ENFERMEDAD DE WILSON

Ricardo Luis Zavaleta Alva

Mdico Residente de
Gastroenterologa

DEFINICIN

Es un trastorno hereditario
del metabolismo del cobre con carcter
autosmico recesivo, caracterizado por una
disminucin de su excrecin biliar producindose
su acumulacin en distintos rganos,
principalmente el hgado y el cerebro conduciendo
al dao heptico, alteraciones
neurolgicas y/o neuropsiquitricas.

Alejandra Ochoa Palominos, Seccin de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo,

Hospital General Universitario Gregorio Maran, Madrid, Espaa. Gastroenterol
Hepatol. 013;36(2):86---91roenterol Hepatol. 2013;36(2):86---91

ANTECEDENTES
HISTORICOS

Samuel Alexander Kinnier Wilson (1877-1973)

Degeneracin lenticular progresiva y enfermedad
nerviosa familiar que se acompaa de cirrosis heptica

EPIDEMIOLOGIA

La prevalencia estimada es
de 30 casos
por milln de habitantes.
3 50 aos de edad
Mutacin ATP7B (cromosoma
13) - 1%.
Alejandra Ochoa Palominos, Seccin de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo,
Hospital General Universitario Gregorio Maran, Madrid, Espaa. Gastroenterol
Hepatol. 013;36(2):86---91roenterol Hepatol. 2013;36(2):86---91

25% Sano
25% Afectado
50% Portador sano
Riesgo de padecer la
enfermedad de Wilson en
hijos de padres afectados
es de 1 en 200*

17/106

1/90 a 1/150

Infancia
Inicio de los sntomas Adolescencia
Inicio de la edad adulta

3-50 aos

Aspectos normales del

metabolismo del cobre

100 - 150 mg de cobre en el cuerpo del

adulto
> 5mg/dl en la sangre (cupremia)

Ingesta diaria de cobre

2-4 mg

50% se absorbe en el
estmago y la parte
alta del intestino
delgado*
50% se excreta en las
heces

CERULOPLASMINA, ALBMINA Y METALOTIONEINAS

6.5 kDa
27-37 mg/dL
90% del cobre
plasmtico
Unin a 6 tomos de
cobre no fcilmente
intercambiable.

3,5 y 5,0 gr/Dl

54,31% de la
protena plasmtica
total
10% restante del
cobre plasmtico
Menor afinidad por
el cobre

Hepatocitos
Grupo tiol (SH)
Metales pesados
fisiolgicos (zinc,
cobre, selenio)
Metales pesados
xenobiticos
(cadmio, mercurio,
plata y arsnico)

ETIOLOGIA

La EW es un trastorno congnito que se

transmite por herencia autosmica
recesiva
Est causada por una mutacin en el cromosoma
13 (13q14.3) en los 2 alelos del gen ATP7B

Es un gen que codifica para la sntesis del

polipptido beta de la ATPasa transportadora de
cobre(Cu++)
Presenta una longitud de 78.825 pares de
bases. Codifica para un polipptido de 1465
aminocidos

Hasta la fecha, se han descrito ms de 200 mutaciones de

diverso tipo (deleciones, e inserciones).

His
1069
Glu
13q14.3

La EW se hace sintomtica en forma de afectacin

heptica o neuropsiquitrica

FISIOPATOLOGIA

Deposito intracelular anormal de Cu en las clulas hepticas

Produccin de lesiones degenerativas en hgado, ojos y

cerebro principalmente

La base de la EW es el
impedimento en la excrecin
biliar del exceso de cobre

Cobre: 2-4mg:

siendo regulado el cobre excesivo, mediante su

excrecin biliar.
Y eliminado por las heces

30-40% ingerido por el

estomago y
duodeno

Metalotionenas
Exportarse al exterior
a travs de ATP7A

Albmina

Holoceruloplasmina

hCtr1 (De los hepatocitos)

El cobre intracelular en tejidos como
el hgado o el intestino puede
encontrarse unido a ligan- dos de
bajo peso molecular, como el
glutatin, las metalotionenas y el
chaperon HAH1 (tambin
denominado Atox1)

ATP7B

Fracaso de la funcin
de ATP7B:
1. Retencin de cobre en exceso en el hepatocito:
Dao oxidativo en los organelos subcelulares
(mitocondrias) sufren trastornos en la cadena
respiratoria y en la fosforilacin oxidativa por el
exceso de radicales libres.
2. La sntesis de ceruloplasmina est disminuida y
tiene una vida media acortada, por lo que el valor
srico es bajo.

Mecanismos para compensar el exceso de cobre:

Descenso de su absorcin intestinal

Aumento de la fijacin del metal en el citoplasma,
aumentando la tasa de saturacin del cobre en la
metalotioneina.

El dao en el hepatocito causado por el cobre, permite

la salida de este a la circulacin.

Mutacin del gen ATP7B

El cobre no puede ser vertido a la bilis

Se acumula en los hepatocitos
El cobre no puede pasar al trans-Golgi,
no puede unirse a la apoceruloplasmina,
ni formar holoceruloplasmina.

Esto provoca que la excrecin biliar sea marcadamente

disminuida.
La cantidad de cobre que pasa a la sangre lo hace en su
forma libre, por lo que se deposita fcilmente en los
tejidos.

Hacia los cinco aos de edad, el cobre no unido a

ceruloplasmina desborda hacia la circulacin y
comienza a provocar alteraciones.

El tejido cerebral, y dentro de l los ncleos de la base

lenticular y putamen, son los ms sensibles a la
toxicidad oxidativa del cobre

El deposito de cobre en la membrana de Descemet

origina el anillo de Kayser-Fleischer

CUADRO CLNICO

Altera
cione
s en
la
escrit
ura

Alterac
iones
en
fontic
a
Altera
cione
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sutile
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la
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Bajo
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INICIO DE LAS MANIFESTACIONES CLNICAS

Hepticas (42%)
Neurolgica
(34%)
Hematolgica
(15%)
Psiquiatrica (10%)
Endocrinologica
(12%)

MANIFESTACIONES HEPTICAS
Ictericia
Epistaxis
Dolor
abdominal
Nuseas y/o
hematemesis
Ascitis

Hepatitis aguda o crnica

Hepatomegalia (elevacin de las enzimas

hepticas)

Hipertensin portal con hiperesplenismo

Ditesis hemorrgica

Hepatitis fulminante con coagulopata severa

MANIFESTACIONES
NEUROLGICAS
EMO
TRM
TRER O
Y
R YTON
DIS N
DISTIO
A
IA

Tembl
or

Sialorr
ea

Discines
ia

Disart
ra

Disfa
gia

Ataxi
a

Rigid
ez

Altera
cin
de la
march
a

Risa
sardni
ca

La causa de los sntomas

La causa de los sntomas
neurolgicos es la afectacin
neurolgicos es la afectacin
extrapiramidal o cerebelosa
extrapiramidal o cerebelosa

MANIFESTACIONES
PSIQUITRICAS
Depresi
n

Irritabilida
d

Inhibici
n
sexual

Agresivida
d

Esquizofreni
a

Psicosis

Ansieda
d

Angusti
a

 Anillo de Kayser-

Anillo de KayserMANIFESTACIONES
Fleischer
OCULARES
Cataratas en
girasol

MANIFESTACIONE Anemia hemoltica

Coagulopata
S
HEMATOLGICAS

Azotemia

MANIFESTACIONE
S
RENALES

Reduccin
de filtracin
glomerular

Proteinuria y
fosfaturia

OTRAS MANIFESTACIONES
DERMATOLGICAS

Hiperpigmetacin cutnea
Lnulas azules

REUMATOLGICAS
Osteoporosis
Osteomalacia
Calcificaciones articulares

ENDCRINAS

Amenorrea
Pubertad Tarda

CARDIACAS
Cardiomiopatas
Arritmias

DIAGNOSTICO

DIAGNSTICO
Se requiere conocer la amplia
variedad
de
formas
de
presentacin, siendo esencial un
diagnstico
temprano
para
prevenir la progresin de las
lesiones.

Algoritmo de Diagnstico de
Enfermedad de Wilson

Evaluacin Fsica Genera

Signos y sntomas de disfuncin heptica
Hallazgos de disfuncin heptica.
Perfil heptico.

Signos y sntomas neurolgicos

Valoracin de concentracin cprica
Cupremia.
Cupruria.
Ceruloplasmina serica.
Biopsia heptica.
Anillo de Kayser-Fleischer.

DIAGNSTICO CLNICO
Pensar en enfermedad de Wilson
en las siguientes circunstancias

Hepatopata de causa
desconocida

Hepatitis aguda con

fosfatasa alcalina baja y
aumento importante de
bilirrubina

Anillo de Kayser-Fleisher

Pacientes jvenes con temblor o trastornos

del movimiento, disartria o disfagia de causa
no aclarada.

Adolescentes con trastornos del

comportamiento o con problemas
escolares que presenten una
elevacin de las transaminasas

Historia familiar de
enfermedad de Wilson

Bioqumico
Excrecin
Ceruloplas
Urinaria de
mina
cobre

Cobre
Heptico

Cobre
srico
(total y
libre)

EVOLUCIN DEL PERFIL

HEPTICO
Funcin heptica
Bilirrubina total
Bilirrubina no conjugada (indirecta)
Bilirrubina conjugada (directa)
Aspartato amino transferasa (TGO)
Alanina amino transferasa (TGP)
Gammaglutamil transpeptidasa
Fosfatasa alcalina (ALP)
Protenas totales
Albmina srica
Globulina
Relacin albmina-globulina

Perfil de metales pesados

RESONANCIA MAGNTICA
CEREBRAL

Son caractersticos los cambios :

* En los ganglios basales
* El tlamo
* El ncleo dentado

* Y la atrofia cortical generalizada asociada a

dilatacin de los ventrculos
reflejo de la
degeneracin cavitaria con marcada gliosis y
prdidas neuronales por la acumulacin de cobre.

VALORES
NORMALES
SANO

Ceruloplasmina
srica: 20-40
mg/dl
Cobre heptico:
20-50 mg/g de
tejido seco)

SNDROME DE
WILSON
Con anillo de KayserFleischer

Angiomas en
araas

Con manifestaciones
neuropatlogicas
derivadas de los ganglios
basales

Hepatomegalia

Ceruloplasmina srica:
<10 mg/dl

Esplenomegalia

Cobre heptico: > 250

mg/g de tejido seco

Dolor en
cuadrante

Cupruria: < 40Cupruria: >100 mg/24 hs

50 mg/24 hs
Cobre plasmtico
libre: 80-120
mg /dl

CIRROSI
HEPATI
S
TIS

Cobre plasmtico libre:

<80 mg/dl

Ictericia

Palma heptica

Para un diagnstico
definitivo hay que
detectar dos o ms de
los siguientes datos

TRATAMIENTO Y MANEJO

la carga
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Tetratiom
Trientina
Cinc
ptico
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h
e
t
n
la
p
Tras

as como la regulacin de los sntomas secundarios.

Los analizaremos a continuacin.

TRATAMIENTOS MS
RECOMENDABLES

1) Acetato de Cinc
El uso de cinc es eficaz en el tratamiento de la
enfermedad de Wilson y esencialmente no es
txico.
-) NOMBRE COMERCIAL:
Galzin fabricado por Gate Pharmaceuticals.
-) DOSIS:
Adulto, 50 mg de cinc elemental 3 veces al
da
(deben transcurrir al menos 60
minutos entre el consumo de alimentos).

2) Trientina

La trientina es un cupriurtico eficaz en el

enfermedad de Wilson. Administrable por va
Dosis de 750 - 1500 mg/da, empezando
subiendo la dosis de semana en semana.

tratamiento de la
oral.
con 250 mg/da

Nombre comercial: Syprine

Accin: aumenta la cupriuresis y la excrecin fecal de
cobre.
Ventajas: Efectivo, accin rpida moderada.
Desventajas: Moderadamente txico, teratognico.

 3) Tetratiomolibdato amnico
El tetratiomolibdato amnicose recomienda en
las
formas
neurolgicas,
ya
que
el
empeoramiento
neurolgico
durante
este
tratamiento quelante es mucho ms raro que
con la D-penicilamina o la trientina.
Este tratamiento se ha propuesto como terapia
inicial de la enfermedad de Wilson en aquellos
pacientes con dficit.

4) Penicilamina
La penicilamina es un frmaco quelante eficaz del
cobre, mercurio, cinc y plomo.
Dosis recomendad 250 mg/da aumentando cada
semana 250 mg hasta alcanzar una dosis de 1000
mg (Asintomtico) y 1500 mg /da (Casos
sintomticos) .
Nombre comercial: Cuprimine
Accin: Aumenta la cupriuresis (cantidad
de cobre en orina).

5) Trasplante de Hgado
El trasplante heptico est indicado en
aquellos pacientes con enfermedad
heptica muy avanzada, que no
responden
al
tratamiento
convencional.
Mejora los sntomas neurolgicos al
eliminar el cobre

 Es difcil determinar el momento en el que

considerar que el tratamiento mdico es
inefectivo, pues la mejora puede tardar hasta 4
aos en manifestarse.

NES:
IO
C
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indefinida
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marcador pro

FRMACOS ANTAGONISTAS DEL COBRE

RECOMENDADOS EN EW
Edo. De la
enfermedad

Primera eleccin.

Segunda
eleccin.

Fase heptica inicial

- Hepatitis sin
descompensacin

Acetato de cinc

Trientina

Trientina y Cinc
Trientina y Cinc
Transplante de
Hgado

Penicinalmina y Cinc
Transplante de
Hgado
Trientina y Cinc

Signos neurolgicos

Tetramolibdato y
Cinc

Cinc

Frmaco de sostn

Cinc

Trientina

Fase presintomtica

Cinc

Trientina

Nios

Cinc

Trientina

Embarazadas

Cinc

Trientina

Descompensacin
heptica
- Leve
- Moderada
- Intensa

 Tras utilizar trientina o penicilamina por

primera vez en el tratamiento, se deben
vigilar sus efectos adversos, especialmente
la supresin de la mdula sea y proteinuria.

Se deben realizar biometras hemticas completas, perfiles

bioqumicos habituales y exmenes generales de orina a
intervalos
semanales
a
un
mes,
posteriormente
quincenales durante 2 meses, despus a lapsos mensuales
durante 3 y 4 meses.

VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO.

Monitorizacin Terapetica en
la Enfermedad de Wilson

Enfermedad de Wilson en el
Embarazo
Con terapia adecuada, la
supervivencia de las mujeres
afectadas de EW es excelente y ,
por tanto, el embarazo es
totalmente factible.
La EW no reduce la fertilidad.