Mecanisme de rezistenta

1. Producerea de enzime
care distrug
si/sau modifica AB
Ex.
- beta-lactamaze,
- enzime care modifica
aminoglicozidele
2. Scaderea permeabilitatii
membranei
3. Eflux activ al antibioticului
din celula bacteriana
4. Modificarea tintelor
antibioticelor

Exemple mecanisme de rezistenta

(1) Producere de enzime care inactiveaza
sau distrug antibioticul
Beta-lactamaze
Principalul mecanism de actiune al antibioticelor
beta-lactam
S.aureus rezistent la penicilina
E.coli rezistent la ampicilina

(2) Producere de enzime care modifica

antibioticul
Aminoglicozide, cloramfenicol

Exemple mecanisme de rezistenta

Enzimele inactivatoare care

degradeaza antibioticul efectiv sau il
fac inactiv

Enzime blocante carea ataca lanturile

laterale ale antibioticului, blocandu-l
functional
Ex. Unele Beta-lactamaze

Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:
universale
specifice

Quinolone, tetracicline, cloramfenicol

Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:

Pompa de eflux = proteina legata de membrana celulara

care pompeaza antibioticul in afara celulei bacteriene.

Mecanisme de rezistenta
(4) Modificarea tintelor:
PLP modificate (SPRP = PRSP engl. =
Streptococcus pneumoniae Rezistent la
Penicilina)
PLP noi (MRSE, MRSA; transfer
orizontal gena mecA)
Modificari ale ribozomilor (S. pneumoniae
rezistent la macrolide)

Mecanisme de rezistenta

BETA-LACTAMINE

PLP si beta-lactamazele

Serin proteaze (PLP= Proteine de Legare a Penicilinei) si

metaloenzime (grup tiol care leaga Zn) cu rol de coenzime
Peste 200 enzime diferite (ex.penicilinaze, cefalosporinaze, BLSE,
AmpC)
BLSE = Beta-Lactamaze cu Spectru Extins (spectru larg de
activitate); codificate plasmidic, pot fi transferate de la un organism
la altul

Mecanism de actiune penicilinaze

Exemple: TEM -1 este o
penicilinaza frecvent intalnita la
Enterobacterii, activa asupra
Penicilinei G si cefalosporinelor
cu spectru ingust

Situs-ul de actiune al penicilinazelor

R = lant lateral; la penicilinele naturale este:

Rezistenta la Ampicilina la E. coli

este cauzata in majoritatea
cazurilor de TEM - 1

1. Beta-lactamaze:
Clasa A serina
Clasa B zinc
Clasa C serina
Clasa D - serina

2.Transpeptidaze (PLP) rezistente

la beta-lactamine

Spatiu periplasmic

Mex B

Mex A

Membrana interna
Membrana externa

OprM
3. Pompe de eflux pentru beta-lactamine
Rezistenta la Pseudomonas aeruginosa

Clasificarea beta-lactamazelor
dupa Ambler (criterii moleculare)
Gena ampC cromozomala,
cefalosporinaze; PLP
inrudite
Enzime care hidrolizeaza
oxacilina

Serinproteaze, penicilinaze,
BLSE

Metaloenzime, grup tiol care

leaga Zn

PLP, PLP 2 (sau PLP 2a)

MECANISME DE REZISTENTA
Glycopeptide:
Vancomicina
Teicoplanina

Mecanisme de rezistenta la
vancomicina

Rezistenta intrinseca:
Pentapetidul se termina cu D-Ala-D-Lac: Leuconostoc, Lactobacillus,

Pediococcus

Pentapeptidul se termina cu D-Ala-D-Ser: Enterococcus gallinarum,

Enterococcus caselliflavus
Rezistenta castigata
O ingrosare a stratului de PG si
Modificarea aa terminali de la D-Ala--D-Ala la D-Ala--D-Lac
Gene plasmidice (vanA, B, C, D, G, E), care pot fi transferate de la un
microorganism la altul
Importanta
VRE - E. faecium, E.faecalis rezistent la Vancomicina
VISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la vancomicina
GISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la glicopeptide
VRSA - S.aureus rezistent la Vancomicina (CMI > 32 g/L; primul caz
clinic, SUA, 2002);

EUCAST: R la CMI > 2 g/L; dispare GISA, VISA

Vancomicina: mecanisme de
rezistenta

Mecanisme de actiune aminoglicozide

Modificare enzimatica a antibioticului
(mecanismul obisnuit)
Rezistenta de nivel inalt >50 enzime identificate
Gene codante pentru rezistenta localizate plasmidic
Transfer de gene intre specii

Reducerea permeabilitatii peretelui celular

Rezistenta la anaerobi (transportul prin membrana
celulara depinde de respiratia aeroba)

Situsuri de legare ribozomale modificate (rar)

Rezistenta de nivel jos

Tetraciclinele: mecanisme de
rezistenta
Rezistenta foarte raspandita
Pompa de eflux dependenta de energie
(cel mai frecvent)
Modificarea tintei ribozomale (protectie
ribozomala)
Modificari enzimatice

Rezistenta la oxazolidinone
Mutatie la nivelul ARNr 23S
Rezistenta rara; rezistenta incrucisata
improbabila
Deoarece ARNr 23S este codificat de mai
multe gene

Macrolide: mecanisme de
rezistenta
Rezistenta intrinseca macrolidele
hidrofobe patrund greu prin membrana
externa (bacili G-)
Rezistenta castigata
Modificare ribozomala
Pompa de eflux
Inactivare enzimatica

Lincosamide
Initial izolate din Streptomyces
lincolnensis
Mod de actiune:
se leaga de subunitatea ribozomala 50S si
blocheaza elongarea
metilarea ARNr 23S

Active pe stafilococi si bacili G- anaerobi

Nu au activitate pe bacteriile G- aerobe

Streptogramine
Clasa de peptide ciclice produse de
Streptomyces spp.
Doua componente care inhiba sinergic sinteza
proteinelor (Quinpristin-Dalfopristin)
Dalfopristina inhiba elongarea lantului peptidic
Quinupristina initiaza eliberarea prematura a
peptidului
Activa pe stafilococi, streptococi si E.faecalis.
Antibiotic de rezerva pentru tratamentul VRE

Mecanisme genetice de rezistenta

1. Transductie
(bacteriofag
dependenta)
2. Conjugare
(Factor F)
3. Transformare
(acizi nucleici liberi)

Microorganisme rezistente
prescurtari frecvent utilizate

ERV = VRE engl. = enterococi rezistenti la vancomicina

70% din E. faecium in SUA (la noi o tulpina importata 2003)

EUCAST:
SARV, SERV = VRSA engl. = S. aureus rezistent la Vancomicina: CMI>
2 g/L
(CLSI: initial CMI> 32 g/L, apoi > 4 g/L ; primul caz clinic descris in 2002 in
SUA
SAIG = GISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la glicopeptide (si la
noi, 2002)
SAIV = VISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la vancomicina)

K. pneumoniae producatoare de BLSE = ESBL producing

K.pneumoniae engl. = Klebsiella pneumoniae producatoare de
beta-lactamaze cu spectru extins
SPRP = PRSP engl. = S. pneumoniae rezistent la penicilina

Microorganisme rezistente la Peniciline

antibiotice de rezerva
S.aureus rezistent la Penicilina (>95%) Peniciline sintetice rezistente la beta-lactamaze
(Peniciline M: Oxacilina, Cloxacilina etc.)
K.pneumoniae producatoare de BLSE Cefalosporine de generatia a IVa,
carbapeneme (Problema!!!: KPC si NDM1)
E. coli rezistent la Ampicilina - Cefalosporine
S.pneumoniae rezistent la Penicilina (PLP
modificate) doze mai mari de Penicilina
SARM, SERM (Noi PLP) - Vancomicina