PSICONEUROINMUNO

ENDOCRINOLOGIA
de las ESQUIZOFRENIAS
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
INSTITUTO DE PSIQUIATRA BIOLGICA INTEGRAL
www.ipbi.com.ar

Patogenia de Psicosis

am
s
o
t
c
Efe

d
y
s
e
l
a
nt
e
i
b

ad
m
e

n
i
c
ura

Patofisiologa

Desconexin

Sntesis proteica
Trancripcin, Translacin

Manji HK, et al., 00

Premrbido, Prodromo

Sistema Neuronal

Expresin gentica

Suceptibilidad gentica

Conducta

Mecanismos
Fisiopatolgicos
involucrados
en
Alteracin del neurodesarrollo con alteracin
Esquizofrenia
en la red de interneuronas GABA

Alteracin en la neuroplasticidad mediada

por DA y GLU
Neurotoxicidad por procesos celulares de
prdida
y atrofia celular mediados por
apoptosis
Rol potencial de la sustancia blanca

Estadios de la enfermedad
Salud

Severidad
signos y
sntomas

Cronicidad/Residual

Premrbido
Prodrmico Inicio Evolucin

Neurodesarrollo
anormal
Embarazo/nacimiento

Desregulacin

Neurodegeneracin ?

Neuroqumica

Pubertad

20

30

40

50

Aos
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

Los Genes no explican todo el

riesgo
Estudios en gemelos explican el riesgo
gentico
Estudios en gemelos explican el riesgo no
Exposicin
intrauterina
gentico

Stress Prenatal
Preeclampsia
Infecciones
Malnutricin
Eventos Obstetricos
Eventos vitales
Abuso de drogas
Stressores
Injuria cerebral traumtica

Discordant MZ Twins
Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

Hiptesis del neurodesarrollo

alterado. Evidencias

Anormalidades Neuromotoras en infancia

Hallazgos conductuales en infancia
Limitaciones cognitivas premrbidas
Anomalias congnitas

Genes

Neurodesarrollo
alterado

Exposicin prenatal

esquizofrenia

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

Hiptesis de la neurotoxicidad.
Evidencias

Data postmortem
Data de neuroimgenes
Evolucin clnica deteriorante
Funciones

con creciente alteracin

Sntomas de agravacin negativos y
afectivos
Disminucin de habilidad cognitiva
Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

Estadios de la enfermedad
Salud

Severidad
signos y
sntomas

Cronicidad/Residual

Premrbido
Prodrmico Inicio Evolucin

Neurodesarrollo
anormal
Embarazo/nacimiento

Desregulacin

Neurodegeneracin ?

Neuroqumica

Pubertad

20

30
Aos

40

50

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

Neurotransmisores implicados en
la patofisiologa de las
Esquizofrenia
Dopamine

Acetylcholine

Nicotine

Serotonin

Norepinephrine

-Aminobutyric acid

Glutamate

Neuropeptides
(NT, Sub P, CCK)

IMPACTO DE LOS SNTOMAS

DE LA ESQUIZOFRENIA EN EL
FUNCIONAMIENTO GENERAL

Sntomas positivos
:
Social
ideas delirantes
alucinaciones
lenguaje desorganizado
catatonia
Sntomas
cognitivos

Laboral

Sntomas
negativos
Ocupacional aplanamiento afectivo
alogia
avolicin
anhedonia

Interpersonal

Atencin
Memoria
Funciones ejecutivas
abstraccin
Autocuidado

Sntomas
Afectivos
disforia
suicidio
desesperanza
B395Gorman14

Sntomas Positivos
Hiptesis
Hiptesis
Hiptesis
Hiptesis
Hiptesis

Dopaminrgica
Serotoninrgica
Glutamatrgica
de Stress oxidativo
Neurotensnica

[123I]IBZM Displacement by
Amphetamine (% of Baseline)

Desplazamiento del ligando D2 por

DA en pacientes estabilizados y
agudos
Pacientes
Pacientes
50

Controles

estables

40
30
20
10
0
p=.3

p <.001
p<.001

Laruelle M, et al, 99.

agudos

ARBORETUM
DE
SEROTONINA

RECEPTOR 5-HT
6y7

Antagonismo de 5-HT6
Receptores clonados humanos
120

% Control of 5-HTStimulated Binding

100
80
60
40
20
0
-11

Olanzapine
Clozapine
Risperidone
-10

-9

Ziprasidone
Quetiapine
Haloperidol
-8

-7

Log Concentration (M)

Bymaster FP, et al, 01

-6

-5

-4

Kinon BJ. August 2000.

Todo con todo o nada con nada

Y
NE

mPFC/Limbic CTX

5-HT

Filtered
Cortical
Input

DA

GLU
ACH
GLU
GABA

DA

Midbrain DA
Nuclei

GABA

Thalamus

Striatal
Complex
Sensory
Inflow

Normalized
Cortical
Outflow Across
Multiple Domains

Biological Psychiatry 2009

PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsictico Atpico

BASAL

4 5 das

CASO O P
Inst. NEUROCIENCIAS
y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO

MENDOZA

DR. MANUEL GUIRAO

ARGENTINA

ESCUELA DE
MEDICINA NUCLEAR

Sntomas Negativos
Hiptesis Hipodopaminrgica Prefrontal
Hiptesis Hipoadrenrgica
Hiptesis Colecistoquininrgica
Hiptesis Degenerativa

Hiptesis de Hipoactividad
dopaminrgica crticoprefrontal
Similitud entre sndromes frontales
neurolgicos y sntomas negativos
Empeoramiento de sntomas negativos
por dosis altas de neurolpticos
Eficacia de L-Dopa sobre aplanamiento
afectivo, aislamiento emocional y apata
Posible mejora de sntomas negativos
con D-anfetamina
Comprobacin con estudios funcionales
con PET

Volmen Ventricular
Group by time: F=5.67, p=.005

Ventricular Volume (cc)

22
20
18
16
14
12

Poor outcome
Good outcome
Control

10
Scan 1

Scan Time
Scan 2

PET - CATATONA aguda

CASO M J C
Inst. NEUROCIENCIAS
y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO

MENDOZA

DR. MANUEL GUIRAO

ARGENTINA

ESCUELA DE
MEDICINA NUCLEAR

Sntomas Cognitivos

Neurodesarrollo
Neurotoxicidad

La eficiencia mental esta

siempre
disminuida en grado considerable. Los
pacientes estn distrados, desatentos,
cansados, torpes, no extraen placer del
trabajo, sus mentes divagan, pierden el
contacto...fracasan completamente tan
pronto se trate de una cuestin de
actividad mental independiente o de la
superacin de dificultades

Emil Kraepelin - 1907

TAC en esquizofrenia

Mapeo cerebral

Informe neuropsicolgico

Paciente sexo masculino

17 aos, soltero
Educacin: Interrumpida
hace 4 aos
Consulta:Bajo rendimiento
psico-social, astenia
Antecedentes: 3 episodios
psicticos (aos 94, 95, 96)
Medicacin (al momento de
la consulta) Haloperidol,
Fluoxetina,
Levomepromazina

Wais: CI aceptable (ejec.

disminuida)
Matric. prog Raven(21/60)
Dficit Frontal izquierdo
Df. razonam. abstracto

Df. mnsico marcado/

fabulacin/perseveracin
Dficit frontal derecho
Planif/ Res. probl/Org. sec
DEFICIT FRONTAL
BILATERAL
ipbi, 97

Disimetra Cognitiva

Dismetra:
incapacidad cerebelosa de chequear
parmetros de movimiento.

Dismetra cognitiva:
incapacidad cerebelosa para captar
cognitivamente en forma correcta.
Relacin errada entre la realidad objetiva y
percibida. Intento fallido por parte del cerebelo
para corregir errores de percepcin,
pensamiento o conducta POR DISRUPCION DE
CIRCUIOS FRONTO-TALAMO-CEREBELOSOS

Funciones del cerebelo

Control motor, sentido del equilibrio y postura.

Modulacin de la agresin.
Regulacin autonmica y vasomotora.
Aprendizaje asociativo.
Capacidad visuoespacial.
Procesamiento de eventos.
Procesamiento lingustico
Procesamiento funciones sensoriales y
cognitivas.
ipbi, 98

RMN en primer episodio

23 Aos
1 Episodio

29 Aos
4 Episodio

Courtesy of JA Lieberman

SPECT Cerebral

Lopez Mato 99

Estadios de la enfermedad
Salud

Severidad
signos y
sntomas

Cronicidad/Residual

Premrbido
Prodrmico Inicio Evolucin

Neurodesarrollo
anormal
Embarazo/nacimiento

Desregulacin

Neurodegeneracin ?

Neuroqumica

Pubertad

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

20

30
Aos

40

50

Sntomas bsicos premorbidos

Neuroplasticidad

Disminucin de neuronas estriatales,

Aumento de tamao neuronal
Aumento de sinapsis perforadas (candelabro)

Efecto modulador Glutamatrgico

Rol en mitocondrias

Rol en factores de crecimiento neurales

(BDNF, NGF)
Dean C., Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 2005

BDNF mRNA en Hipocampo Rata

Olanzapine, But Not Haloperidol, Increases BDNF
% Control BDNF mRNA

200

*
*

150

Vehicle
Haloperidol 1 mg/kg
Olanzapine 2.7 mg/kg
*p<.05 vs vehicle

100
*
50
0

CA1

CA3

Dentate
Gyrus
Bai O, et al. J Neurosci Res. 2003;71(1):127-131.

Mitocondria heptica ratn

Actividad NADH reductasa de coenzima Q
aumentada
Normalizado por algunas AA (inhibicin)

Haloperidol

Risperidone

75

125

100

100

% Control
NADH Oxidized

100

125

NADH - CoQ1

50
25

75

NADH - CoQ1

50
25

0
50

100

Drug (M

150

200

75
50

NADH - CoQ1

25

0
0

% Control
NADH Oxidized

% Control
NADH Oxidized

125

Olanzapine

0
0

50

100

150

Drug (M

200

50

100

Drug (M

150

200

Modica-Napolitano et al., Arch Pharm Res. 26:951-959, 2003.

Citoarquitectura en SQZ
Densidad de espinas dendrticas (conos de
impulsos excitatorios) disminuida en capa III
de neuronas piramidales CPF DL
Disminucin de sinaptofisina (protena de
atracamiento) en CPF (A-9, A-10 y A-46)

Glantz and Lewis, 97

Aumento de inmunoreactividad de GFAP (Glial

Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad
astrocitaria) en corteza orbitofrontal y
subculo.
Mayor cuanto ms deterioro
Gur, 95

Disrregulacin de genes de
mielinizacin en esquizofrnicos
crnicos
1.103 esquizofrnicos con ms de 40 aos de
enfermedad no respondientes a APS con declinacin
cognitiva severa
Disminucin en la expresin de ARNm para:
HER 3, relacionada a supervivencia de
oligodendrocitos
MAG, regula la mielinizacin, estimula el
crecimiento neuronal, compacta mielina
MOG (glicoprotena de mielina de oligodendrocito)
OLIG 2
PMP (protena de mielina perifrica)
Transferrina, interviene en la produccin de

Esquizofrenia como
enfermedad desmielinizante?

Anisotropa: alteracin en coherencia

SB
Disminucin de sust blanca en lbulo
frontal y temporal
53% de pac con enf desmielinizante
empiezan con psicosis que desaparece
con el avance de la enfermedad.
Las enfermedades desmielinizantes
empiezan en lbulo frontal

Esquizofrenia como
enfermedad inmune ?

Biological Psychiatry 2009

Esquizofrenia como
enfermedad autoinmune ?
Inmunidad innata esta sobreactivada en SQZ no
medicados (incremento monocitos y clulas gammadelta)
Incremento IL-2 y IL-6 y activacin de SI sera la

resultante de la activacin monocito-macrofgica

Inmunidad celular disminuida (descenso de TH-1 in vivo e in vitro - dando un disbalance TH1-TH2,
tendiente a TH2)

Tratamiento

con NLP evidencia activacin TH1, pero

Muller N., Riedel M., Gruber R., Ann N Y Acad Sci 2000;
con incrementos en linfocitos B y anticuerpos.

Interleuquinas y psicosis
*hiptesis genial o parafrenia?*

La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R.

La IL-2 recombinante puede dar sntomas
similares a la esquizofrenia.
Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia
Presencia de sntomas psicticos en celacos.
Empeoramiento de esquizofrenia con gluten.
La activacin de sistema linftico
gastrointestinal sera la causa de esquizofrenia.
Smith RS. Med Hypothes, 91

Citoquinas en
esquizofrenia

Alteraciones inmunes a nivel de la

produccin de IL tras estimulacin de
monocitos (ELISA).
IL-2 (aumento) A menor edad valores
ms elevados
IL-4 (disminucin)
IL-6 (aumento)
IL-10 (disminucin) A mayor edad
valores menores
IFN gamma (aumento) Los valores
elevados se correlacionan con el
aumento de los ndices del BPRS.

Interleukinas y Psicosis

La IL-2 estara relacionada con sntomas

negativos y positivos.

La IL-6 con stress (internacin o cronicidad)

LA ALTERACIN INMUNE
ES CORRELACIN
NO CAUSA

Inhibidores COX en esquizofrenia

como add-on therapy. Implicancias
clnicas e inmunolgicas

Esquizofrenia tiene alteracion Th2/Th1

Aumento de IL6 puede ser a expensas de IL2
Doble ciego randomizado
25 risperidona mas placebo vs 25 risperidona mas
celecoxib
Miden sTNF-R1, sIL- 2R srica y CD3, CD4, and CD19
linfocitaria lymphocytes were estimated
Mejor PANSS con combinacion
Balanceo de relacion TH1 /Th2
Alteracion inmune no seria un epifenmeno sino la
causa

NorbertMller N,Ulmschneider M, Scheppach C, Mller HJ et al,

European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002

Interleuquinas, indolaminas
y psicosis

Aumento de interleuquinas inflamatorias

estara relacionada con acumulacin de
kinureninas (mediadores
neurodegenerativos) en esquizofrenia y
stress crnico
Accin por estimulo de enzima IDO
(indolamina 2-4 dioxigenasa) que deriva
triptofano a quinolnico y kinurnico y no
a serotonina
Relacin entre inmunologa y metabolismo
indlico
Leonard B, Congreso Paris WFSBP 2009

Sntomas
negativos

Sntomas positivos
:

Social
ideas delirantes
alucinaciones
lenguaje desorganizado
catatonia
Sntomas
cognitivos

Laboral

Ocupacional aplanamiento afectivo

alogia
avolicin
anhedonia

Interpersonal

Atencin
Memoria
Funciones ejecutivas
abstraccin
Autocuidado

Sntomas
Afectivos
disforia
suicidio
desesperanza
B395Gorman14

PNIE del Tratamiento AP

Desrdenes por extrapiramidalismo

Desrdenes por hiperprolactinemia
Desrdenes endcrinos varios
Desrdenes de aumento de peso
Desrdenes del metabolismo hidrocarbonado
Desrdenes del metabolismo lipdico
Desrdenes del balance hdrico
Desrdenes metabolismo heptico y cardaco
Desrdenes hematolgicos e inmunes
Desrdenes de la sexualidad
Teratognesis, carcinognesis y otros

Lopez Mato, 2002

www.ipbi.com.ar

SHIFT IN RISK PERCEPTION

Prior Safety Concerns

Current Safety Concerns

Diabetes
Neurologic Side Effects

EPS + TD
Weight
Gain

QTc

Weight Gain

Hyper
Glycemia

CVD

Insulin
Resistance
Insulin
Resistance

Hyperglycemia

CVD

Hyperlipidemia

EPS

QTc

Dyslipidemia

LA CLINICA ES SOBERANA..
Y MUCHO MAS DIVERTIDA

MUCHAS GRACIAS POR ATENDER...

PACIENTES
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
www.ipbi.com.ar
www.aapb.org.ar