constructiva y de Orientacin)

Alteraciones de la marcha
Signos extrapiramidales
Mioclonias y epilepsia
Alteraciones sensoriales

Estado de nimo
Alteraciones psicticas
Ansiedad
Alteraciones de actividad

Enfermedad de Alzheimer

Alzheimer

Enfermedad
Enfermedad de
de Alzheimer
Alzheimer
IRM: Evaluacin de la atrofia del hipocampo

Normal

Alzheimer

Enfermedad de Alzheimer

GDS:
GDS: Escala
Escala de
de Deterioro
Deterioro Global
Global
Grado 1: Sin Deterioro cognitivo. Normalidad clinica
Grado 2: Deterioro cognitivo muy leve. Dficit mnsico leve
Grado 3: Deterioro cognitivo leve. Confusin precoz
Grado 4: Dficit cognitivo moderado. Confusin tardia
Grado 5: Deterioro cognitivo medio. Demencia precoz
Grado 6: Deterioro cognitivo grave. Demencia tipo
Grado 7: Deterioro cognitivo muy grave. Demencia avanzada

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Cuadro
Cuadro Clinico
Clinico

SUBTIPOSCLINICOS
InicioPrecoz:S.DeDown,Cromosomas14y21
InicioTardio:Cromosoma19
Extrapiramidal:CuerposdeLewy.Decliverpido
Depresin:Lesionesenlocusceruleus.
DeliriosyAlucinaciones:DecliveCognitivorpido

Alzheimer:
Alzheimer: Diagnstico
Diagnstico
Criterios NINCDS/ADRDA:
Definida
Probable
Posible
Muy improbable

Demencia claramente establecida

clinicamente y con tests, con prdida
progresiva de MEMORIA y otros
cambios cognitivos, en ausencia de
alteracin de consciencia y de otras
enfermedades cerebrales o
sistmicas que puedan justificar la
clnica. Los dficits en las AVD y una
historia familiar apoyan el
diagnstico. Las alteraciones de
conducta, epilepsia y alteraciones
extrapiramidales en estados
avanzados son compatibles con el
diagnstico

Enf de Alzheimer prodrmica

En 2007 un grupo de expertos propuso criterios
diagnsticos de EA en fase de DCL o
prodrmica
En 2011 un Grupo de Trabajo del National
Institute of Aging y de la Alzheimer,s
Association elabor nuevos criterios
diagnsticos del espectro de la EA: clnica, DCL
debido a EA (prodrmica), EA preclnica
Los biomarcadores establecen si la
probabilidad de que el DCL se deba a EA es
baja, intermedia o elevada

Enfermedad
Enfermedad de
de Alzheimer
Alzheimer
AFECTACION

CONDUCTUAL
FUNCIONAL
COGNITIVA

EA:
EA: historia
historia natural
natural
Leve - moderada

Diagnstico precoz

Grave

30

MMSE

25

Sntomas Cognitivos
Prdida de la
Independencia Funcional

20
15

problemas de Comportamiento
10
Ingreso en residencia
5
Muerte
0

AOS

8
Gautier, 1996

La
La EA
EA en
en el
el tiempo
tiempo

Autonomia
Funcional

Funcin
Cognitiva

Deterioro

Motricidad

Comportamiento

Estado de nimo

Tiempo

EA:
EA: Actividades
Actividades de
de llaa Vida
Vida Diaria
Diaria
Progresin en el Tiempo
Caminar

Comer

Limpiar la mesa
Tirar la basura
Mantener una aficin
Arreglarse
Vestirse
Elegir la ropa
Encontrar sus pertenencias
Usar cosas de la casa
Viajar solo/a
Conseguir comida
Usar el telfono
Mantener una cita

25

20

15

10
M M SE

0
Gauthier,1996

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Alteraciones
Alteraciones No-Cognitivas
No-Cognitivas

DELIRIOS
ALUCINACIONES
AGITACION/AGRESION
ALTERACIONESDELANIMO
ANSIEDAD
ALTERACIONESDELAPERSONALIDAD
ALTERACIONESDELAFUNCIONVEGETATIVA
CAMBIOSENLAACTIVIDADPSICOMOTORA

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Alteraciones
Alteraciones No-Cognitivas
No-Cognitivas

DELIRIOS
Deliriodepersecucin,roboycelotipia,
Falsosreconocimientos
signodelespejo,deliriodefalsohogar...

ALUCINACIONES
Auditivas,visualesyolfatorias

CAMBIOSDEPERSONALIDAD
Indiferencia/apatia,irritabilidad

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Alteraciones
Alteraciones No-Cognitivas
No-Cognitivas

ALTERACIONES DEL ANIMO

Depresion
Euforia
Reacciones catastrficas

AGITACION/AGRESION

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Alteraciones
Alteraciones No-Cognitivas
No-Cognitivas

ANSIEDAD

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Alteraciones
Alteraciones No-Cognitivas
No-Cognitivas

ALTERACIONESDELAFUNCIONNEUROVEGETATIVA

AlteracionesdelSueoyelritmonictameral
AlteracionesdelApetitoylaAlimentacion
CambiosenlaActividadsexual
SndromedeKlverBucy

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Alteraciones
Alteraciones No-Cognitivas
No-Cognitivas

ALTERACIONESDELAPSICOMOTRICIDAD
Vagabundeo
Manoteosinfinalidad
DeambulacineInquietud

NORMAL
MODERADA

LIGERA

INICIO

PREVENTIVO
CURATIVO
ESTABILIZADOR

SEVERA

DEMENCIA

RENDIMIENTOCOGNITIVOYFUNCIONAL

Alzheimer:
Alzheimer: Tratamientos
Tratamientos

SINTOMATICO

EVOLUCIONNATURAL

10

12

ALZHEIMER: Lneas de Tratamiento

CORRECTA INFORMACION FAMILIAR

PAPEL DEL MEDICO GENERAL
TRATAMIENTO DE LOS PROBLEMAS NO-cognitivos:
Depresin
Alteraciones de Conducta y Cuadros Psicticos
Inversin del ritmo Vigilia-Sueo
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD

DEMENCIA: Valoracin de la Terapia

Dificultad en el diagnstico de certeza

Dificultad en el manejo de los pacientes
Dificultad en el mtodo de seguimiento

Tto.sintomatico : A. Cognitivas

Agentes Colinergicos
Terapia sobre otros Neurotransmisores
Otros Agentes Terapeuticos

Tto.sintomatico : A. Cognitivas
FACILITADORES COLINERGICOS
InhibidoresdelaColinesterasa:
Tacrine,Fisostigmina,E2E20,ENA713,
Metrifonato,Donepezil,Rivastigmina,
Galantamina

Agonistasmuscarinicos:
SB202026,CI979,LY246708

AgonistaNicotinico:
Abott81418

Tto.sintomatico : A. Cognitivas

TACRINE: 1996
DONEPEZILO: 1998
METRIFONATO: Revisin FDA
RIVASTIGMINA: 1999
MEMANTINA: 2002

Tto.sintomatico : A. Cognitivas
OTROS NEUROTRANSMISORES
Besipirdine:
Activador de receptor colinergico/adrenergico

Ondansetron:
Antagonista de receptores serotoninegicos

Cicloserine:
Facilitador de receptores NMDA

Milacemide:
Precursor de la Glicina

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Tto.
Tto. estabilizador
estabilizador

AGENTES ANTIOXIDANTES
Selegilina..........IMAOB
VitaminaE............Antioxidante
Acetillcarnitina.....Antioxidante?

ALZHEIMER:
ALZHEIMER: Tto.
Tto. estabilizador
estabilizador
ACCION COMPLEJA
PROPENTOFILINA:InhibelarecaptacindeAdenosina.
InhibelaFosfodiesterasaylaInflamacinglial
AINES:Antiinflamatorio,NEUROPROTECTOR
ESTROGENOS:Antiox.Neuroproteccin.
ANTAGONISTASDELCALCIO:Proteccincelular
CITICOLINA:PrecursorAch/membrananeuronal
PIRACETAM:favorecedordelmetabolismocerebral
NGF:Impediroretardarlamuertecelular
TRASPLANTESYTERAPIAGENICA

Alzheimer:
Alzheimer: Tto.
Tto. preventivo
preventivo

TerapiaGnica
ImpedirmodificacindelaPresenilina(amiloide)
ProteasasquedesdoblanlaamiloideapartirdelaAPP
Impedirlaagregaciondeamiloidecitotxica
Antiinflamatoriosquebloqueanlacascadaamiloide
Antioxidantes,calcioantagonistasyantiapoptxicos
Frmacosantiaminocidosexcitadores

Alzheimer:
Alzheimer: Tto.
Tto. curativo
curativo

????