ROS (Reactive Oxygen

Species)

Apa itu ROS

Reactive oxygen species(ROS)
adalah molekul kimia reaktif yang
mengandung oksigen.
ROS meliputi ion oksigen dan
peroksida.

Pengelompokan ROS

Poduksi ROS
ROS diproduksi di mitokondria

Fungsi ROS
ROS terbentuk sebagai produk metabolisme
normal dari oksigen dan berperanan penting
cell signaling dan homeostasis.
However, during times of environmental
stress (e.g., UV or heat exposure), ROS levels
can increase dramatically.This may result in
significant damage to cell structures.
Cumulatively, this is known as
oxidative stress. ROS are also generated by
exogenous sources such asionizing radiation.

Peranan ROS dan cell

signaling

ROS dalam
Homeostati
s

Penyebab tingginya ROS

UV
IR
Chemical
DNA repair deficiency (perbaikan DNA)
DNA Damage
Inflamasi
Mutasi

Chemi
cal,
UV, IR

Peranan ROS dalam proses

terjadinya penyakit

Mengapa ROS bisa menginduksi

terjadinya penyakit
A.
B.
C.
D.

Mengakibatkan DNA damage (Stres oksidatif)

Inflamasi
Mutasi genetik
Sel mengalami apoptosis, proliferasi, nekrosis

Gangguan
kesehatan
(penyakit)

A. DNA damage (Kerusakan DNA)

DNA damage (Kerusakan

DNA)
ketika terjadi stres oksidativ
Antioksidan kehabisan

Ketidak seimbangan antioksidan

dan pro-oxidant

Struktur
DNA

Tipe DNA
Damage

1. Single
strand
break
2. Bulky
adduct
3. Double
strand
break
4. Insertion
deletion

Ros dapat mengakibatkan kerusakan

DNA
Base damage
Single strand break
Double strand break

 Stres oksidasi akan mengakibatkan

kerusakan DNA

Figure .Oxidative damage to nucleotides:

focus on guanosine

Contoh terjadinya kerusakan DNA

akibat paparan bensapiren

Kerusak
an DNA
akibat
paparan
senyaw
a
karsino
gen

CYP-Peroksidase

Benzapyrene

Radikal Kation
CYP1A1/CYP1B1
epoxide hydrolase
BP-2,3-diol
BP-4,5-diol
BP-9,10-diol
fenol

HO
OH
(-)BP-7,8-diol

CYP1A1

UGT/SULT

UGT/SULT

Conjugates

GST/SULT

DNA Adducts
HO
OH
BPDE

2.3.2. DNA adduct dan depurinating DNA adduct

HN

O
CH2

H O

N H
N

N
O

O
O

O
N

O
CH2

dR

NH

HN

O H
P

P
O

HN

(3
)

O
R

Sisi DNA
apurin

H2O

O
O

P
O

CH2

OH

DNA
adduct
tidak stabil

CH2

HN

(2
)

O
P

CH2

N
dR

DNA adduct
Depurinating DNA
adduct

CH2

CH2

HN

DNA adduct
stabil

R
O

N
O

CH2

(1
)

HN

HN

Depurinating
DNA adduct

Implikasi dari kerusakan DNA

adalah:

Siklus sel terhenti

Sel mengalami apoptosis
Sel mengalami nekrosis
Mutasi genetik

Siklus Sel
proliferasi
3 proses
sel

apoptosis
diferensiasi

siklus sel protein cyclin + cdks (cyclin dependent

kinases)
Checkpoint siklus sell (Cell cycle checkpoints)

State

Descript Abbreviat
ion
ion

quiescent
/
Gap 0
senescen
t

Gap 1

G0

G1

Synthesis S
Interphas
e
Gap 2

Cell divis Mitosis

ion

G2

A resting phase where the cell

has left the cycle and has
stopped dividing.
Cells increase in size in Gap 1.
TheG1checkpointcontrol
mechanism ensures that
everything is ready forDNA
synthesis.
DNA replicationoccurs during
this phase.
During the gap between DNA
synthesis and mitosis, the cell
will continue to grow. TheG2
checkpointcontrol mechanism
ensures that everything is ready
to enter the M (mitosis) phase
and divide.
Cell growth stops at this stage
and cellular energy is focused on
the orderly division into two
daughter cells. A checkpoint in
the middle of mitosis (
Metaphase Checkpoint) ensures
that the cell is ready to complete
cell division.

M
Checkpoint

G0

16 jam/ 0
jam

Mitogen

G2
Checkpoint

M
(Mitosis
)

Cyclin Ds
+ cdk4/6

G1
Cyclin B/A +
cdk1

G2

Interphas
e

S Phase

G1
Checkpoint
Cyclin E +
cdk2

Cyclin A +
cdk2

Siklus sel dan kontrol checkpint G1-G0

Gen
p53
mengaktivasi
protein p21, p16 dan p27
sehingga
menghambat
pembentkan
komplek
CDK4/6 dengan cyclin D
yang
berakibat
pada
berhentinya siklus sel dan
sel
didorong
untk
berdeferensiasi.
(Nita et
al., 2002)

Gangguan pada fungsi checkpoin akan mendorong

terjadinya mutasi yang dapat menginduksi terjadinya
karsinogenesis

Apoptosis
Apoptosis atau kematian sel terprogram adalah suatu
mekanisme kontrol yang mendorong sel mengalami
kematian sebagai akibat adanya kerusakan DNA yang tidak
bisa diperbaiki.
Mekanisme sel dalam menjalani apoptosis melibatkan
Teraktivkannya :
1. gen p53
2. Caspase
3. protein-protein proapoptosis

Gen p53
Gen p53 (berat molekul 53 kDa)
1. menginduksi berhentinya siklus sel
2. perbaikan DNA (repair DNA)
3. apoptosis

Tidak berfungsinya p53 kanker

1. terjadinya ketidak-setabilan genomik
2. rusaknya regulasi siklus sel
3. dihambatnya apoptosis

Peran gen p53 dalam menginduksi terjadinya

apoptosis dan berhentinya siklus sel
DNA Damage
Hypoxia

p53

PUMA

p21

Bax

Cyclin/Cdks

Apoptosis

Pertumbuhan
sel berhenti

B. ROS
MENGINDUKSI
INFLAMASI

Pengaruh kejadian inflamasi

Menjaga produksi ROS tetap tinggi
Mendorong produksi RNS
Meningkatkan terjadinya kerusakan
DNA
Meningkatkan kematian sel
(nekrosis , apoptosis)
Disisi lain dapat menghambat
apoptosis dan memicu terjadinya
mutasi genetik

Asap Rokok / PAH

(Benzapirene)
CYP1A1,
CYP1A2,
CYP1B1

Metabolit Reaktif
AKRs,
NADPH

Sitoplasma

ROS

Gen
Inflamasi
(COX, iNOS
dll)

IKK

NF-kB
P52

P65

Inti

(RNS)

Inflamasi meningkatkan
produksi ROS dan DNA
DAMAGE

D. DNA Damage menginduksi

kematian sel, mutasi dan proliferasi

Beberapa Contoh:

E.1. kanker paru akibat

rokok

nduksi Asap Rokok Terhadap Inflamasi pada Paru

Kanker Paru Kematian

Rokok/PAHs

Inflamasi

ROKOK/PAHs

Mutasi

Kanker paru

Mekanisme asap rokok menginduksi inflamasi

Asap Rokok / PAH

(Benzapirene)
CYP1A1,
CYP1A2,
CYP1B1

Metabolit Reaktif
AKRs,
NADPH

Sitoplasma

ROS

Gen
Inflamasi
(COX, iNOS
dll)

IKK

NF-kB
P52

P65

Inti

2.3. Peran NF-kB dalam Inflamasi dan kanker

NF-kB (nuclear factor kappa-B):
protein komplek yang berperan sebagai faktor transkripsi.
Sering dihubungkan dengan patogenesis kanker paru.
Berperan dalam meregulasi respon imun, pertumbuhan embrio,
apoptosis sel, gerak maju siklus sel, inflamasi, dan oncogenesis.

Keluarga NF-kB ada 5 anggota yaitu:

NF-kB1 (p105 dan p50)
NF-kB2 (p100 dan p52)
c-Rel
RelB
RelA (p65)
NF-kB merupakan dimer yang dapat berupa heterodimer maupun
homodimer dari kelima anggotanya.

Mekanisme aktifasi NF-kB

Sitoplas
ma

IKK

P
IkB

IkB
IkB
p50

p65

p50

p65

p50

p65

NF-kB
- Sitokin:
TNF-, IL-1, IL-6,
IL-5, IL-4

p50

p65

- Protein antiapoptosis:
Bcl-xl, Bcl-2, IAPs,
XIAP
- COX-2

Inti

- iNOS
- Molekul adesin

ROS pada gangguan fungsi reproduksi laki-laki

ROS pada gangguan fungsi reproduksi laki-laki

E.3. ROS dan diabetes

ROS
mengakibatkan
disfungsi sel bpankreas

E.4. Alzheimer
Alzheimer : merupakan sejenis sindrom dengan apoptosis sel-sel otak pada
saat yang hampir bersamaan,[1] sehingga otak tampak mengerut dan mengecil.

Ada dua kejadian:

1. Sel otak mengalami apoptosis
2. Otak mengerut dan mengecil

1. Sel-sel otak mengalami apoptosis

Ket: A-B uji apoptosis sel otak pada kasus alzeimer; C-D IHK
pengecatan caspase-3

alzheimer

Faktor penyebab/ petogenesis:

Faktor genetik
Faktor infeksi
infeksi virus, infeksi virus tersebut menyebabkan infeksi pada
susunan saraf pusat yang bersipat lambat, kronik dan remisi.
Faktor lingkungan (xenobiotic)
Antaralain: aluminium, silicon, mercury, zinc.
Faktor imunologis
Behan dan Felman (1970) melaporkan 60% pasien yang
menderita alzheimer didapatkan kelainan serum protein seperti
penurunan albumin dan peningkatan alpha protein, anti trypsin
alphamarcoglobuli dan haptoglobuli.
Faktor trauma
Beberapa penelitian menunjukkan adanya hubungan penyakit
alzheimer dengan trauma kepala (Petinju)

Xenobiotoc dan Alzheimer:

Oxidative stress & cell death of brain

Oxidative stress & vascularisation

Xenobiotic dan Gangguan Hepar

Fungsi Hati dalam Tubuh Manusia

Fungsi ini dikelompokkan menjadi 3 kategori
1. Regulasi
Hati berfungsi mengatur komposisi darah terutama jumlah gula, protein dan lemak
yang masuk dalam peredaran darah. Hati juga menyingkirkan bilirubin dari darah
untuk kemudian dikeluarkan melalui feses.

2. Metabolisme
Hampir semua zat makanan yang diserap melalui usus diproses dalam hati. Selain
itu, untuk mengubah zat makanan menjadi bentuk yang dapat digunakan tubuh, hati
juga berfungsi sebagai tempat penyimpanan zat gizi lain, seperti vitamin A. Di dalam
hati juga dihasilkan kolesterol, zat pembeku darah, serta protein khusus dan empedu.
3. Detoksifikasi
Organ hatilah yang mendetoksifikasi darah. Hati memisahkan obat-obatan dan bahan
kimia atau metabolit yang berpotensi merusak dari aliran darah, lalu mengubahnya,
sehingga dapat dikeluarkan ke empedu dan akhirnya lewat feses.

Proses metabolisme di hati

Liver injury

Gejala-gejala:

Terasa kurang sehat

rasa sakit
Demam
Mual
Kurang nafsu makan
perut terasa kurang enak
diikuti dengan air seni berwarna pekat
tinja pucat
penyakit kuning (mata dan kulit menjadi kuning)