LA CARCINOGENICIDAD DE LA

ACRILAMIDA
Jerry M. Rice

LA ACRILAMIDA
La acrilamida (CH2CHCONH2, nmero de
registro CAS 79-06-1) es un monmero industrial
importante,
y
ha
estado
disponible
comercialmente desde mediados de la dcada de
1950.
compuesto que se encuentra entre los
monmeros olefnicos sustituidos que se
probaron en cuanto a carcinogenicidad en
animales de experimentacin.
La acrilamida es muy soluble en agua, en la
medida de 215,5 g / 100 ml a 30 C .

I. Carcinogenicidad en animales de
experimentacin
La mayora de los estudios de acrilamida para su
carcinogenicidad se han realizado con soluciones
acuosas:
Va oral como agua potable o como dosis en bolo
por alimentacin forzada.
Inyeccin intraperitoneal.
va tpica en solucin de etanol (estudios de la
pintura de piel en ratones).

Los estudios de Carcinogenicidad de acrilamida en ratones

Estudios de Iniciacin de promocin

Grupos de 40 ratones Sencar femeninos, 6-8 semanas, recibieron
dosis totales, 75, 150 o 300 mg / kg de peso corporal en 6 ocasiones, ya
sea por intubacin gstrica en 0,2 ml de agua destilada, mediante la
aplicacin en la piel 0,2 ml de etanol o mediante inyeccin
intraperitoneal en 0,2 ml de agua destilada durante un perodo de 2
semanas. A partir del 2 semanas ms tarde, las aplicaciones tpicas de
1 g TPA en 0,2 ml de acetona se les dio en la piel dorsal tres veces por
semana durante 20 semanas. Grupos de 20 ratones recibieron 300 mg
de acrilamida / kg de peso corporal seguido de acetona en lugar de
TPA. Casi todos los animales sobrevivieron hasta 52 semanas (34-38
por grupo). Slo las lesiones graves de la piel se examinaron
histolgicamente.

 Estudios de Iniciacin de promocin

Tumores de piel en ratones Sencar iniciadas por la
administracin de acrilamida por varias rutas seguidas por
el tratamiento tpico (1 g) con 12-O- tetradecanoilforbol
13-acetato (TPA)
Ruta

Dosis total
corporal)

Oral

0+TPA
75+TPA
150+TPA
300+TPA
300

Intraperitoneal

0+TPA
75+TPA
150+TPA
300+TPA
300
0+TPA
75+TPA
150+TPA
300+TPA
300

Tpico

(mg/Kg

de

peso N de animales portadores de

tumores de la piel /N total de
animales
2/40
12/40
23/40
30/40
0/20
0/40
10/40
13/40
21/40
0/20
7/40
4/40
11/40
18/40
0/20

R.J. Bull, M. Robinson, RD Laurie, GD Stoner, E. Greisiger, JR Meier, J. Stober, (1984)

Los bioensayos de acrilamida en ratas

Grupos de 90 masculinos y 90 femeninos ratas Fischer 344,

de 5-6 semanas de edad, se les dio 0, 0.01, 0.1, 0.5 y 2 mg
de acrilamida /Kg de peso corporal por da en el agua
potable durante dos aos. Las soluciones se prepararon dos
veces a la semana a partir de acrilamida recristalizada
(pureza, el 96-99%; contenido de agua, 0,4 a 3,8%). Como
resultado hubo aumentos significativos en la incidencia de
tumores de la glndula tiroides y mesoteliomas peritoneales
en la regin de los testculos en los varones y los tumores de
la glndula mamaria, sistema nervioso central, de tiroides,
cavidad oral, el tero y la glndula del cltoris en las
mujeres[4].

 Bioensayos de acrilamida en ratas

El nmero de ratas Fischer 344 con tumores despus de
recibir la acrilamida en el agua de bebida durante 2 aos.
Tipo de tumor

sexo

La glndula tiroides, los

adenomas foliculares
mesotelioma paratesticular

Dosis (mg / kg peso corporal / da)

0

0.01

0.1

0.5

2.0

1/60

0/58

2/59

1/59

7/59*

3/60

0/60

7/60

11/60*

10/60*

3/60

7/59

7/60

5/60

10/60*

10/60

11/60

9/60

19/58

23/61*

1/60

2/59

1/60

1/60

9/61*

1/58

0/59

1/59

1/58

5/60*

0/60

3/60

2/60

1/60

7/61*

tero, adenocarcinomas

1/60

2/60

1/60

0/59

5/60*

Glndula del cltoris, los

adenomasb

0/2

1/3

3/4

2/4

5/5*

Los adenomas hipofisariosa

25/59

30/60

32/60

27/60

32/60*

Las
glndulas
suprarrenales,
feocromocitomas
Los tumores mamarios
Sistema nervioso central,
tumores gliales
La glndula tiroides, los
adenomas foliculares
o
adenocarcinomas
Cavidad oral,
escamosas

papilomas

K.A. Johnson, S. J. Gorzinski, K.M. Bodner, R. A. Campbell, C.H. Wolf, MA Friedman, RW Mstil, (1986)

Los bioensayos de acrilamida en ratas

Segundo ensayo para confirmar resultados del experimento anterior se

experimento en ratas Fischer 344., distribuidas en grupos de varios
tamaos y fueron administrados acrilamida en el agua potable durante 2
aos. Las hembras se les dio 0 (50 ratas), 0 (50 ratas), 1.0 (100 ratas) o 3.0
(100 ratas) mg acrilamida / kg de peso corporal / da; los machos se les dio
0 (102 ratas), 0 (102 ratas), 0,1 (204 ratas), 0,5 (102 ratas) o 2.0 (75 ratas)
mg acrilamida/ kg de peso corporal / da.
El aumento de la incidencia de tumores de clulas foliculares tiroideas
fueron vistos de nuevo en ambos sexos, ya que estamos mesotelioma
paratesticular en hombres y tumores de mama en las mujeres. Ciertos
tumores reportados como el aumento en ratas hembras en el estudio
anterior fueron reportados en este estudio como no aumento en la
incidencia, aunque no se les dio los nmeros; estos papilomas incluidos
cavidad oral, adenomas de glndulas del cltoris, y adenocarcinomas
uterinos.
Los tumores gliales del cerebro y la mdula espinal no aumentado en este
estudio, en contraste con el primer estudio. Slo una fraccin de los
cerebros y las mdulas espinales fueron examinadas en algunos grupos.

 Bioensayos de acrilamida en ratas

Nmeros de ratas Fischer 344 con tumores en sitios de
rganos seleccionados despus de recibir la acrilamida en
el agua de bebida durante 2 aosa
Tipo de tumor

sexo

Dosis (mg / kg peso corporal / da)

0

0.1

0.5

1.0

2.0

3.0

4/102

4/102

9/204

8/102

13/75*

Cerebro y la mdula
espinal,
tumores
glialesb

1/102e

1/102e

2/204c

1.102d

3/95*

0/50f

0/50f

2/100f

2/100f

La glndula tiroides,
los
adenomas
foliculares

2/100

1/102

9/203

5/101

15/75*g

0/50

0/50

7/100

16/100 *g

La glndula tiroides,
carcinomas
de
clulas foliculares

1/100

2/102

2/203

0/101

3/75

1/50

1/50

3/100

7/100

Ratas totales con

neoplasias de clulas
foliculares

3/100

3/100

12/203

5/101

17/75

1/50

1/50

10/100

23/100*

7/46

4/50

21/94*

30/95*

mesoteliomas
peritesticular

Glndula mamaria,
fibroadenomas
y
adenocarcinomas

MA Friedman, LH Dulak, MA Stedham,(1995)

II. Los estudios epidemiolgicos de riesgo de cncer en los seres

humanos
Los estudios de cohortes de trabajadores ocupacionalmente
expuestos a la acrilamida
Sobel et al. 1986 informo de un estudio sobre la mortalidad de los 371 empleados
que haban tenido una posible exposicin a la acrilamida durante las operaciones
de produccin de monmeros (inici en 1955) y polmeros (inici en 1965) en una
instalacin industrial en Michigan, EE.UU.
Las concentraciones ambientales de acrilamida en las reas de produccin de
monmero haban sido medidas utilizando muestreadores personales y mostr una
disminucin en el tiempo: Antes de 1957, la concentracin media ponderada en 8 h
vari de 0,1 a 1,0 mg / m3, de 1957 a 1970 fue 0,1-0,6 mg / m3; despus de 1970,
todos los valores fueron inferiores a 0,1 mg / m3.
La exposicin a la acrilamida se produjo en la produccin de polmeros debido a la
inhalacin de polvo de poliacrilamida que contiene acrilamida residual. Las
concentraciones de polvo estaban por encima de 2 mg / m3 en operaciones de
envasado y secado y menor en otros puestos de trabajo; la cantidad residual de
acrilamida en el polvo de polmero se estima en alrededor de 1%.

Los estudios de cohortes de trabajadores ocupacionalmente

expuestos a la acrilamida
Los trabajadores fueron identificados a partir de las listas del censo de personal de
1955 a 1979 como haber trabajado en las plantas de produccin y piloto de inters.
Todos los sujetos del estudio eran blancos; 6 de 371 eran mujeres. Una historia de
trabajo detallado se obtuvo para cada individuo: el 76% haba sido empleado por
menos de 4 aos, y slo el 19% haba empezado a trabajar antes de 1960. Catorce
sujetos tambin haban estado expuestos a colorantes orgnicos para 5 o ms aos.
La mortalidad se examin desde la primera exposicin potencial (31 /12 / 1982).
Razones de mortalidad estandarizadas (RLG) se estimaron y muertes esperadas se
calcularon a partir tasas de mortalidad de los hombres blancos estadounidenses. Se
observaron 29 muertos y 38 se esperaban, un dficit de mortalidad que sugiere un
efecto de trabajador sano.
El nmero de muertes por todos los cnceres fue ligeramente mayor de lo esperado
(11 observados). El aumento, que no fue estadsticamente significativa, se relaciona
especficamente a los cnceres del tracto digestivo (4observados) y del sistema
respiratorio (4 observado). Cuando se excluyeron los trabajadores con exposicin
previa a los colorantes orgnicos, no se observ aumento en la tasa de cncer de
tracto respiratorio.

Los estudios sobre las poblaciones expuestas a la acrilamida en

los alimentos

Estudios de la ingesta alimentaria de acrilamida en diferentes

poblaciones estudios han encontrado que el contenido de
acrilamida de los alimentos vara mucho de un producto a otro y
de una preparacin de un producto a otro.
Por 344 productos alimenticios encuestados en los Pases Bajos, el
contenido de acrilamida vari de <30 a 3100 g / kg.
La media de la ingesta diaria del adulto de acrilamida en la
mayora de las poblaciones encuestadas se estim en
aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal.
Los estudios de consumo diettico de acrilamida en diversos
alimentos y bebidas originan el riesgo de cnceres de diversos
sitios de rganos (rin, intestino grueso, vejiga urinaria, cavidad
oral y faringe, esfago, laringe, mama y ovario).

 Acrilamida en la dieta y el cncer del intestino

grueso, rin y vejiga urinaria en Suecia
Mucci et al. volvieron a analizar un estudio de casos y
controles de base poblacional sueco de hombres y
mujeres 51-77 aos de edad que incluyeron 591 casos de
cncer del intestino grueso, 263 casos de cncer de vejiga
urinaria, y 133 casos de cncer renal y 538 controles
sanos. Originalmente fue llevado a cabo para investigar
una posible relacin entre aminas heterocclicas en los
alimentos fritos y los cnceres del intestino grueso y el
tracto urinario.
La acrilamida en la dieta se evalu mediante la
vinculacin de datos de frecuencia de alimentos extensos
con los niveles de acrilamida en ciertos alimentos
registrados por la Administracin Nacional de Alimentos
de Suecia.

 Acrilamida en la dieta y el cncer del intestino

grueso, rin y vejiga urinaria en Suecia
Sin exceso de riesgo, y ninguna tendencia convincente, se encontr
para cualquiera de estos tipos de cncer en los altos consumidores de
14 alimentos diferentes con un alto contenido de acrilamida (300 a
1200 mg / kg) o moderada (30 a 299 mg / kg).
Cuando se analizaron los cuartiles de conocida la ingesta de acrilamida
en la dieta, no se encontr asociacin con el cncer de la vejiga o el
rin. una tendencia inversa se encontr para el cncer del intestino
grueso (p para la tendencia, 0,01). Hubo reduccin del 40% de riesgo
en el cuartil ms alto en comparacin con el ms bajo.
Mucci estableci que la acrilamida en la dieta es poco probable que sea
responsable de una fraccin importante de los cnceres de los sitios de
rganos estudiados. Adems las mayores fuentes de acrilamida en la
dieta son el caf y panes crujientes. Reafirm que no hay evidencia de
un exceso de riesgo de cncer de intestino grueso, rin o vejiga
urinaria en relacin con la ingesta de acrilamida en la dieta, y esta no
parece ser responsable de una fraccin importante de estos tres
cnceres.

 El consumo de papas fritas en Italia y Suiza y el

riesgo de cncer en varios sitios
Pelucci et al. analizaron la relacin entre papas fritas o al horno y el
riesgo de cncer a partir de una serie de estudios de casos y controles
realizados en Italia y Suiza entre 1991 y 2000. Los sitios de cncer
considerados fueron cavidad oral y faringe (749 casos, 1772 controles),
esfago (395 casos, 1066 controles), la laringe (527 casos, 1297
controles), intestino grueso (1.225 puntos y 728 casos recto, 4154
controles), mama (2569 casos, 2588 controles) y de ovario (1031 casos,
2411 controles). Todos los casos de cncer fueron incidente e
histolgicamente confirmado. Los controles fueron sujetos ingresados
en la misma red de hospitales de casos de ayuda, condiciones no
neoplsicas.
Todos los odds ratios para el tercil ms alto (> 1 porcin/semana) versus
el ms bajo (0 porciones/semana) de la ingesta de acrilamida vari entre
0,8 y 1,1. No hay evidencia de interaccin se encontr con la edad, el
sexo o el uso de alcohol y tabaco. Los autores afirmaron que sus datos
proporcionaron evidencia tranquilizadora por la falta de una importante
asociacin entre el consumo de papas fritas o al horno y el riesgo de
cncer.

 Acrilamida en la dieta y el riesgo de cncer de

clulas renales en Suecia
Mucci et al. volvieron a analizar los datos de un estudio de casos y
controles sueco basado gran poblacin de cncer de clulas renales.
Datos de frecuencia de alimentos estaban vinculados con bases de
datos nacionales de los alimentos en el contenido de acrilamida, y la
ingesta de acrilamida diaria se estim para los participantes.
El riesgo de cncer de clulas renales se evalu para la ingesta de
alimentos con los niveles de acrilamida elevadas y para la dosis total
diaria de acrilamida. Ajuste de posibles factores de confusin, no
haba pruebas de que los alimentos con contenido de acrilamida
elevada (caf, pan crujiente y patatas fritas) se asociaron con un
mayor riesgo de cncer de clulas renales; odds ratios y los
intervalos de confianza del 95% para el cuartil ms alto de la
exposicin frente a las ms bajas fueron, respectivamente, 0,7 (0,41,1), 1,0 (0,6-1,6) y 1,1 (0,7-1,7).
No hubo asociacin entre la ingesta diaria estimada de acrilamida
en la dieta y el riesgo de cncer

III. Datos relevantes para la identificacin de

la acrilamida como un peligro cancergeno
Las propiedades qumicas de acrilamida, sus vas
metablicas en animales de experimentacin y
en humanos, y su actividad en sistemas de
ensayo de genotoxicidad contribuyen a la
formulacin de un modo plausible de accin
cancergena para este compuesto.

Reaccin qumica de la acrilamida

La acrilamida es qumicamente reactiva frente a nuclefilos,

como los grupos amino y tiol en aminocidos y protenas, por
adiciones de Michael al doble enlace carbono carbono.
Es mucho menos reactivo que muchos otros monmeros de
vinilo, incluyendo acrilonitrilo.
Reaccin de acrilamida con el residuo de valina N-terminal de la
hemoglobina genera aductos. La hemoglobina N-terminal
acrilamida valina aducto ha demostrado ser un biomarcador muy
til de la exposicin a la acrilamida en los animales de
experimentacin y en los seres humanos
Es dbilmente reactivo con ADN in vitro, generando aductos con
los tomos de nitrgeno del anillo y los grupos amino extra
nucleares de adenina y guanina.

Biotransformacin de acrilamida al glicidamida

La acrilamida se biotransforma en vivo a su epxido

glicidamida, una reaccin que compite con la
conjugacin directa de la acrilamida con el glutatin y
est mediada exclusivamente por el citocromo P450
2E1 en ratones.
El grupo epxido de glicidamida aparece
generalmente ms reactivo con la hemoglobina que el
doble enlace de acrilamida
Ha sido informado que la glicidamida es de 100 a
1000 veces ms reactiva con el ADN de acrilamida.

Genotoxicidad de acrilamida y glicidamida

La genotoxicidad de acrilamida y de su metabolito se manifiesta como

ambos eventos mutagnico y clastognico.
La acrilamida y glicidamida son mutagnico y clastognico en clulas de
mamferos, segn pruebas.
La evaluacin de la IARC que la acrilamida es probablemente
carcingena para los seres humanos dependa en parte de la evidencia
de que la acrilamida induce mutaciones genticas y aberraciones
cromosmicas en las clulas germinales de los ratones in vivo; induce
aberraciones cromosmicas en las clulas somticas de roedores in
vivo; e induce mutaciones genticas y aberraciones cromosmicas en
clulas cultivadas in vitro .
Glicidamida era ms mutagnico de acrilamida en cualquier dosis dada,
y el espectro de glicidamida mutaciones inducidas en el transgn cII fue
significativamente diferente del espectro de aparicin espontnea
mutaciones en las clulas de control.

La transformacin de clulas de mamfero cultivadas por

acrilamida

La acrilamida en concentraciones de 0,5 mM y superior induce

la transformacin morfolgica de clulas cultivadas de
embriones de sirio hmster (SHE).
La exposicin de las clulas SHE a acrilamida y 1aminobenzotriazol (inhibidor de citocromo no especfica)
produjo las mismas frecuencias de transformacin como
acrilamida solo.
Los autores interpretan estos datos como una indicacin de
que los metabolitos de acrilamida producida por
biotransformacin oxidativa no estaban involucrados en la
transformacin proceso, y sugiri que los mecanismos
epigenticos o no genotxicos pueden contribuir a la
carcinogenicidad de la acrilamida en los roedores.

IV. Evaluaciones de riesgos carcinognicos

Se han llevado a cabo una serie de evaluaciones de los
riesgos cancergenos, principalmente, sobre la base de los
datos de carcinogenicidad en animales publicados dosisefecto y entre exposiciones medidas a la acrilamida y los
niveles de hemoglobina acrilamida valina y aductos
glicidamida valina hemoglobina en la sangre perifrica.
Se han propuesto varios modelos para la estimacin del
riesgo de cncer para los productos qumicos genotxicos
en general y de acrilamida, en particular Estos papeles
aceptan la conversin metablica de acrilamida a
glicidamida como el paso crucial en el proceso
carcinognico y postulan un modo de accin genotxico de
acrilamida.

IV. Evaluaciones de riesgos carcinognicos

Rude'n en comparacin catorce evaluaciones del riesgo cancergeno
de la acrilamida realizada por varios grupos de expertos,
concluyeron que la acrilamida es carcingena para los animales de
experimentacin y es probable que sea carcingeno en humanos.
Se suman la evaluacin realizada por la Agencia de Proteccin
Ambiental de Estados Unidos de acrilamida en el agua (1993), la
lista de acrilamida potable como "anticipa razonablemente que sea
un cancergeno humano" por el Programa de Estados Unidos
Nacional de Toxicologa (2002), evaluaciones por la Autoridad
Noruega de Control de Alimentos (2002) y por Dybing y Sanner
(2003), la evaluacin de, la FAO / Consulta de la OMS sobre la
acrilamida en los alimentos (2002), y la evaluacin holandesa por
Konings et al. (2003).

IV. Evaluaciones de riesgos carcinognicos

Tres evaluaciones tempranas concluyeron que la acrilamida no fue carcinognico ni a
los animales de experimentacin, ni para los seres humanos. Evaluaciones del
Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional, Organizacin Mundial de la
Salud y el Registro Internacional de Productos Qumicos Potencialmente Txicos.
Agencia de Proteccin Ambiental en sus estimaciones de riesgo de cncer de
acrilamida en el agua potable estima un riesgo de cncer por vida unitario de 4,5 por
1000 personas en un nivel de ingesta de acrilamida de 1 mg / kg de peso corporal /
da, o un riesgo carcinognico adicional de 1 por cada 10.000 personas expuestas con
un consumo de por vida de 0.02 mg / kg de peso corporal / da.
La OMS en sus directrices para la calidad del agua potable ha calculado el riesgo
carcinognico adicional de 1 por cada 10.000 personas expuestas a una ingesta ms
alta de toda la vida de 0,14 mg / kg de peso corporal / da.
Cabe sealar que si bien la mayora de los organismos reguladores internacionales
coinciden en la identificacin cualitativa de acrilamida como un riesgo cancergeno,
el consenso de la FAO y la OMS es que los modelos tericos para el clculo de riesgo
humano cuantitativa no son suficientemente fiables para lograr ese objetivo con
confianza.

Palabras claves
1. monmeros olefnicos: molcula pequea con doble enlace.
2. Genotoxicidad: es la capacidad para causar dao ala material
gentico. La acrilamida puede inducir dao hereditario.
3. Aductos: producto formado por dos molculas sin que se
produzca ningn cambio en la conectividad en los tomos de
dichas molculas.
4. Biomarcador: sustancia utilizada como indicador de un estado
biolgico.
5. Glicidamida: sustancia cancergena presente en la acrilamida.
6. mesoteliomas peritesticular: El mesotelioma ocurre cuando
el cncer ataca al mesotelio (clulas mesoteliales que protegen el
testculo).
7. Odds ratio: medida estadstica utilizada en estudios
epidemiolgicos transversales y de casos y controles, as como en
los metaanlisis. Posibilidad de que una condicin de salud o
enfermedad se presente en un grupo de poblacin frente al riesgo
de que ocurra en otro.

GRACIAS
Alumna: Mara Esther Lpez Ramrez
Docente: Ing. Nelly L. Leyva Povis
Curso: Toxicologa de los alimentos
Tema: carcinogenicidad de la acrilamida