Farmacologa de

Antivirales
Dr. Esteban Zavaleta
HCB
ACCP & ASHP

Virus
Los virus son parsitos intracelulares
obligados que consisten en DNA o RNA
con cubierta proteica llamada a capside

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th

Ed. (2006)

Clasificacin
Virus DNA
Poxvirus (viruela)
Herpesvirus (varicella,
herpes zoster, oral y
genital)
Adenovirus (conjuntivitis,
dolor de garganta)
Hepadnavirus (hepatitis B)
Papillomavirus (verrugas)

Virus RNA

Rubella virus (German measles)

Rhabdovirus (rabia)
Picornavirus (poliomielitis,
meningitis, resfros, hepatitis A)
Arenavirus (meningitis, fiebre de
Lassa)
Flavivirus (West Nile
meningoencefalitis, fiebre amarilla,
hepatitis C)
Ortomixovirus (influenza)
Paramixovirus (sarampion,
paperas)
Coronavirus (resfros, SARS)
Retrovirus (HIV)

Replicacin

Replicacin

Transmisin
Va area: ej. virus de
la influenza
Va alimentos o agua:
ej. Rotavirus
Va sexual: ej. HIV
Va vectores: ej. Virus
de la fiebre amarilla

Posibles consecuencias para las clulas

infectadas

Virology: Principles and Applications John B. Carter and

Venetia A. Saunders
2007 John Wiley & Sons, Ltd

Antivirales
En el 2009, se cumplen 50 aos de que la sntesis de 5iodo-2-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licencia
para uso clnico fue reportada por Prusoff (1959).
50 aos despus de este reporte, existen
aproximadamente 50 antivirales disponibles en el
mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros
25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, o
influenza.
En 1955, Frank Horsfall Jr. escribi la mayor dificultad no
ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproduccin
de virus sino descubrir sustancias que restrinjan la
multiplicacin de virus en el ser humano sin causar al
mismo tiempo dao al paciente

Antivirales
En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22
estudios clnicos favorables en la efectividad de IDU
el tratamiento de queratitis herptica.
En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado
arabinosil nuclesido, se sintetiz por Lee et al; el
cual se consider como un potente agente anti
cncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968).
Posteriormente se mostr que era suficientemente
no txico para ser administrado sistmicamente.
Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976
que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en
pacientes inmunosuprimidos.

Antivirales
La selectividad de la accin anti viral del aciclovir,
fue anunciada en la edicin de diciembre de 1977
de Proceedings of the US National Academy of
Sciences (Elion et al.,1977), y su potencial antiviral
fue documentado meses despus en marzo de
1978 en Nature.
BVDU (descrito en 1979 en Proc. Natl. Acad. Sci.
USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron los
primeros antivirales verdaderamente selectivos.

Antivirales
Infecciones por HSV

Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Penciclovir (uso topico)
Idoxuridina (uso topico)
Trifluridina (uso topico)
Vidarabina (ya no es
utilizado)

Infecciones por VZV

Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Brivudina

Infecciones por CMV

Ganciclovir
Valganciclovir
Foscanet
Cidofovir
Fomivirsen

Antivirales
Infecciones crnicas por HBV

Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecabir
Telvibudina
Clevudina
Tenofovir disoproxil
fumarato (TDF)

Infecciones crnicas por HCV

Ribavirina + Interfern pegilado

Infecciones por el virus de
la Influenza
Amantadina
Rimantadina
Zanamivir
Oseltamivir

Farmacologa de
agentes para
infecciones por
HSV y VZV

Aciclovir y Valaciclovir

E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115133

Aciclovir
200:1 TK HSV>TK
mamferos
ACV-TP 41-100 veces ms
en clulas infectadas
Micofenolato de Mofetilo
accin anti HSV al dGTP
Mecanismos de resistencia
Biodisponibilidad oral: 10
30%

Aciclovir
t1/2eliminacin plasmtica
2.5 horas, rango 1.5 6 h
en pacientes con FR
normal
Eliminacin es por FG y ST
principalmente
Se distribuye ampliamente
en los fluidos corporales,
incluyendo fluido vesicular,
humor acuoso y fluido
cerebroespinal.

USOS
APROBADOS

Tratamiento de HSV
Herpes Labial
Herpes Zoster
Encefalitis HSV
HSV Neonatal
HSV Mucocutnea en
inmunocomprometidos
Varicella-Zoster

EN INVESTIGACIN
Prevencin de reactivacin
de HSV:
En HIV Positivos
Durante perodos de
neutropenia en pacientes
con leucemia aguda.
En Trasplante de clulas
progenitoras
hematopoyticas.

Valaciclovir
Se transforma rpida y
completamente en
aciclovir luego de la
administracin oral.
Metabolismo de primer
paso-hidrlisis
Biodisponibilidad
relativa de ACV hasta
70%

Usos Valaciclovir
Aprobados
Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno
comprometidos
Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.
Tratamiento para supresin de Herpes Genital recurrente y
reduccin de la transmisin heterosexual de Herpes Genital
en pacientes inmuno comprometidos.
Supresin de Herpes Genital en infectados con HIV.
Tratamiento de Herpes Labial.

Aciclovir y Valaciclovir
Efectos adversos

Aciclovir, generalmente bien

tolerado.
Poca frecuencia: nauseas,
diarrea, rash o dolor de cabeza.
Dosis de Valaciclovir, asociado con
confusin, alucinaciones,
nefrotoxicidad.
Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR
reversible en 5% pacientes.
Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes.
La Hemodialisis podra ser til en
casos severos.

Interacciones
Zidovudina + Aciclovir:
somnolencia severa y
letargo
Ciclosporina + Aciclovir:
riesgo de nefrotoxicidad
Aciclovir aclaramiento
renal de drogas que se
eliminan por secrecin
renal activa como
Metrotexate

Penciclovir y Famciclovir

Penciclovir y Famciclovir
Mecanismo de accin y
resistencia similar a ACV
Similar en espectro de
accin y potencia que el
aciclovir en HSV y VZV
Biodisponibilidad 65 a 77%
tras la administracin oral de
Famciclovir
Se metaboliza por medio de
deacetilacin de la cadena
lateral y oxidacin del anillo
de purina (intestino)

Alimentos retardan absorcin

t1/2 de eliminacin plasmtica
aprox. 2 h
90% de la droga es secretada
sin cambios en orina
Hemodilisis remueve
eficientemente el penciclovir
EA: dolor de cabeza, diarrea
y nauseas. Urticaria, rash,
alucinaciones (adultos
mayores)

USOS
Aprobados para Penciclovir
Tratamiento tpico para el
Herpes Simple Labial
(ampollas febriles)

Aprobados para
Famciclovir
Manejo de Herpes Zoster
Agudo
Tx y supresin de
episodios recurrentes de
Herpes Genital de inmuno
comprometidos.
Tx de Herpes Simple
Genital y Muco cutneo en
pacientes con HIV

Idoxuridina (IDU)
Mecanismo: inhibe la
sntesis de DNA, se
incorpora al DNA tras
ser fosforilado
Uso aprobado en
queratitis por HSV.
RA: dolor, inflamacin
y prurito en ojos o
prpados

USOS
Aprobados
Manifestaciones cutneas del herpes simple
y del herpes zoster.

Trifluridine (TFT)
Inhibe irreversiblemente la
Timidilato sintasa; y TFTTP es un inhibidor
competitivo de Timidine-TP,
TFT se incorpora al DNA
viral y celular.
Tx de queratoconjuntivitis
primaria y queratitis
epitileal recurrente

USOS
Aprobados
Tratamiento de queratoconjuntivitis y
queratitis recurrente epitelial causada por
HSV de tipo I y II

Brivudina

Brivudina
Ms noble que IDU y TFT
en inhibir la replicacin de
HSV-1
Su actividad se restringe a
HSV-1 y VZV (De Clerq et
al, 1980); pero inactivo
contra HSV-2
Dosis y frecuencia
recomendadas: 125 mg VO
da por 7 dias

Brivudina

Parmetros farmacocinticos:
Concentracin mx plasmtica:
1.7 g/ml
Tiempo para concentracin
plasmtica mx: 1 h
Volumen de distribucin: 75 L
t1/2 de eliminacin plasmtica
aprox. 16 horas.
Efectos adversos
Nause y otros efectos GI; dolor
de cabeza
Interacciones
5-FU ( niveles de 5-FU)
Capecitabina

Brivudina vs Aciclovir

Brivudina

Farmacologa de
agentes para
Infecciones por
CMV

Ganciclovir y Valganciclovir

Valganciclovir
prodroga de
ganciclovir
Biodisponibilidad
oral GCV: 6 a 9%
con alimentos
Luego de la
administracin oral
de VGCV: 61% GCV

Ganciclovir y Valganciclovir
Mecanismo de accin: GCV
inhibe la sntesis de DNA
GCV-MP
HSV-TK o
fosfostransferasa codificada
por UL 97 en la infeccin por
CMV
GCV-DP y GCV-TP se
forman por enzimas celulares
GCV-TP se incorpora al DNA
Al menos 10 veces es la
Conc. de GCV-TP en clulas
infectadas que en las no
infectadas

t1/2 de eliminacin intracelular>

24 horas
90% de GCV se elimina intacto
por secrecin renal por medio de
FG y ST
Efectos adversos:
Mielosupresin principalmente
Neutropenia: 15 a 40% pacientes
Trombocitopenia: 5 a 20%
Tx Neutropenia con G-CSF
(Filgrastim)

VGCV oral
Se asocia con dolor de cabeza y
molestias GI + neutropenia

USOS DEL GANCICLOVIR

Aprobados
Parenteral: Tx de retinitis CMV en
inmuno comprometidos incluidos
pacientes con SIDA.
Profilaxis de infeccin por CMV
en pacientes trasplantados.
Oral: Alternativo a formulacin IV
para mantenimiento de tx de
retinitis de CMV en pacientes
inmunocomprometidos incluidos
pacientes con SIDA.
Implante: Tx de retinitis por CMV

En Investigacin
En combinacin con Foscarnet
en pacientes con recadas
despus de monoterapia con
cualquiera de las dos drogas.

USOS DEL VALGANCICLOVIR

Aprobados
Tratamiento del CMV
Retinitis en pacientes con SIDA
Prevencin de enfermedad por CMV en
pacientes de alto riesgo (trasplante de rin,
corazn, rin/pncreas)

Cidofovir

Baja biodisponibilidad oral

t1/2 de eliminacin aprox. 2.6 h
Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos en
CSF
Se elimina va renal por medio
de FG y ST
Efectos adversos:
Nefrotoxicidad
principalmente (probenecid
oral y rehidratacin reducen
el riesgo)

Cidofovir

Disfuncin tubular proximal:

proteinuria, azotemia, glicosuria,
acidosis metablica, poco
comn Sndrome de Fanconi
Transportador anionico sensible
a Probenecid media la captura
de Cidofovir en clulas
epiteliales del tbulo proximal.
Dosis altas de probenecid
bloquean el transporte tubular de
cidofovir reduciendo el
aclaramiento renal y
nefrotoxicidad asociada.

Mecanismo de accin de Cidofovir

USOS
Aprobados
Tratamiento de Retinitis por CMV en
pacientes con SIDA

NOTA: Debe ser administrado junto con

Probenecid

Foscarnet
MECANISMO DE ACCIN

Anlogo de Pirofosfato que acta como

inhibidor no competitivo de muchas
ADN y ARN polimerasas virales, as
como con la transcriptasa reversa en
HIV.

No requiere activacin por parte de la

Timidina Kinasa.

En la mayora de los pacientes causa

falla renal durante el tx.

FOSCARNET
t1/2: 3h
Excrecin: Urinaria
RA:
>10%:
- SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza
(26%)
- GI: Nuseas (47%), Diarrea (30%),
Vmito
- Anemia (33%)
- Renal: Funcin renal anormal/
disminucin de aclaramiento de
creatinina (27%)

INTERACCIONES
Aumenta el efecto/Toxicidad:
Ciprofloxacina (o otras FQs ). Junto
con ciclosporina efecto sinrgico.
Evitar drogas nefrotxicas
(Anfotericina B, Aminoglucsidos),
para disminuir riesgo renal con
Foscarnet.
Con Inhibidores de Proteasa se ha
visto asociado con aumento de
riesgo de falla renal

USOS
Aprobados

En investigacin

Tx de infecciones por
Herpes Virus cuando hay
resistencia al Aciclovir
(HSV, VZV) o resistencia al
Ganciclovir (CMV).

Otras infecciones por CMV

en personas con
intolerancia al Ganciclovir.

Tx de retinitis por CMV en

personas con SIDA

Puede darse junto con

Ganciclovir en pacientes
con recadas despus de
monoterapia con
cualquiera de las dos
drogas.

FOMIVIRSEN

Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en

pacientes inmunocomprometidos incluidos
los que tienen SIDA.
Es un oligonucletido con uniones de
fosforotionaro (resistentes a la
degradacin por parte de nucleasas) y
contienen la secuencia:
5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'

Mecanismo

Oligonucletido que
bloquea la translacin
del ARNm viral ya que
se une a un segmento
codificador en una
regin especfica del
gen del CMV.

Es la primer droga
antisense aprobada por
FDA (1998), previene
que se produzcan la
protena IE2, la cual es
esencial en la
produccin de la
infeccin por CMV.

FOMIVIRSEN
RA:

INTERACCIONES

Uveitis en 25% de los

pacientes.

No se recomienda el uso
en pacientes que han
utilizado recientemente IV,
Intravitreal Cidofovir debido
a que aumenta el riesgo de
inflamacin ocular.

5-20% pacientes: Visin

borrosa, cataratas,
cambios de color en la
visin, aumento de presin
intraocular, fotofobia,
problemas de retina.

Farmacologa de
agentes para
infecciones por
Influenza

ADAMANTANOS
Activas con virus de influenza A.
Mecanismo de accin: unin a M2 y bloqueo de los
canales inicos. Impide el desnudamiento (no permite la
disminucin del pH en el interior de la partcula viral
contenida en endosoma (funcin controlada por M2), que es
esencial para inducir cambios conformacionales en la HA
para permitir la fusin de membranas (envoltura viralmembrana del endosoma) y liberacin de
ribonucleoprotena al citoplasma.

Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors

Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788

AMANTADINA
Buena absorcin
Biodisponibilidad: 86-90%
Unin a protenas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodilisis
~ 59%
Vida media de eliminacin: Func Renal normal 16 6h,
Enfermedad renal de ltimo estado
Metabolismo: No apreciable.
Excrecin: Orina (80-90% sin cambios) por filtracin
glomerular y secrecin tubular.
INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los
anticolinrgicos. HTC, Trimetroprim.

USOS
Aprobados:
Profilaxis y Tratamiento de infeccin por influenza
tipo A.
Tx de Parkinson
Altera dopamina, propiedades como anticolinrgico, pero
ms importante es el bloqueo de receptores NMDA.

Tx para sntomas extrapiramidales inducidos por

drogas.

RIMANTADINA
Vida media de eliminacin: 25,4h
Metabolismo: Heptico
Excrecin: Orina (<25% sin cambios)
INTERACCIONES:
Aumentan el efecto: Cimetidina
Disminuyen el efecto: Acetaminofn.

USOS
Aprobados:
Profilaxis (adultos y nios mayores de un
ao) y tratamiento por infeccin viral
Influenza tipo A.

Inhibidores de Neuraminidasa
Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dos
glicoprotenas: una hemaglutinina y una neuraminidasa,
que son los antgenos que definen un tipo particular de virus
de la gripe.
Sin la accin de la neuraminidasa, la infeccin viral
quedara limitada a una sola replicacin del virus,
insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.

Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando la

agregacin y liberacin de la partcula viral.

Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors

Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373

ZANAMIVIR

Absorcin: Inhalacin:4-17%
Unin a Protenas: Plama: <10%
Vida media de eliminacin: 2,5-5,1h
Metabolismo: Ninguno
Excrecin: Orina y heces

Interacciones:
Disminuye el efecto teraputico de la vacuna viva
atenuada del virus de influenza

USOS
Aprobados
Tx de enfermedad aguda no complicada
debido a virus de la influenza A y B.
Profilaxis contra virus influenza A y B

OSETALMIVIR
Buena absorcin
Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato.
Unin a protenas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir
(42%)
Vida media de eliminacin: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivir
carboxilato (6-10h)
Metabolismo: Heptico (90%)
Excrecin: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces
Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus de
influenza

USOS
Aprobados

Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a

influenza A y B en nios mayores de un ao y en adultos
que han manifestado sntomas por ms de dos das.
Profilaxis contra virus influenza A y B en nios mayores de
un ao y adultos.
Se ha convertido en el tratamiento de eleccin en:
Gripe aviar
Gripe por influenza A H1N1

Direrectrices nacionales para prescripcin y

despacho de oseltamivir

El tratamiento se administrar solamente a:

Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condicin
clnica de severidad, califican como IRAG. El tratamiento se debe iniciar
en el momento y en el lugar de captacin del paciente
Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un
grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza.
Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados
Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes
enfermedades crnicas

Enfermedades pulmonares, incluida el asma

Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatas congnitas
Enfermedades renales, hepticas o hematolgicas con imunosupresin
Pacientes con HIV o inmunosuprimidos
Obesidad mrbida
Enfermedades metablicas en nios
DM descompensada en cualquier edad.

Dosis de Oseltamivir

Neumonas severas (incluye embarazadas obesas)

Dosis inicial de carga: 300 mg STAT
Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das

Neumonas en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas)

Dosis inicial de carga: 300 mg STAT
Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das

Neumonas leves y moderadas

Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 das

Neumonas en embarazadas no obesas

Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 das

Pacientes sospechosos con factores de riesgo

75 mg bid por 5 das

Profilaxis
La profilaxis con antivirales se dar solo en casos
muy calificados y previa valoracin mdica y
epidemiolgica:
Contactos cercanos de casos confirmados que
pertenecen a un grupo de alto riego
Trabajadores de salud que no utilizaron el
equipo adecuado y estuvieron en contacto con
un caso confirmado o probable.

Farmacologa de
agentes para
infecciones por
HBV y HCB

Interfern PEG y Rivabirina

Interfern descubierto en 1957 por Isaacs y
Lindenmann
Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell
et al. en 1976
Actualmente la terapia estndar contra HCV
se basa en la combinacin de Interfern
PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)

Interferones
Potentes citoquinas
Antiviral
Inmunomodulacin
antiproliferacin

PEG
Enlentece la absorcin
Disminuye el
aclaramiento
Concentraciones sricas
mayores y mas
prologadas

EA:
Pseudoinfluenza
Dosis limitante:
mielosupresin con
agranulocitosis y
trombocitopenia;
neurotoxicidad

Tratamiento contra HBV

Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecabir
Telvibudina
Clevudina
Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

Preguntas y
Comentarios
Fin