Anda di halaman 1dari 47

Jurnal Reading

Serum Drug Concentrations Predictive


of
Pulmonary Tuberculosis Outcomes
(Konsentrasi Serum Obat Prediktif
untuk Outcome Tuberkulosis Paru)

Oleh:
Sella Rizki Atyanto
01.211.6523
Kepaniteraan Klinik
Pendidikan Profesi
Dokter FK Unissula
Semarang

JURNAL IDENTITY

PENDAHULUAN
Tingkat konversi kultur sputum 2 bulan pada
TB paru hanya 50% -70%, dan resistensi obat
yang diperoleh atau acquired drug resistance
(ADR) terus menjadi masalah besar.
Kegagalan mikrobiologis dan resistensi obat
yang diperoleh pada TB paru terutama
disebabkan oleh konsentrasi obat yang
rendah sebagai hasil dari variabilitas
farmakokinetik.

PENDAHULUAN
Hubungan konsentrasi obat dengan
outcome tuberkulosis telah dilakukan
namun hasilnya berlawanan, karena:
Konsentrasi obat 2 jam (puncak) digunakan
untuk mendikotomikan pasien termasuk dalam
outcome buruk dan baik.
Memanfaatkan nilai cutoff konsentrasi puncak
obat yang telah ditentukan.
Menggunakan analisis farmakokinetik
noncompartmental
Perbedaan analisis statistik yang digunakan

TUJUAN
Mengidentifikasi parameter
farmakokinetik lini pertama obat anti-TB
dan untuk mengidentifikasi outcome pada
pasien.
Mengidentifikasi konsentrasi obat
menggunakan klasifikasi dan analisis
pohon regresi (CART) untuk menguji peran
beberapa faktor klinis, termasuk
konsentrasi obat, in toto, sebagai
prediktor outcome klinis

METODE PENELITIAN
Populasi
Pasien TB paru yang dirawat di Rumah Sakit
Brewelskloof, Provinsi Western Cape, Afrika
Selatan, antara Agustus 1999 dan Februari 2002.

Sampel
Bagian dari populasi yang memenuhi kriteria
Inklusi
Memiliki hasil mikroskop sputum atau kultur positif
Usia 16 tahun

Eksklusi
Tidak ada bukti resistensi obat berdasarkan pengujian
sensitivitas langsung menggunakan BACTEC

Prosedur Penelitian
Pasien dirawat di rumah sakit selama 2 bulan dan
menerima terapi setiap hari
2 bulan pertama, pasien menerima dosis harian
berikut:
300 mg isoniazid, 20-35 mg/kg pirazinamid, 15 mg/kg
etambutol, dan 600 mg rifampicin jika mereka ditimbang
> 50 kg atau 450 mg dikatakan sebagai memiliki berat
badan kurang.

Pasien pengobatan berulang menerima:


Streptomisin 1 g intramuskular jika mereka ditimbang
memiliki berat badan > 55 kg, 0,75 g jika berat badan
adalah 38-54 kg, dan 0,5 g jika 37 kg

Prosedur Penelitian (lanjutan)


Setelah 2 bulan pengobatan, sputum dikirim untuk uji
mikroskopi dan kultur cair menggunakan instrumen
BACTEC 460
Darah diambil segera sebelum dan 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5;
3; 4; 6; dan 8 jam setelah dosis obat diberikan dalam
kondisi puasa.
Setelah 2 bulan, pasien sputum-negatif diobati dengan
rifampisin dan isoniazid (plus etambutol pada pasien
pengobatan berulang) setiap hari selama 5 hari setiap
minggu selama 4 bulan lebih. Pasien ditindaklanjuti
selama 2 tahun setelah keluar rumah sakit

Prosedur Penelitian (lanjutan)


Pada akhir pengobatan di klinik, kategori
outcome dicatat dalam register TB dan
dikategorikan menurut definisi WHO.
Pasien melakukan rawat jalan pada 6, 9,
12, 18, dan 24 bulan setelah rawat inap.

Analisis farmakokinetik
Perkiraan awal parameter farmakokinetik dibuat
menggunakan 2-tahap metode estimasi standar.
Estimasi parameter farmakokinetik diidentifikasi untuk
setiap pasien menggunakan solusi kemungkinan
maksimum melalui algoritma maksimisasi-harapan.
Jumlah optimal kompartemen untuk masing-masing
obat kemudian dipilih dengan menggunakan kriteria
informasi Akaike dan Bayesian, likelihood negatif-log,
dan parsimoni.
Melakukan penghitungan AUC 24 jam dan konsentrasi
palung sesaat sebelum pemberian dosis obat untuk
setiap pasien dan obat.

OUTCOME
Primer (hingga 2 tahun)
Komposit kegagalan pengobatan
Kambuh
Kematian

Sekunder
Konversi kultur sputum 2
bulan

Analisis Hasil
I.

Analisis CART dilakukan dengan perangkat lunak Salford


Predictive Miner System:
1. Identifikasi outcome primer dan sekunder
2. Menentukan faktor prediktor
Konsentrasi puncak obat
Predose obat
Konsentrasi obat terendah
AUC 0-24
Usia
Jenis kelamin
Berat badan
Status human immunodeficiency virus (HIV)
Smear positif
Pengobatan dengan streptomisin

Analisis Hasil
3. Mengasumsikan probabilitas yang merata pada
populasi.
4. Membagi prediktor pada node menjadi 2
kelompok dengan homogenitas maksimum,
diikuti dengan pengulangan proses yang sama
untuk menghasilkan node yang sama et
sequens.
5. Mengidentifikasi peringkat prediktor node
6. Melakukan uji kelayakan untuk setiap pohon
node dengan 10 kali cross-validasi dan kurva
penerimaan operasi (ROC)

Analisis Hasil
II. Mengidentifikasi odd ratio (OR)
untuk outcome buruk pada pasien
dengan variabel yang berasal dari
analisis CART dengan skor 20%
menggunakan SPSS versi 12

HASIL
142 pasien yang didaftar dalam
penelitian
64% dari pasien memiliki penyakit TBC
sebelumnya
10% pasien terinfeksi HIV
Pasien menerima formulasi obat
Rifampisin dan isoniazid:
29 (20%) kombinasi dosis tetap
109 (77%) menerima obat tunggal
4 (3%) formulasi tidak jelas

Tabel 1.
Karakteristik klinis
dan laboratorium
dari 142 pasien

Gambar 1. Distribusi lebar


konsentrasi obat
Variabilitas farmakokinetik di 142 pasien.
Dalam kebanyakan kasus, kecuali untuk
AUC pirazinamid, parameter
farmakokinetik tidak terdistribusi normal,
seperti yang ditunjukkan oleh p <0,05.
Gambar menunjukkan luasnya
variabilitas konsentrasi puncak dan AUC.
Tidak ada covariat konsentrasi salah
satu obat dengan obat lainnya

Hasil identifikasi prediktor kultur


sputum 2 bulan dengan CART

Gambar 2. Variabel prediksi konversi


sputum 2 bulan pada 142 pasien
Parameter farmakokinetik serta faktor demografi
pasien diperiksa dalam model awal dan pohon
keputusan.
Puncak konsentrasi (mg/L) dari pirazinamid, rifampin,
dan isoniazid merupakan prediktor terbaik dari
konversi sputum 2 bulan.
Hanya 2% pasien dengan puncak pirazinamide
dibawah ambang batas yang masih memiliki sputum
positif pada 2 bulan.
Dari pasien tersebut yang memiliki puncak pirazinamid
lebih rendah (gagal), puncak rifampin tinggi terkait
dengan sputum positif 2 bulan hanya pada 3% pasien.

Tabel 2. Asosiasi Antara Jumlah Obat Dengan


Puncak Konsentrasi Menurut Klasifikasi dan
Analisis Pohon Regresi yang Berasal dari
Ambang Batas dan konversi sputum 2 bulan

Kombinasi pyrazinamide dan rifampin menghasilkan kemungkinan


berhasil dalam memprediksi konversi sputum 2 bulan sebesar 12,4
kali dengan sensitivitas 48,8% dan spesifisitas 92,9%. Peluang
keberhasilan kedua kombinasi jenis obat ini lebih tinggi daripada

Berkenaan dengan outcome jangka panjang setelah keluar dari


rumah sakit, 6 (4%) pasien menjadi tidak patuh atau melarikan
diri dalam 4 bulan terakhir terapi.
Tindak lanjut dari 6 pasien ini ditemukan bahwa 1 pasien telah
dikonfirmasi kambuh selama pengamatan 2 tahun. Pasien
memiliki TB yang rentan terhadap obat.
Pasien kedua mengembangkan hemoptisis setelah periode 2
tahun dan lebih lanjut tidak dapat diidentifikasi.
Secara total, 25% dari 142 pasien memiliki outcome jangka
panjang buruk (19 kambuh, 15 meninggal, dan 2 mengalami
kegagalan terapi).
CART mengungkapkan bahwa AUC 24 jam pirazinamid,
rifampisin, dan isoniazid adalah prediktor terkuat terhadap
outcome jangka panjang dibanding faktor lainnya (Gambar 3)

Gambar 3. Variabel prediktif outcome jangka panjang buruk


pada 142 pasien.

Node keputusan menunjukkan simpul


utama adalah AUC 24 jam untuk
pirazinamid, diikuti oleh AUC
rifampin.
Nilai cut off AUC yang diidentifikasi
merupakan faktor prediktiv penting
dari outcome klinis jangka panjang
dari pasien TB paru

Tabel 3. Asosiasi Antara Jumlah Kumulatif


Obat Berdasarkan Klasifikasi dan Analisis
Pohon Regresi -Berasal Threshold AUC dan
Outcome jangka panjang

Semakin rendah jumlah kumulatif obat di atas


ambang batas cutoff AUC, semakin tinggi
kemungkinan outcome jangka panjang buruk
(p = 0,001) (Tabel 3).

Semua pasien telah dikonfirmasi TB


rentan terhadap obat pada awal
pengobatan. Dari pasien tersebut,
2,11% (IK, 0,72-6,00)
mengembangkan ADR dan 0,7% (IK,
0,12-3,87) mengembangkan ADR
sebelum bulan ketiga terapi; 3
pasien patuh terhadap terapi.

Tabel 4. Parameter farmakokinetik pada


Pasien yang Mengembangkan Acquired Drug
Resistance

Tabel 4 menunjukkan bahwa pasien telah


menerima konsentrasi obat rifampisin dan
isoniazid yang suboptimal sebelum
mengembangkan ADR, sehingga meskipun
dosisnya memadai, farmakokinetik terkait
variabilitas eksposur suboptimal
mendahului pengembangan resistensi

PEMBAHASAN

obat lini pertama (INH [isoniazid], RIF [rifampin], PZA


[pirazinamid], dan EMB [ethambutol]) memiliki
farmakokinetik yang dapat diprediksi secara relatif.
Lebar variabilitas farmakokinetik untuk rifampisin, isoniazid,
dan pirazinamid antar-pasien telah konsisten dengan studi
sebelumnya.
Penyebab variabilitas farmakokinetik obat diduga terkait
dengan:
formulasi obat
kualitas tablet
berat badan
Usia
jenis kelamin
pola kepatuhan
dan kondisi komorbiditas seperti AIDS

Variabilitas farmakokinetik dalam penelitian ini


mengarah pada:
proporsi pasien dengan konsentrasi obat suboptimal
yang berhubungan dengan buruknya tingkat konversi
sputum 2 bulan, tingkat kambuh lebih tinggi dan ADR.

Nilai-nilai cutoff konsentrasi AUC tidak terkait


dengan outcome jangka panjang
AUC telah ditetapkan berdasarkan keberhasilan pada
rejimen kombinasi dalam konteks semua prediktor
klinis potensial lain pada pasien TB. Analisis CART
disertai dengan cross validasi sehingga konsentrasi
ambang batas telah dikonfirmasi.

PEMBAHASAN
Konsentrasi pirazinamid merupakan
prediktor terpenting dari konversi
sputum dan aktivitas sterilisasi.
Pirazinamid bekerja lebih baik ketika
menjadi bagian dari rejimen terapi
kombinasi secara keseluruhan dalam
konteks interaksi dengan efek obat lain
daripada yang dilakukannya sebagai
komponen tunggal.

PEMBAHASAN
ADR lebih dahulu muncul pada
pemberian rifampin dan isoniazid
konsentrasi rendah.
Variabilitas farmakokinetik adalah
penyebab langsung dari ADR;
variabilitas farmakokinetik menjadi
pemicu" yang menginisiasi
resistensi obat terhadap waktu

PEMBAHASAN
AUC dan konsentrasi puncak (diindeks
terhadap MIC) berhubungan dengan
khasiat dan supresi ADR terhadap
senyawa anti-tuberkulosis lini pertama.
AUC/MIC Pirazinamid memberikan hasil
paling optimal di area infeksi.
Konsentrasi obat dapat berperan kuat
dalam menentukan outcome dalam
model praklinis dan pada pasien TB.

KETERBATASAN STUDI
64% dari pasien memiliki episode TB berulang,
sehingga dapat membatasi generalisasi hasil.
Ada pasien yang terinfeksi HIV (dalam jumlah
rendah), sehingga hasil penelitian tidak dapat
digeneralisasi untuk pasien dengan AIDS.
CART rentan terhadap overfitting dan bias
terhadap kovariat dengan banyak fraksi.
Sputum tidak dikumpulkan dari semua pasien
setelah keluar dari rawat inap (rumah sakit).

KESIMPULAN
Sebagian besar pasien memiliki
konsentrasi obat rendah dengan
terapi TB standar, hal ini
berhubungan dengan kegagalan
terapi dan ADR.
AUC dapat memprediksi outcome
jangka panjang buruk pada pasien
yang menerima obat anti-TB lini
pertama.

CRITICAL
APPRAISAL

JUDUL
Serum Drug Concentrations
Predictive of
Pulmonary Tuberculosis
Outcomes

Judul
sudah sesuai dengan isi
penelitian
Penulisan judul < 12 kata
Judul menyiratkan variabel bebas dan
variabel terikatnya

Abstract

Abstrak empat paragraf, terdiri dari :


Background
Methods
Result
Conclusion
Kurang dari 250 kata(226 kata)

pico

Validity Test Analysis


Pertanyaan
Apakah
dilakukan
suatu
pembandingan yg independen
dan
blind
dengan
standar
referensi
(gold
standard)
diagnosis?

Tidak
ada
blinding
atau
randomisasi, tetapi alat uji yang
digunakan
merupakan
gold
standar
untuk
mendeteksi
variabilitas farmakokinetik dari
suatu obat yaitu menggunakan
AUC 24 jam

Apakah
tes
diagnosis
ini Ya (pada pasien TB paru dengan
dievaluasi pada spektrum pasien hasil kultur sputum positif)
yang tepat?
Apakah
standar
referensi Ya
dilakukan terlepas dari hasil tes
diagnosis?
Apakah
tes
(kelompok
tes) Ya.
Digunakan
perbandingan
divalidasi dalam kelompok pasien penggunaan obat anti-Tb secara
kedua yg independen?
kombinasi dan tunggal
Apakah penelitiannya prospektif?

Ya.

Follow

up

pada

subjek

Clinical Importance Analysis


Pertanyaan
Apakah tes diagnosis tersebut tepat,akurat, dan Ya
dapat dipakai dalam kontek kita?
Apakah kita dapat melihat secara klinis Ya
estimasi pre tes probabilitas pasien (dari
pengalaman, prevalensi penyakit dan data
dasar)?
Apakah pasien pada uji diagnosis tersebut
serupa dg pasien kita?
Apakah mungkin terjadi perubahan probabilitas
atau kemungkinan)
Apakah hasil post tes probabilitas berpengaruh Ya
pada penanganan terhadap pasien kita?
Dapatkah hal ini melampaui ambang batas
tes terapi ?
Apakah
pasien
kita
dapat
diajak
bekerjasama sebagai mitra yg baik?
Apakah konsekuensi dari tes tsb akan
menolong pasien untu mencapai tujuan?

EBM Analysis (Kultur Sputum 2


Bulan)
Pyrazinamide

Rifampin

Isoniazid

Pyrazinamid, rifampin, dan isoniazid


memiliki sensitivitas yang tinggi dalam
memprediksi hasil kultur sputum 2 bulan
positif pada pasien TB, masing-masing
sebesar 92,6%; 93,3%, dan 96,4%.
Pyrazinamid, rifampin, dan isoniazid
memiliki spesifitas rendah dalam
memprediksi hasil kultur sputum 2 bulan
negatif pada pasien TB, masing-masing
sebesar 33,1%; 32,9%, dan 23,3%.

KESIMPULAN

Bukti klinis valid


Bukti klinis penting
Bukti klinis dapat
diterapkan