Anda di halaman 1dari 30

Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa

Fakultas Kedokteran
Universitas Halu Oleo

Pengganti
Jurnal
November
2015

Farmakologi dari Kokain,


Amfetamin dan Zat Stimulan Lain
Oleh :
Endah Mutmainah Udhe
Pembimbing :
dr. Junuda RAF, M.Kes., SP.Kj

KEPANITERAAN KLINIK
BAGIAN-SMF ILMU KEDOKTERAN JIWA
RUMAH SAKIT JIWA DR. SOEPARTO HARDJOHUSODO
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HALU OLEO
2015

FORMULASI DAN CARA PENGGUNAAN DAN


PENYALAHGUNAAN

Kokain
Kokain adalah senyawa alkaloid
tropane yang ditemukan pada daun
tanaman koka (Erythroxylon coca),
yang tumbuh pada daerah andes di
amerika selatan.

Kokain tersedia secara illegal dalam 2


bentuk :
1) Bahan dasar, yang punya titik leleh
(98C) dan menguap sebelum pyrolisis,
hingga menjadi asap;
2) Garam, yang mempunyai titik didih tinggi,
dan dihancurkan dengan pemanasan.
Garam kokain larut dalam air sehingga
mudah
dilarutkan
untuk
injeksi.
Bagaimanapun juga bentuk kimia dari
kokain mempunyai aktifitas yang sama
pada otak dan organ target yang lain.

Ephedra
Efedrin
dan
pseudoefedrin
merupakan
phenethylamine
yang
ditemukan
pada
beberapa
jenis
tumbuhan
Ephedraceae.
Ephedra telah dilarang di perdagangan US
pada tahun 2006

Khat
Khat adalah istilah untuk preparat dari Catha
edulis plant, pada orang asli afrika timur dan
semenanjung arab. Daun khat mengandung
dua bahan stimulan phenethylamine yaitu
cathatoine dan cathine (norpseudoephedrine).
Analog sintetik dari katinon disalahgunakan
dalam bentuk bath salts

Stimulan Sintetik
Lebih dari selusin obat stimulan
sintetis secara hukum tersedia di
Amerika Serikat, baik dengan
resep atau over the counter
(OTC).
Kebanyakan
mewakili
variasi
pada
struktur
phenethylamine.

Penggunaan Klinis
Kokain digunakan secara klinis di US sebagai obat anastesi
lokal dan topikal.
Penggunaan stimulan lain yang ditelah disetujui oleh FDA
atas indikasi ; ADHD, narkolepsi dan tidur siang hari yang
berlebih, dan kehilangan berat badan.
Studi longitudinal pada anak yang menerima pengobatan
stimulan untuk ADHD ditemukan tidak adanya resiko
penyalahgunaan zat.
Stimulan lain secara umum digunakan untuk dekongestan
dan bronkodilatasi atau untuk penurunan BB.
Stimulan oral yang penggunaannya belum disetujui oleh
FDA yaitu sebagai antidepresan kerja cepat.

Penggunaan Nonmedis, penyalahgunaan


dan Ketergantungan
Semua jenis antistimulan telah dilarang oleh
world
Anti-Doping
Agency
dan
banyak
organisasi olahraga lain. Semua stimulan
mempunyai potensi untuk penyalahgunaan
dan ketergantungan.
Kokain dan amfetamin mempunyai potensi
tinggi, satu dari enam
orang yang
menggunakan kokain dan satu dari sembilan
orang yang mendapat resep zat stimulan untuk
tujuan nonmedis akan berpotensi menjadi
ketergantungan.

Penggunaan dengan jalur intravena dan hisap


lebih berpotensi menjadi ketergantungan
karena jalur zat ke otak lebih cepat,
menghasilkan efek fisiologik yang cepat dan
respon
kenikmatan
yang
hebat
(rate
hypothesis).
binge yaitu penggunaan stimulan yang
hebat/banyak dengan periode singkat, di
lanjutkan dengan pengunaan sedikit atau tidak
menggunakan dalam waktu yang lama. Sangat
sedikit pengguna yang mengunakan dosis kecil
perhari tanpa menaikkan dosisnya.

EPIDEMIOLOGI

2011 diperkirakan sekitar 17 juta pengguna


kokain didunia dan sekitar 33,7 juta pengguna
nonmedis
dari
ATS
(amphetamine-type
stimulants)
Kokain adalah jenis zat ilegal kedua yang
penggunaannya luas di US setelah marijuana
Diperkirakan
sekitar
821.000
penduduk
amerika didiagnosa sebagai penyalahgunaan
atau ketergantungan kokain menurut DSM-IV,
dan 511.000 orang menerima pengobatan
khusus untuk pengguna kokain

2011
diperkirakan 20,4 juta orang amerika
merupakan pengguna nonmedis dari zat
stimulan pada beberapa waktu kehidupannya
Diperkirakan
390.000
orang
amerika
ditemukan kriteria diagnostik psikiatri (DSM
IV) untuk penyalahgunaan dan ketergantungan
non kokain
Sebanyak
15.514
penggunan
stimulan
meninggal dengan rentang usia antara 15 64
tahun di US dari tahun 1999-2009

FARMAKOKINETIK
Absorpsi dan distribusi
Stimulan hisap lebih cepat diarbsorpsi oleh paru dan
mencapai otak dalam 6-8 detik.
Onset dan puncak efek terjadi tidak lebih dari 1 menit
Penggunaan melalui intravena mencapai puncak otak dalam
4-7 menit
Stimulan intranasal dan oral mempunyai absorpsi yang
lambat dan onset efek 30-45 menit, dengan efek puncak yang
panjang, dan penurunan efek yang gradual

Kokain baik diabsorpsi melalui kulit atau inhalasi pasif

Zat stimulan didistribusikan sering kedalam jaringan,


termasuk darah, urin, rambut, keringat, saliva, kuku, ASI dan
dapat menembus plasenta.

Metabolisme
Pada manusia, 95% kokain dimetabolisme menjadi
benzoyleegonine dan ecgonine methyl ester melalui
carboxylesterases di hepar dan butyrylcholinesterase pada
hepar, paru dan jaringan lain
Sisanya 5% menjadi
norcocaine oleh isoenzime CYP3A4 pada sitokrom P-450 di
hepar
Amfetamin dimetabolisme di hepar melalui 3 jalur ;
deaminasi menjadi metabolit tidak aktif, oksidasi menjadi
norefedrine dan metabolit aktif lainnya, parahidroksilasi
menjadi metabolit aktif
Amfetamin adalah bentuk metabolit dari methamfetamin
Eliminasi
Zat stimulan dan metabolitnya sebagian besar dieliminasi
bersama urin
Benzoylecgonin adalah metabolit kokain yang ditemukan
dalam konsentrasi tinggi di urin dalam beberapa hari setelah
penggunaan kokain, sehingga kandungan ini yang digunakan
untuk urin tes pada pengguna kokain.

FARMAKODINAMIK
Sistem Saraf Pusat
- Efek awal : peningkatan energi, kewaspadaan dan kesukaan
bergaul; euforia, dan penurunan kelelahan, kebutuhan tidur
dan nafsu makan
- Dengan penurunan potensi, dosis, surasi dari penggunaan,
atau rute pemberian, efek stimulan sering menjadi efek
disforik seperti cemas, iritabel, serangan panik,
kewaspadaan yang sangat, paranoid, grandiositi, keputusan
yang salah, dan gejala-gejala psikotik
- Adanya halusinasi taktil merupakan khas dari psikotik zat
stimulan
- Efeknya juga berhubungan dengan perilaku seperti
keresahan, agitasi, diskinesia, dan perilaku berulang seperti
Efek
SSP lain
mencubit
kulit
- Efek fisiologik seperti takikardi, dilatasi puipil, diaforesis,
-danStimulan
mual. dapat memicu kejang, walaupun orang tanpa
riwayat kejang sebelumnya.
- Penggunaan kokain dan amfetamin berhubungan dengan
vasokonstriksi serebral, atherosklerosis cerebrovascular,
penyakit serebrovaskular, dan stroke.

Sistem Kardiovaskular
- Zat stimulan meningkatkan detak jantung, tekanan darah,
dan resistensi vaskular sistemik, yang dapat memicu dari
infark miokard akut.
- Penggunaan kokain merupakan faktor dari serangan jantung
pada usia muda kurang dari 45 tahun.
- Pengguna kokain mempunyai resiko 7 kali lebih sering
terjadi seranga jantung daripada bukan pengguna.
Pengguna kokain berhubungan juga
dengan kardiak aritmia dan kematian mendadak.
Pernafasan
- Gejala pernafasan akut meningkat dalam hitungan menit
hingga jam setelah menghisap kokain.
- Gejala termasuk batuk peroduktif, sesak nafas, wheezing,
nyeri dadam batuk darah, dan serangan asma

Gastrointestinal
- Gejala gastrointestinal berupa ulkusdan perforasi
gastroduodenal, infark dan perforasi intestinal, and kolitis
iskemik.

Endokrin
Penggunaan kokain mengaktifasi aksis hypothalamic-pituitaryadrenal (HPA), stimulasi sekresi epinefrin, corticotrophinreleasing hormone (CRH), adrenocorticotropic hormone
(ACTH) , dan kortisol.
Muskuloskeletal
Zat stimulan menyebabkan rabdomiolisis melalui efek toksik
langsung, dan secara tidak langsung dengan vasokonstriksi
sehinggan terjadi iskemik dan menginduksi hipertermi dan
kejang.
Kepala dan Leher
- Kokain intranasal dapat memicu rhinitis kronik, perforasi
septum nasi dan kolaps nasal, ulkus orofaringeal dan sinusitis
osteolitik.
-Penggunaan kokian atau metamfetamin menghambat sekresi
saliva dan menyebabkan bruxism.
-Penggunaan yang lama menyebabkan gangguan pada gigi,
termasuk karies, kerusakan enamel gigi hingga kehilangan
gigi.
Sistem Imun
Penggunaan kokain berhubungan dengan berbagai gejala
vaskulitis pada kulit dan otot. Dapat menyerupai henoch
schonlein purpura, sindrom steven johnson, dan fenomena

Fungsi Seksual
-Zat stimulan dapat menyebabkan afrodisiak, tetapi jika
penggunaan lama dapat menurunkan libido dan gangguan
fungsi seksual.
-Pada laki-laki ditandai dengan disfungsi ereksi atau gangguan
ejakulasi.
-Pada perempuan ditandai dengan gangguan menstruasi.
Kesehatan Reproduksi, Fetal dan Neonatus
-Peresepan zat stimulan diklasifikasikan oleh FDA pada ibu
hamil sebagai kategori C ( resiko tidak dapat prediksi karena
kekurangan studi pada manusia).
-Pengaruh kokain ke janin sedikit tetapi secara statistik
mempengaruhi atensi dan perilaku saat anak usia sekolah
dan gangguan pada bahasa dan memori saat dewasa.
-Kokain dan amfetamin dapat terkandung pada ASI yang
menyebabkan iritabel, gangguan tidur dan tremor pada bayi.

NEUROBIOLOGI
Mekanisme

Molekular

Semua zat stimulan meningkatkan


konsentrasi neurotransmiter
monoamine di extraseluler dengan
mengganggu fungsi membran
plasma protein transpor

Zat stimulan dibagi atas dua berdasarkan mekanismenya


:
(1) transporter blok : seperti kokain dan metilfenidat,
mengikat transporter extraselular dan menghambat
pengambilan kembali dari pelepasan neurotransmiter
monoamine
(2) subtrat transporter : seperti amfetamindan fentermin,
mengikat transporter pada sitoplasma neuronal dan
mencetuskan pelepasan monoamine intraseluler dengan
membalikkan ke jalur normal transporter. Sekali
memasuki sitoplasma neuronal, subtrat transporter
berinteraksi dengan penyimpanan monoamine.
Efedrin juga bertindak pada reseptor beta-adrenergik,
yang membuat bronkodilatasi

Sistem

dan Jalur Neuron

Efek menguntungkan dari stimulan dimediasi


oleh aktivasi sistem dopamin mesocorticolimbic:
badan sel di daerah tegmental ventral (VTA)
yang mengirimkan proyeksi aksonal ke korteks
prefrontal (PFC), nukleus accumbens, dan
amigdala
Studi pencitraan otak menggunakan PET,
SPECT, atau functional magnetic resonance
imaging telah menemukan perubahan stimulandiinduksi dalam aliran darah atau tingkat
metabolisme dalam berbagai bagian otak,
termasuk korteks frontal, anterior gyrus cinguli,
striatum ventral (termasuk nucleus accumbens),
dan amygdala.

Dopamin

- Kokain atau amfetamin meningkatkan


konsentrasi dopamin ekstraseluler otak pada
hewan dan manusia.
- Bukti dari beberapa studi pencitraan otak
manusia menggunakan PET atau SPECT
sebagian besar konsisten dengan peran penting
dopamin dalam efek psikologis akut dari zat
stimulan.
- Euforia akut atau respon 'tinggi' untuk kokain
atau
methylphenidate
berkorelasi
dalam
perjalanan waktu dan intensitas dengan
konsentrasi obat dalam otak, dengan kerja
dopamin transporter, dan dengan pelepasan
dopamin ekstraseluler di striatum. Ekspose
kokain dikaitkan dengan pelepasan dopamin di

Norepinefrin

Kokain,
amfetamin,
methylphenidate,
phentermine,
dan
efedrin
meningkatkan
neurotransmisi norepinefrin dengan bertindak pada
transporter norepinefrin.
- Kokain intravena meningkatkan konsentrasi
plasma norepinefrin dan epinefrin dalam beberapa
menit setelah injeksi.
- Ada korelasi positif yang signifikan antara potensi
norepinephrine dan dosis oral stimulan yang
menghasilkan efek seperti stimulan secara
subjektif pada manusia.
- Paparan kokain yang lama meningkatkan fungsi
transporter norepinefrin di monyet dan otak
manusia.

Opiat

Endogen

- Zat Stimulan tidak bertindak secara


langsung pada reseptor opiat tetapi
mempengaruhi sistem opiat endogen di
otak.
- Pengguna kokain manusia menunjukkan
peningkatan reseptor mu opiat mengikat
di beberapa daerah otak dengan PET
scan.

Glutamat

Kokain atau amfetamin meningkatkan pelepasan


glutamat di daerah tegmental sentral, nucleus
accumbens, dorsal striatum, pallatum ventral, septum,
dan otak kecil, dosis rendah kokain meningkatkan
glutamat-membangkitkan eksitasi neuron.
- Pengobatan kokain kronis menghasilkan perubahan
yang terus berlangsung di inti accumbens transmisi
glutamat dan penurunan tajam dalam tingkat glutamat
ekstraseluler nonsynaptik.
Pengobatan
dengan
prodrug
N-acetylcystine
mengembalikan glutamat ekstraseluler ke tingkat normal.

Efek

lain

Amfetamin
dan
phentermine
menghambat
monoamine oxidase, tetapi tindakan ini mungkin
tidak signifikan pada konsentrasi obat dicapai
secara klinis. Kokain ini unik dalam memblokir
tegangan saluran ion membran natrium. Tindakan
ini memberi efek sebagai anestesi lokal dan dapat
menyebabkan aritmia jantung.
Ekspresi

Sinyal

Zat stimulan mengaktifkan beberapa jalur sinyal


intraseluler dalam neuron dari sirkuit Neward otak,
termasuk cAMP, sinyal ekstraseluler yang diatur kinase,
mitogen
yang
diaktifkan
protein
kinase,
dan
phosphoinositide-3-kinase.

Ekspresi

Gen

Pemberian zat stimulan pada tikus terlihat


langsung mengaktifkan beberapa gen di otak,
seperti protein respon cAMP response elementbinding protein(CREB), c-fos, zif268, dan c-Juni
pemberian ulang dari stimulan menghasilkan
efek jangka panjang yang nyata dari aktivasi
gen di banyak daerah otak.
- Pemberian stimulant yang lama mengarah ke
akumulasi beberapa faktor transkripsi, yang
dapat memediasi perkembangan sensitisasi

Neuroadaptif
Paparan berulang hasil stimulan dalam dua neuroadaptations
yang berbeda:
1.

Sensitisasi (Peningkatan respon obat) : Sensitisasi perilaku


untuk stimulan telah diusulkan sebagai mekanisme untuk
memohon obat dan kekambuhan dan untuk stimulanmenginduksi psikosis, tapi tidak ditunjukkan langsung pada
manusia

2.

Toleransi (penurunan respon obat) :


- Toleransi dalam efek perilaku, kardiovaskular, hypertermik,
dan kematian darizat stimulan telah dibuktikan pada hewan
setelah pemberian dosis tinggi, sering, atau pemberian secara
terus-menerus
- Toleransi zat stimulan menghilang setelah 7 sampai 14 hari
setelah tidak ada paparan
- Ada toleransi silang yang signifikan antara berbagai stimulan
tapi bukan antara stimulan dan kelompok obat lain, seperti
opiat

Toleransi

zat stimulan adalah lebih kepada


farmakodinamik
daripada
farmakokinetik;
paparan stimulan yang lama tidak menyebabkan
perubahan substansial dalam farmakokinetik
stimulan.

Dalam

penggunaan klinis, pasien biasanya


menjadi toleran terhadap efek penekan nafsu
makan dari stimulan dalam beberapa minggu
dengan penggunaan sehari-hari, di mana sebagai
efek yang menguntungkan pada narkolepsi atau
ADHD dalam beberapa bulan pengobatan

Neurotoksisitas

Dalam penelitian hewan, transporter blocker


seperti kokain dan methylphemiidate tidak
menghasilkan
neurotoksisitas
di
neuron
dopamine atau serotonin.
- Sebaliknya, dosis tinggi substrat transporter
seperti
amfetamin
atau
metamfetamin
menghasilkan neurotoksisitas dopamine dan
serotonin substansial, mungkin karena obat ini
masuk ke saraf terminal dan meningkatkan
produksi dari jenis oksigen reaktif.
- Neurotoksisitas pada pengguna manusia belum
diyakini terlihat.

KESIMPULAN
1. Semua Stimulan menghasilkan berbagai efek yang mirip,
termasuk peningkatan energi, kewaspadaan, dan
sosialisasi; kegembiraan atau euforia; dan penurunan
kelelahan, kebutuhan untuk tidur, dan nafsu makan.
2. Euforia akut atau respon "tinggi" untuk kokain atau
methylphenidate berkorelasi dalam perjalanan waktu dan
intensitas dengan konsentrasi obat dalam otak, dengan
pelepasan dopamin ekstraseluler di striatum.
3. Mereka yang menggunakan intravena dan merokok rute
lebih cenderung menjadi ketergantungan, yang terkait
dengan tingkat respon yang cepat dari pemberian obat
ke otak, mengakibatkan timbul lebih cepat efek
psikologis dan respon menyenangkan intens

TERIMA KASIH