Anda di halaman 1dari 53

APOPTOSIS

Erna Sulistyowati
Bagian Patologi Anatomi
Fakultas Kedokteran, Universitas Islam
Malang

Skema Tahapan Evolusi injuri sel dan


kematiannya
Stimulus injury
Ireversibel injury

Keadaan reversibel

Batas kemampuan Reversibel

Nekrosis

Apoptosis

Gambaran Nekrosis dan Apoptosis


Gambaran

Nekrosis

Apoptosis

Ukuran sel

Membesar/bengkak

Mengecil/shrinked

Nukleus

Piknosis kariolisis
karioreksis

Fragmentasi dalam
nukleosom

Membran plasma

Robek

Intak/utuh, tdpt perub


struktur lipid

konten sel

Digesti enzimatik, tetap di


dalam sel

Intak, menjadi
apoptotic bodies

Reaksi Inflamasi di sering


sekeliling sel

tidak

Fisiologi atau
patologi

Fisiologis, proses
eliminasi sel yang
rusak, bisa patologis
bila terdapat
kerusakan DNA

Patologis (puncak injuri


sel yang reversibel)

Nekrosis vs Apoptosis

APOPTOSIS
KEMATIAN SEL YANG TERPROGRAM
SECARA MOLEKULER

MENGAPA APOPTOSIS ?
1.Menjaga perkembangan jaringan normal
(embrional)
2. Homeostasis jaringan orang dewasa

Fungsi Apoptosis :
Homeostasis

jaringan normal
Bagian yang berperan sbg site anti
tumorogenesis.
Mekanisme untuk mencegah proliferasi sel
yang mengalami kerusakan / kesalahan
DNA, agar sel-sel yang mengandung DNA
yang salah tadi tidak terlipat gandakan
jumlahnya.
Apoptosis di sini sbg kontrol check point
bagi siklus sel.

Fungsi
Apoptosis :
Merupakan bag. Integral dari sistem immun.
Menyingkirkan sel-sel T autoreaktif, agar tidak
berlanjut ke penyakit autoimmune.
Menyingkirkan sel-sel immunoreaktif yang
terinfeksi misal oleh : EBV/ HIV.
Menyingkirkan klonal sel B yang mengalami
kesalahan reerrangement gen Ig.
Menyingkirkan sel B yang autoreaktif : IgM+
/IgD+

Fungsi
Apoptosis :
Homeostasis jar normal
2. Bagian integral dari sistem immun
3. Bagian dari anti tumorogenesis
1.

Saling berhubungan antara tujuan,yakni :


ELIMINASI SEL YANG TIDAK BERGUNA,
AGAR HOMEOSTASIS JARINGAN NORMAL
TETAP TERJAGA

Tahapan Apoptosis :
1. Fase Inisiasi
2. Fase Efektor
3. Fase Degradasi

1. Fase inisiasi/ fase


induksi
Induksi yang diterima bersifat heterogen
bergantung kepada stimulan (seberapa
lethal stimulus yang diterima).
kehilangan faktor-faktor yang menunjang
ketahanan hidup tubuh.
Kekurangan suplai untuk metabolisme dan
terjadi pengikatan reseptor yang meneruskan
signal kematian, misalnya : pengikatan Fas/
FasL(Fas ligant); TNF/TNFR(Tumor Nekrosis
Faktor Reseptor), dll.

2. Fase Efektor/ Fase


Metabolik
Fase untuk mengabil keputusan atau
komitmen kematian sel. Pada fase ini
sel-sel yang bersangkutan
memperlihatkan gambaran biokimiawi
dan morfologi apoptosis.

3. Fase Degradasi/ Fase


Eksekusi
Terjadi peningkatan berbagai aktivitas, termasuk
aktivitas enzim-enzim katabolik dan produksi
ROS(Reactive Oxygen Species). Pada fase ini
perubahan morfologi dan biokimiawi sel menjadi
lebih jelas, diantaranya fragmentasi DNA,
degradasi berbagai jenis protein& terbentuknya
inhibitor sintesis protein cycloheximide. Semua
itu menunjukkan bahwa sel telah
mengekspresikan semua komponen protein yang
diperlukan untuk mengeksekusi kematian sel.

Apoptosis :
DNA cleavage
Nuclear condensation & fragmentation
Plasma membrane blebbing
Perub. Distribusi lipid pada membran sel
Lepasnya sel dari matriks ekstraseluler
Fagositosis apoptotic bodies
Tidak menimbulkan inflamasi

Tujuan Apoptosis:
Eliminasi unwanted & potentially
dangerous lymphocytes pada berbagai
stadium maturasi dan setelah aktivasi
sel lymfosit T mature.

Induksi apoptosis limfosit T


Aktivasi enzim-enzim sitosolik =CASPASES.
(Caspases= cystein proteases, yaitu protease
yang memiliki sisi aktiuf berupa sistein, juga
dinamakan dmkn krn ensim-ensim ini memotong
substrat pada carboxil terminal dari residu asam
aspartat.
1.
Asosiasi dengan perubahan permeabilitas membran
mitokondria (Passive cell death)
2.
Dengan signal dari reseptor kematian sel (death
receptor) dalam plasma membran. Ikatan antara ligan
dengan death inducing membrane receptor (cysteine-rich
extracellular ) (TNFR/Fas(CD95)/CD40R/LT-R) domain
dengan : TNF/FasL)/CD40/ LT(limphotoxin- )

Apoptosis Limfosit
T

Model pengaturan apoptosis


Jalur
Privat

Fase
induksi

Kerusakan
nekrotik

Sinyal melalui
reseptor

Ros

Jalur
Umum

Fase
efektor

Ros
Transisi
permeabilitas BCL2
mitokondria

Aktivasi
protease

Fase
degrada
si

AIF

Ros

Perubahan
sitoplasma

Apoptosis
nukleus

P
e
r
u
b
a
h
a
n
m
e
m
b
r
a
n

Salah

satu model pengaturan apoptosis


sebagaimana dijelaskan di atas.
Apoptosis dapat diinduksi oleh
kerusakan subnekrotik atau melalui
sinyal yang diterima oleh reseptor pada
permukaan sel. Proses induksi tgt pada
stimulus shg jalur ini dsbt sebagai jalur
privat dan heterogen.

Integrasi jalur privat ke dalam jalur umum

Semua diperantarai TCR/CD3


Dihambat oleh RAR (Retinoic Acid receptor)
TNFR tidak mengandung death domain tetapi
menggunakan protein TRAF sebagai adaptor
sinyal untuk merekrut molekul-molekul
transduksi : TRADD, cIAP dan TRIP.
Fas mengandung Death domain pada bagian intra
sitoplasmik dan berinteraksi dgn molekul adaptor
sinyal yang juga mgd death domain (FADD) , dgn
dmkn mampu merekrut molekul sinyal transduksi
lain : FLICE.
ZAP 70 dan Lck mrpkn enzim kinase yg mengatur
jalur sinyal lewat TCR.

FASE INDUKSI DAN FASE EFEKTOR APOPTOSIS


MELALUI TCR
TCR/CD3
FasL
TNF
TNFR

Zap-70

Fas

FADD
FLICE

Lck

Nedd2/ Ich-1
PriCE/CPP32/
Apopain/ICE

RAR
ALG-3
NFAT

TDAG5

Fase Induksi

PARP, Lamins
DNA-PK
Topoisomerase
fodrin

Fase Efektor

Salah satu jalur sinyal apoptosis melalui


CD95(FAS)
Fas
ligand(CD95
ligand)

Death
domain

Fas(CD95)

Death efektor
domain

FADD
Procaspase

Skema morfologis
munculnya sel apoptotik

Sel Normal

Sel
Apoptotik

Fragmenta
si

Proses apoptosis. Multipel stimulan dapat


menstimuli induksi inisiasi apoptosis. Proses ini
diikuti oleh fase efektor. Efektor positif :
hadirnya protease famili ICE. Keseimbangan
antara inhibitor apoptosis dengan regulator
apoptosis pada fase efektor, terjadi pada sel-sel
tertentu dan hanya karena stimulan yang
tertentu juga. Hasil akhir atau fase degradasi
berawal dari komitmen yang irreversibel
menuju kematian sel.

Viral genes that regulate the


central cell death pathway
Bcl2
EIB
p19
BHRF
1

Apaf1

Caspas
e

Apoptosis

p53
crmA
IAP

FIG. 7. Viral genes that regulate the central cell death pathway. Viral Bcl-2
homologs have been found in both the herpes virus (BHRF1) and adenovirus
(E1B p19) families. Caspase inhibitors have been found in the genomes of
baculoviruses (p35, IAP) and Pox viruses (crmA).

Mekanisme Cellular Aging

Faktor genetik dan pengaruh lingkungan dapat mempengaruhi karakter


aging pada sel