Tempat Metabolisme

Obat& Peranan Sitokrom

p450 Dalam
Metabolisme Obat

Kelas B Farmasi 2012

Verona Shaqila E.
1112102000035
Nursetyowati Rahayu
1112102000049
Agung FitriaNugraha

METABOLISME
OBAT

Metabolisme Obat
Tujuan metabolisme untuk
mengubah senyawa asing
(xenobiotik) menjadi turunan larut
air yang segera dapat dieliminasi
melalui rute renal.
Beberapa metabolit volatil kecil
(CO2, CH3NH2, tiol, tioeter) bisa
dieliminasi via paru-paru.

HATI
GINJAL
PARU
SALURAN CERNA

Tempat metabolisme obat

Hati : organ tubuh tempat utama
metabolisme obat, oleh karena itu lebih
banyak mengandung enzim-enzim
metabolisme dibanding organ lain.
Obat diserap oleh saluran cerna, masuk ke
sirkulasi darah dan kemudian ke hati
melalui efek lintas pertama.
Aliran darah yg membawa obat/senyawa
asing melewati sel-sel hati dan
termatabolisis menjadi seny yg mudah
larut dalam air .

 Hati menghasilkan cairan empedu yg

diekskresikan ke duodenum melalui
saluran empedu yg berfungsi membantu
pencernaan lemak dan sebagai media
untuk ekskresi metabolit beberapa obat
yang melalui tinja
Contoh obat yg di metabolisis lintas
pertama:
isoproterenol, lidokain, meperidin, morfin,
dll.
Metabolisme obat di hati terjadi pada
membran retikulum endoplasma sel.

Jalur Umum
Metabolisme
Obat

Jalur Umum Metabolisme

Obat dan Senyawa Organik
Asing
Terdiri dari 2 tahap, yaitu:
Reaksi fasa I/reaksi fungsionalisasi
Reaksi Fasa II/reaksi konjugas

Reaksi Fasa I
Yang termasuk reaksi fasa I, adalah reaksi-reaksi
oksidasi, reduksi,dan hidrolisis.
Tujuan reaksi ini: memasukkan gugus fungsional
tertentu yange bersifat polar, seperti OH, COOH, NH2,
dan SH ke struktur molekul senyawa.
Hal ini dapat dicapai dengan:
Secara langsung memasukkan gugus fungsional
Memodifikasi gugus-gugus fungsional yg ada dalam
struktur molekul
Meskipun reaksi fasa I, kemungkinan tidak
menghasilkan senyawa yg cukup hidrofil, tetapi
secara umum dapat menghasilkan suatu gugus fungsi
yg mudah terkonjugasi/mengalami reaksi fasa II

Reaksi Fasa II
Yang termasuk reaksi fasa II adalah:
Reaksi konjugasi, metilasi, dan asetilasi.
Tujuan reaksi ini adalah mengikat gugus fungsional hasil
dari metabolit reaksi fasa I, dengan senyawa endogen yg
mudah terionisasi dan bersifat polar, menghasilkan
konjugat yg larut dalam air.
Selain itu, senyawa induk yg sudah mengandung suatu
gugus fungsi seperti OH, COOH, dan NH2 secara
langsung terkonjugasi oleh enzim-enzim fasa II.
Konjugasi dengan asam merkapturat, bertujuan
melidungi tubuh dari senyawa/metabolit aktif yg bersifat
toksik.
Hasil konjugasi yg terbentuk kehilangan aktivitas dan
toksisitasnya, kemudian diekskresikan melalui urin.
Reaksi metilasi dan asetilasi bertujuan membuat
senyawa menjadi tidak aktif

Jalur Umum Metabolisme

Fasa I dan Fasa II
Reaksi fasa I:
Reaksi oksidasi:
a. Oksidasi gugus aromatik ikatan rangkap atom C benzil dan alil atom C
dari gugus karbonil dan imin.
b. Oksidasi atom C alifatik dan alisklik
c. Oksidasi sisitem C-N, C-O, dan C-S
d.Oksidasi alkohol dan aldehid
e. Reaksi oksidasi lain
Reaksi reduksi:
a. Reduksi aldehid dan keton
b. Reduksi senyawa azo dan nitro
c. Reduksi lainnya
Reaksi hidrolisis
a. Hidrolisis eteer dan amida
b. Hidrolisis epoksidadan arena oksida

 Reaksi fasa II:

Reaksi konjugasi:
a. Konjugasi asam glukuronat
b. Konjugasi sulfat
c. Konjugasi glisin dan glutamin
d. Konjugasi dengan glutation/asam
merkapturat
Reaksi asetilasi
Reaksi metilasi

Reaksi Metabolisme

Reaksi Metabolisme
Reaksi metabolit obat, juga melibatkan
reaksi oksidasi.
Pada proses tersebut, memerlukan:
Enzim sebagai kofaktor , yaitu bentuk
tereduksi dari NADPH dan NADH
Flavoprotein NADPH-sitokrom C reduktase
Sitokrom B5
Feri heme protein/feri sitokrom P450

Mekanisme Reaksi Oksidasi Substrat

NADPH + A
+ H+ AH2
+ NADP+
AH2 + O2
Oksigen aktif + H20
Oksigen aktif + O2 + RH
ROH
+A

ROH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP

Keterangan:
RH : substrat
A : bentuk teroksidasi dari sitokrom P450

 Substrat berkombinasi dengan O2

membentuk metabolit teroksidasi (ROH)
dan air.
Reaksi oksidasi terjadi karena bantuan
sitokrom P450, yang merupakan heme
protein
RH membentuk kompleks dengan CO, yg
bila diamati dengan spektrofotometer
mempunyai panjang gelombang max. 450
nm

Tipe-tipe reaksi oksidasi

oleh sitokrom P-450 dapat
disederhanakan sebagai
berikut:

Hidorksilasi
aromatik
OH
O
O
Oksigen
aktif

hidroksila
si
Cincin
aromatik Arena oksida
aromatik

Areno
l

Hidroksilasi umumnya terjadi pada

daerah yang kurang terlindungi,
biasanya pada posisi para.
Contoh:

Epoksidasi alkena

-C=C- epoksidasi

(alkena,
hidrokarbon,
polisiklik,
benzen)

Contoh:

O
-C=C-

H O
dihidroksila
O H
si
C
Epoksid
Dihidrodio
=
a
l C-

Karbon Hidroksilasi
Chidroksilasi
alkana (benzilik,
alilik,
alifatik)

O + -C-H

-C-OH
alkoho
l

hidroksilasi biasanya terjadi pada C

yang kurang terlindungi atau lebih
teraktivasi
Contoh

Desulfurasi
Desulfurasi mengkonversi ikatan rangkap
C=S menjadi C=O
+ -C=S
+ -P=S

contoh

-C=O
desulfurisas
i
desulfurisas
i

-P=O

S-oksidasi dan S-dealkilasi

O +R-S-CH3
O +R-S-CH3

Contoh:
S-oksidasi

S-dealkilasi

S-oksidasi

O
R-S-CH3

SR-SH
dealkilasi

O-dealkilasi
+R-O-CH3
eter

O-dealkilasi
R-OH
alkohol

Deaminasi dan N-hidroksilasi

OH

C-hidroksilasi
R-CHO +R-CHCH3
CH3
NH
NH
2
2
Amin primer

O
deaminas
R-C-CH3 +
i

OH
N-hidroksilasi
R-N-R
O + R-NH-R
Amin sekunder
Hidroksilami
n

keton

O-dealkilasi, C-hidroksilasi dan

N-hidroksilasi
O +R-O-CH3
eter

O-dealkilasi
R-OH
alkohol
OH

C-hidroksilasi
R-CHR-CH+
CH3
CH3
NH
NH
2
2
Amin primer

O
deaminas
R-C-CH3 +NH3
i
keton
OH

N-hidroksilasi R-N-R
O + R-NH-R
Hidroksilami
Amin sekunder
n

Mekanisme Siklik
Sitokrom P-450

Skema mekanisme siklik sitokrom P-450

Feri sitokrom P-450 (Fe+++), molekul substrat

(RH),
menghasilkan
kompleks
substat-feri
sitokrom P-450 [(Fe+++).RH]
(Pengikatan ini analog kompleks enzim-substrat)
(Fe+++).RH tereduksi menjadi kompleks substrat-fero
sitokrom P-450 [(Fe++).RH], oleh elektron dari NADPH,
& dipindahkan oleh flavoprotein (f.p2) NADPH-sitokrom
C reduktase
(Fe++).RH bereaksi dengan oksigen, membentuk
kompleks dioksi sitokrom P-450 [(Fe++)(O2).RH]

(Fe++)(O2).RH dapat tereduksi oleh NADPH atau

NADH, membentuk turunan anion peroksida dari
ikatan substrat-heme-protein [(Fe++)(O2).RH]
Diduga bahwa pemberian elektron kedua ini
terjadi melalui sitokrom B5
Kompleks [(Fe++)(O).RH] kemungkinan
mengalami protonasi & terdisosiasi melepas
anion superoksida (H2O2), atau mengalami
penataulangan membentuk suatu turunan oksen
(Fe++)(O-).RH, bersamaan dengan pelepasan air
(Fe++)(O2-).RH disebut pula kompleks substratoksigen-P-450 yg teraktifkan.

H2O2 yang dilepaskan di atas diduga dapat

mengoksidasi kompleks Feri-heme-protein-substrat
[(Fe+++).RH]
Kompleks (Fe+++)(O2-).RH kemudian terurai
membentuk substrat yang terhidroksilasi (ROH) &
Feri-heme-protein (Fe+++)
(Fe+++) akan mengikat molekul substrat (RH) lagi,
menghasilkan kompleks substrat-feri-sitokrom P450
Demikian seterusnya sehingga merupakan suatu
proses siklik