BIOFARMASETIK

Afiyah Hasanah
1111013017

BIOPHARMACEUTICAL
CLASSIFICATION SYSTEM

PENDAHULUAN

BCS adalah suatu kerangka kerja ilmiah untuk

mengklasifikasikan zat obat berdasarkan pada
kelarutan air dan permeabilitas usus
Prinsip-prinsip biofarmasi, kelarutan dan
permeabilitas, sangatlah penting dalam penemuan
obat baru dan optimasi memimpin karena
ketergantungan penyerapan obat dan farmakokinetik
pada dua sifat.
Ketika dikombinasikan dengan pelarutan produk obat,
BCS memperhitungkan tiga faktor utama yang
mengatur laju dan tingkat penyerapan obat dari
immediate-release (IR) untuk bentuk padat sediaan
oral yaitu pelarutan, kelarutan, dan permeabilitas usus

Sebaiknya obat dengan permeabilitas buruk, kelarutan buruk dan atau

diformulasikan dalam bentuk sediaan yang melarut secara lambat
sangat mungkin akan menunjukkan masalah ketersediaan hayati, dan
bukan merupakan calon obat untuk diteliti ketersediaan hayati secara
in vivo.
Tujuan dari mempelajari BCS:
1. Memperluas penerapan peraturan dari BCS dan merekomendasikan
metode untuk mengklasifikasikan obat
2. Untuk meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan proses
pertimbangan
yaitu
merekomendasikan
strategi
untuk
mengidentifikasi uji dikorbankannya klinik bioekivalensi.
3. Untuk merekomendasikan immediate release (IR) kelas bentuk padat
sediaan oral untuk yang bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan
dalam uji disolusi in vitro .
4. Untuk merekomendasikan metode yang klasifikasinya sesuai dengan
pelarutan bentuk sediaan, bersama dengan karakteristik kelarutan
dan permeabilitas bahan obat.

BCS KELAS 1

Permeabilitas tinggi, Kelarutan Tinggi misalnya

Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Propranolol Kelas
I ini menunjukkan sejumlah obat berdaya serap
yang tinggi dan sejumlah pelarutan yang tinggi.
Senyawa ini umumnya sangat baik diserap. Bagi
senyawa Kelas I dirumuskan sebagai produk segera
dibebaskan, laju pelarutan
umumnya melebihi
pengosongan lambung. Oleh karena itu, hampir
100% penyerapan dapat diharapkan jika setidaknya
85% dari produk larut dalam 30 menit dari dalam
pengujian disolusi in vitro di berbagai nilai pH
karena itu, dalam data vivo bioekivalensi tidak
diperlukan untuk menjamin perbandingan produk.

BCS KELAS II

Permeabilitas tinggi , Kelarutan Rendah misalnya

Fenitoin,
Danazol,
Ketokonazol,
asam
mefenamat, Nifedinpine.Obat kelas 2 memiliki
sejumlah daya serap yang tinggi tetapi sejumlah
pembubaran rendah. Dalam pembubaran obat
vivo maka langkah rate limiting untuk
penyerapan kecuali di sejumlah dosis sangat
tinggi. Bioavailabilitas produk yang mengandung
pound adalah mungkin disolusi-tingkat terbatas.
Untuk alasan ini korelasi antara kemampuan
bioavai vivo dan laju disolusi in vitro (sebuah
IVIVC) dapat diamati.

BCS KELAS III

Permeabilitas rendah, Kelarutan Tinggi misalnya

Simetidin, Acyclovir, Neomycin B, Captopril Untuk
obat Kelas III, permeabilitas adalah tingkat
membatasi langkah untuk penyerapan obat. Obat ini
menunjukkan variasi yang tinggi dalam tingkat dan
tingkat penyerapan obat. Penyerapan adalah tingkat
permeabilitas
yang terbatas namun merupakan
pelarut yang kemungkinan besar akan terjadi sangat
cepat. Untuk alasan ini, telah ada beberapa saran
yang selama uji dan formulasi referensi tidak
mengandung agen yang dapat memodifikasi
permeabilitas obat atau waktu GI transit, pengabaian
kriteria mirip dengan yang berhubungan dengan Kelas
I senyawa mungkin tepat.

BCS KELAS IV

Permeabilitas rendah , Kelarutan misalnya

Rendah taxol, hydroclorthiaziade, furosemid.
Mereka senyawa memiliki bioavailabilitas miskin.
Biasanya mereka tidak diserap dengan baik atas
mukosa usus dan variabilitas tinggi adalah
diharapkan dengan bioavailabilitas oral yang
sangat miskin. Senyawa ini tidak hanya sulit
untuk membubarkan tetapi sekali dibubarkan,
sering menunjukkan permeabilitas yang terbatas
di mukosa GI. Obat ini cenderung sangat sulit
untuk dirumuskan
dan dapat menunjukkan
subjek antar sangat besar dan variabilitas intra
subjek.

BATAS KELAS
1.Sangat larut yaitu Sebuah zat obat dianggap sangat larut

ketika kekuatan dosis tertinggi yang larut dalam <250 ml air

pada rentang pH 1-7,5.
2.Sangat dapat di serap yaitu Sebuah zat obat dianggap
sangat permeabel ketika tingkat penyerapan > 90% dari dosis
yang diberikan, berdasarkan pada keseimbangan massa atau
yang bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan pada uji disolusi
in vitro.
3.Kelarutan cepat : Sebuah produk obat dianggap
kelarutannya cepat atau tinggi ketika larut > 85% dari jumlah
pemberian bahan obat dalam waktu 30 menit menggunakan
USP peralatan I atau II dalam volume <900 ml Larutan
penyangga.

PENENTUAN KELAS KELARUTAN

OBAT

ketika pKa obat adalah di sekitar 3-5, kelarutan harus

ditentukan pada pH = pKa, pH = pKa +1, pH = pKa-1, dan
pada pH = 1 dan 7,5. Minimal tiga penentuan
mereplikasi kelarutan dalam setiap kondisi pH
dianjurkan.

PENENTUAN KELAS
PERMEABILITAS

Permeabilitas efektif (P) umumnya

digambarkan dalam istilah jarak gerakan
molekul per satuan waktu (misalnya 10 cm /
s). Obat permeabilitas tinggi adalah mereka
dengan tingkat penyerapan lebih besar dari
atau sama dengan 90% dan tidak berhubungan
dengan ketidakstabilan didokumentasikan
dalam saluran pencernaan. Metode ini
berkisar dari yang sederhana yaitu koefisien
minyak / air (O / W) partisi untuk studi
bioavailabilitas yang mutlak.

TABEL 1
(KLASIFIKASI OBAT ORAL SESUAI DENGAN BCS)
Obat

Kelarutan
(mg/ml)

Permeabilitas Dosis (mg)

(*104cm/sec)

Kelas BCS

Atenolol

26,5

0,20

100

Karbamazepine

0,01

4,30

200

Citimetidine

1,00

0,26

200

Furosemide

0,01

0,05

40

Hydrochlorthiazid
e

1,00

0,04

50

Propranolol

33

2,91

40

Verapamil

83

6,80

80

APLIKASI DALAM BCS

Penggunaan BCS sebagai alat sederhana dalam

pengembangan awal obat untuk menentukan tingkatmembatasi langkah dalam proses penyerapan oral, yang
telah memfasilitasi informasi antara para ahli yang
terlibat dalam proses pengembangan obat secara
keseluruhan.
BCS telah mengembangkan utamanya untuk aturan
dalam aplikasi, tetapi juga memiliki beberapa aplikasi
lainnya baik dalam proses obat pra-klinis dan klinis
pengembangan dan telah memperoleh pengakuan yang
luas dalam industri berbasis penelitian.

Obat Kelas I : Tantangan utama dalam pengembangan

sistem penghantaran obat untuk obat kelas I adalah
untuk mencapai profil target langsung terkait dengan
profil farmakokinetik atau farmakodinamik tertentu.
Pendekatan formulasi mencakup baik pengendalian laju
pelepasan dan sifat fisikokimia obat tertentu seperti pHkelarutan obat.

Obat Kelas II : Sistem yang dikembangkan untuk obat

kelas II didasarkan pada mikronisasi, liofilisasi,
penambahan surfaktan, formulasi sebagai emulsi dan
sistem mikroemulsi, penggunaan agen kompleks seperti
siklodekstrin.

Obat Kelas III : obat yang memerlukan teknologi

yang mengatasi keterbatasan dalam hal
permeabilitas. Peptida dan protein merupakan
bagian dari kelas III dan teknologi penanganan
bahan-bahan tersebut sedang meningkat sekarang
hari.

Obat Kelas IV : adalah obat yang menyajikan sebuah

tantangan besar bagi pengembangan sistem
penghantaran obat dan rute pilihan untuk
memberikan obat-obatan tersebut parenteral
dengan formulasi yang mengandung kelarutan
rendah.

KESIMPULAN

Prinsip BCS memberikan pendekatan yang masuk akal

untuk menguji dan menyetujui kualitas produk obat.
BCS juga menyediakan sebuah jalan untuk memprediksi
pengangkutan posisi obat, penyerapan, eliminasi.
Dalam kinerja vivo obat tergantung pada kelarutan dan
permeabilitas. Sistem klasifikasi biofarmasi adalah alat
membimbing untuk prediksi kinerja vivo dari bahan obat
dan pengembangan sistem pengiriman obat yang sesuai
dengan kinerjanya.

PROTOKOL UJI DISOLUSI

Disolusi merupakan proses dimana suatu zat padat masuk

ke dalam pelarut menghasilkan suatu larutan. Laju
pelarutan obat dalam cairan saluran cerna merupakan
salah satu tahapan penentu (rate limiting step) absorpsi
sistemik obat. Laju pelarutan obat di dalam saluran cerna
dipengaruhi oleh kelarutan obat itu sendiri. Peningkatan
laju disolusi obat merupakan salah satu upaya yang dapat
dilakukan untuk memperbaiki permasalahan bioavaibilitas
(Sutriyo. Dkk, 2005).

Kecepatan disolusi suatu ukuran partikel yang

menyatakan banyaknya suatu zat terlarut dalam pelarut
setiap satuan waktu. Disolusi merupakan tahapan yang
membatasi atau tahapan yang mengontrol laju absopsi
obat-Obat yang mempunyai kelarutan rendah, karena
tahapan ini seringkali merupakan tahapan yang paling
lambat dari berbagai tahapan yang ada dalam penglepasan
obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam
sirkulasi sistemik. (Martin,dkk, 2008).

FAKTOR YG MEMPENGARUHI
LAJU DISOLUSI

Suhu: Pada umumnya perubahan suhu berbanding

lurus dengan kelarutan suatu zat (Cs) yang juga akan
memperbesar harga koefisien difusi yang nantinya
akan berpengaruh terhadap dM/dt. Oleh Einstein
hubungan antara koefisen difusi terhadap suhu
digambarkan oleh persamaan sbb ;
D= k T/ 6 hr

Viskositas: Turunnya viskositas pelarut akan

memperbesar kecepatan disolusi suatu zat sesuai
dengan persamaan Einstein. Meningginya suhu
juga menurunkan viskositas dan memperbesar
kecepatan disolusi

PH pelarut: pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan

zat-zat yang bersifat asam atau basa lemah.
Pengadukan : Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi
tebal lapisan difusi (h). Jika pengadukan berlangsung cepat,
maka tebal lapisan difusi akan cepat berkurang.
Polimorfisme: Struktur internal zat yang berlainan dapat
memberikan tingkat kelarutan yang berbeda juga. Kristal meta
stabil umumnya lebih mudah larut daripada bentuk stabilnya,
sehingga kecepatan disolusinya besar.
Sifat permukaan zat: Pada umumnya zat-zat yang digunakan
sebagai bahan obat bersifat hidrofob. Dengan adanya surfaktan
di dalam pelarut, tegangan permukaan antar partikel zat dengan
pelarut akan menurun sehingga zat mudah terbasahi dan
kecepatan disolusinya bertambah.

ALAT UJI DISOLUSI

Kedua alat disolusi diatas hamper sama kecuali bahwa pada gambar (b)
luas permukaan tablet atau bahan kompak (bahan yang dipadatkan )
tersebut tetap konstan ketika melarut. Desain ini menguntungkan dalam
penelitian dan formulasi produk. Selain itu keadaan termodinamik yang
tepat dijaga oleh posisi pengaduk yang tetap dan pemegang sampel
(sample holder). Alat paddle pada gambar (a) dikenal sebagai alat disolusi
2 dari USP dan alat keranjang putar dikenal sebagai alat disolusi 1 dari
USP (Marti, dkk, 2008)
Menurut Farmakope Indonesia alat yang digunakan untuk uji disolusi ada
2, yaitu pengaduk bentuk keranjang (alat 1) dan pengaduk bentuk dayung
(alat 2).
Alat 1 terdiri dari dari sebuah wadah bertutup yang terbentuk dari kaca
atau bahan transparan lain yang inert, suatu motor, suatu batang logam
yang digerakkan oleh motor dan keranjang berbentuk silinder.
Wadah tercelup sebagian di dalam suatu tangasair yang sesuai berukuran
sedemikian sehingga dapat mempertahankan suhu dalam wadah pada 37o
0,5o selama pengujian berlangsung dan menjaga agar gerakan air dalam
tangas air halus dan tetap.

Suatu alat pengatur kecepatan digunakan sehingga

memungkinkan untuk memilih kecepatan yang
dikehendaki.
Alat 2 sama dengan alat 1, bedanya pada alat ini
digunakan dayung yang terdiri dari daun dan batang
sebagai pengaduk. Batang berada berada pada posisi
sedemikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm
pada setiap titik dari sumbu vertical wadah dan berputar
dengan halus tanpa goyangan yang berarti.
Daun melewati diameter batang sehingga dasar daun dan
batang rata (Anonim, 1995).

Disolusi sistem dispersi padat dengan obat hidrofobik dapat

ditingkatkan dengan meningkatkan kelarutan obat dalam
pembawa. Dalam hal ini, penambahan surfaktan dapat
meningkatkan laju disolusi obat yang sukar larut dalam air.
Salah satu surfaktan yang biasa digunakan dalam system
dispersi padat adalah natrium lauril sulfat (Alatas, dkk, 2006).
Persyaratan uji disolusi:
Validasi uji disolusi = berapa jumlah tablet untuk melakukan
uji disolusi, Lamanya untuk melakukan uji disolusi.

PROTOKOL UJI

Keadaan pH
pH tetap: untuk sediaan dengan pelarutan cepat, uji pelarutan
dilakukan pada pH asam, bila pelarutannya lambat, percobaan
dilakukan pada pH asam dan basa
pH berubah:
Proses tidak berkesinambungan: setiap jam dilakukan
penggantian setengah volume cairan pelarutan dengan larutan
yang pH nya berbeda, dan proses ini diperbaharui setelah 8 jam
Proses berkesinambungan: dengan perubahan pH sebagai fungsi
waktu dengan menambahkan larutan basa dalam jumlah yang
tepat ke dalam wadah yang berisi larutan asam

PROTOKOL UJI (CONT.)

Alat peniadaan zat aktif yang tidak terlarut

Untuk membuat kadar senyawa yang telah terlarut di
dalam wadah dapat berkurang, maka dipergunakan
beberapa cara:
Alat berfase satu: alat tersebut hanya terdiri dari satu
fase air
Alat berfase dua:

Kedua fase berbentuk cairan (air dan pelarut organik)

Satu fase air dan satu fase padat
Dialisis

PROSEDUR PENETAPAN KADAR

Teknik Penetapan: umumnya digunakan metode fisikokimia:

Spektrofotometri

UV-VIS

Fluorometri
Konduktometri

Prosedur penetapan: cairan pelarutan dapat diambil secara

mekanis atau otomatis
Cara

mekanis: pengambilan sejumlah tertentu cairan dengan pipet

setiap satuan waktu tertentu
Cara otomatis: dengan menjalankan sirkulasi air dan memasang
pompa, sehingga dapat dialirkan sejumlah kecil larutan secara
tetap dalam setiap satuan waktu dengan pengaturan klep.

PROFIL
DISOLUSI
Profil disolusi
dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang
dihitung dengan persamaan berikut :

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk
pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk
uji (T = test)
- Nilai f2 50 atau lebih besar (50100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke
2 kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi ke-2 produk;
- Jika produk copy dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat
(> 85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang
dianjurkan), perbandingan profil disolusi tidak diperlukan.

PROTOKOL UJI BIOAVAILABILITASBIOEKIVALEN

BIOAVAILABILITAS

Alternatif terapetik zat aktif berbeda, namun

tujuan terapetik yang sama
Ekivalen secara terapetik ekivalen secara
farmasetik, efek klinik dan keamanannya sama
pada pasien dengan kondisi serupa
Substitusi terapetik Penggantian produk obat
dalam peresepan dengan produk obat alternatif
terapetik

METODE PENENTUAN
BIOAVAILABILITAS

Konsentrasi obat dalam plasma

Eksresi obat dalam urin
Efek farmakodinamik akut untuk obat dengan
tujuan non sistemik (ex: Bronkodilator, preparat
steroid topikal)
Uji

bioekuivalen

Observasi Klinik
Metode in vitro
Uji

disolusi sebagai estimasi kecepatan absorpsi

Uji kesetimbangan dan kinetik pengikatan pada garamgaram empedu

DESAIN STUDI BIOVAILIBILITAS

Subjek
Manusia (pria) sehat
Usia 18-35 tahun
Tinggi dan bobot badan normal
Jumlah minimum 12 subjek
Durasi sampling: harus cukup untuk menjamin
lengkapnya data fase absorpsi
Frekuensi sampling harus mencukupi

UJI BIOEKUIVALENSI

Uji Bioekivalensi adalah uji bioavailabilitas

komparatif yang dirancang untuk menunjukkan
biekivalensi antara obat copy dengan obat
pembanding yaitu dengan cara membandingkan
kadar profil kadar obat dalam darah atau urin antara
obat yang dibandingkan pada subyek manusia.
Perbandingan bioavailabilitas dua produk obat
dimana salah satunya berfungsi sebagai produk obat
pembanding (referensi)
Produk referensi adalah produk obat inovator
Produk uji adalah sediaan generik baru

Desain
Melibatkan

ahli statistik, farmakokinetik, dokter, analis

Protokol studi
Batasan etik untuk studi pada manusia
Sediaan yang serupa, dosis, rute pemberian yang sama

Metoda Analisis
Akurat,

sensitif, dan spesifik

Studi bioavailabilitas memerlukan juga analisis metabolit
utama

Formulasi Standar
Referensi:

inovator produk yang telah dipasarkan dan

memilki data valid tentang efikasi dan keamanannya

Persyaratan khusus untuk sediaan lepas terkontrol

Menguji

apakah:

Mekanisme liberasi obat sesuai klaim

Dose dumping
Steady state seetara dengan produk normal
Profile PK konsisten diantara individual tablet

Produk kombinasi beberapa obat

Menguji

apakah kecepatan level biovailabilitas setiap

komponen setara dengan profil bioavaiabilitas individual
obat tersebut

KRITERIA OBAT YANG PERLU

BIOEKIVALENSI
Produk obat yang memerlukan uji ekivalensi in vivo
uji ekivalensi in vivo dapat berupa studi bioekivalensi
farmakokinetik, studi farmakokinetik komparatif, atau
uji klinik komparatif

1.

Produk obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik :

Obat untuk kondisi yang serius (ex: antituberkulosis, obat gagal

jantung, antiasma)
Batas keamanan/ indeks terapi yang sempit (ex: digoksin,
antikoagulan, teofilin)
Terbukti ada masalah bioavailabilitas/ bioinekivalen
Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi
bioekivalensi

2. Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji

disolusi terbanding)
Produk obat selain yang disebutkan tadi
Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan

Tablet lepas cepat

Kapsul berisi butir-butir lepas lambat
Tablet lepas lambat

KRITERIA OBAT YANG TIDAK

PERLU BIOEKIVALENSI
3. Produk Obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi

Produk obat copy untuk pengunaan intravena

Produk obat copy untuk penggunaa parenteral lain
Produk obat copy berupa larutan untuk pengggunaan oral (sirup,
eliksir, tingtur)
Produk obat copy berupa bubuk untuk dilarutkan (larutannya
memenuhi kriteria diatas)
Produk obat copy berupa gas
Produk obat copy berupa sediaan obat mata atau telinga*
Produk obat copy berupa obat topikal*
Produk obat copy berupa larutan untuk aerosol*

* sebagai larutan dalam air dan mengandung zat ( zat)aktif yang sama dalam kadar
molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding

KRITERIA BIOEKIVALEN
Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R)
dikatakan bioekivalen jika :
Rasio

nilai rata-rata geometrik (AUC)T / (AUC)R = 1.00 dengan

90% Cl = 80 125%. Untuk obat-obat dengan indeks terapi
yang sempit, interval ini mungkin perlu dipersempit (90-111%).
Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)T / (Cmax)R juga = 1.00
dengan 90% C I = 80-125%.
Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada claim yang relevan
secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau
adanya tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping
obat. 90% CI dari perbedaan tmax harus terletak dalam interval
yang relevan secara klinik.

TERIMAKASIH