Mediadores Qumicos

de la Inflamacin

Dr. Ral Montero Cajavilca

Contenidos
Introduccin
Aminas Vasoactivas
Protenas Plasmticas
cido Araquidnico y sus Metabolitos
Factor Activador de Plaquetas
Citoquinas y Quemokinas
Oxido Nitrico
Constituyentes Lisosmicos de Leucocitos
Radicales Libres de Oxgeno
Neuropptidos

Introduccin
Inflamacin.
Caractersticas Generales de los Mediadores:
Origen: Plasma o Clulas.
Produccin de formas activas es gatillada por:
Productos de agentes microbianos.
Protenas endgenas del organismo.

Un mediador puede aumentar la produccin y

liberacin de otros.
Vida Media corta.

Orgenes de los Mediadores

Inflamatorios

Aminas Vasoactivas
2 tipos: Histamina y Serotonina.
Molculas preformadas en grnulos intracitoplasmticos.
Histamina
Amplia distribucin, especialmente en Mastocitos.
Liberada en base a estmulos variados.
Vasodilatador de pequeos vasos, vasoconstrictor de grandes vasos.
Serotonina (5 HT)
Presente en clulas enterocromafines y plaquetas.
Mediador vasoactivo similar a la histamina.

Protenas Plasmticas
Engloba 3 sistemas de mediadores inflamatorios:
Sistema del Complemento.
Sistema de Calicrena Cininas.
Cascada de la Coagulacin

Cascada del Complemento

20 protenas distintas (sustratos y productos de
clivaje).
Protenas expresadas en plasma desde C1 a C9.
Acciones en inmunidad innata y adaptativa.
Defensa contra la Infeccin.

Principales Mecanismos de Accin:

Aumento de Permeabilidad Vascular.

Quimiotaxis.

Opsonizacin.

Cascada del Complemento

3 Vas de Activacin.
Clsica: Mediada por unin de C1 a Anticuerpos.
Alternativa: Mediada por endotoxinas, polisacridos de
membrana.
De las Lectinas: Mediada por Lectina plasmtica.

Vas Convergentes.

Convertasas de C3 y C5.

Produccin del MAC.

Regulacin.

Cascada del Complemento

Fenmenos Asociados:
Vasculares C3a, C5a y C4a.
Aumento de la liberacin de Histamina.
Activacin de la va de la Lipooxigenasa.

Quimiotaxis y Activacin Leucocitaria: C5a.

PMN, Monocitos, Eosinfilos y Basfilos.

Fagocitosis: C3b, iC3b.

Opsonina de Neutrofilos y Macrfagos.

Cascada del Complemento

Sistema Calicrena - Cininas

Generadas de zimgenos: Ciningenos, por calicrenas.
Activada por el Factor XII de la Coagulacin.
Contacto con superficies con carga (-).
Precalicrena Calicrena.

Resultado: Liberacin de Bradicinina.

Incremento en permeabilidad vascular.
Contraccin msculo liso.
Vasodilatacin.
Dolor.

Inactivacin.

Sistema Calicrena - Cininas

Cascada de la Coagulacin
Conjunto de reacciones dividida en 2 vas convergentes.
Intrnseca (Factor XII)
Extrnseca.

Fibrina

Trombina (Factor IIa).

Punto de unin entre coagulacin e inflamacin.
Activacin de la coagulacin activa la trombina.
Unin a receptor PAR 1: Accin en inflamacin
Produccin de quemokinas.
Expresin de molculas de adhesin endoteliales (Integrinas)
Induccin de la COX 2.
Produccin de PAF y NO.

Cascada de la Coagulacin
Plasmina
Derivada del plasmingeno.
Activada por Activador de Plasmingeno
Leucocitos.
Endotelio.

Accin Principal: Destruccin cogulos de fibrina.

Accin en Inflamacin:
Clivaje de C3.
Produccin de productos de degradacin de fibrina (PV).
Activacin del Factor XII.

Sistema Calicrena Cininas y

Cascada
de la Coagulacin

Metabolitos del cido

Araquidnico
Derivado de lpidos de membrana celular.
Liberado al Citoplasma por Fosfolipasa A2.
Estmulos mecnicos, fsicos y qumicos.
C5a.

cido Linoleico -> cido Araquidnico.

Metabolitos de la Fosfolipasa A2: Eicosanoides.
Mediadores en cualquier etapa de la inflamacin.
Receptores acoplados a Protena G.

Metabolizados por 2 enzimas esenciales:

Ciclooxigenasas (COX 1 y 2)
Lipooxigenasas.

Ciclooxigenasa
Produccin de Prostaglandinas y Tromboxano.
Expresin de otras enzimas segn tejidos.

2 Tipos:
COX 1 o Constitucional.
PG vinculadas a la inflamacin y con funcin homeosttica.

COX 2 o Inducida.
PG ms vinculadas a la inflamacin.

Lipooxigenasa
Slo en algunos tipos de clula.
Leucotrienos

Quimiotaxis.

Broncoespasmo.

Lipoxinas

Inhibicin del reclutamiento leucocitario.

Regularizan produccin de Leucotrienos

Resolvinas

Inhibicin reclutamiento leucocitario.

Inhibicin de la sntesis de citokinas.

Aspirina

Metabolitos del cido

Araquidnico

Eicosanoides
Action
Vasoconstriction
Vasodilation
Increased vascular
permeability
Chemotaxis, leukocyte
adhesion

Metabolite
Thromboxane A2 , leukotrienes C
PGI2 , PGE

, PGE2 , PGD2

Leukotrienes C4 , D

, E4

Leukotriene B4 , HETE, lipoxins

, D4 , E4

Factor Activador de Plaquetas

Fosfolpido sintetizado especialmente en basfilos, PMN,
plaquetas y endotelio.
Actividad mediada por receptor asociado a protena G.
Efectos
Vasodilatador a dosis bajas, vasoconstrictor a dosis altas.
Incrementa actividad de integrinas endoteliales.
Mejora quimiotaxis, degranulacin.
Incrementa sntesis de eicosanoides y otros mediadores.

Regulacin: PAF Acetil hidrolasas.

Citokinas y Quemokinas
Citokinas

Mediadores proteicos, especialmente de linfocitos y macrfagos.

Importantes tanto en inflamacin aguda como crnica.

TNF IL1
Secrecin estimulada por endotoxinas e inmunocomplejos, entre otros.
Activacin Endotelial Regulacin Gnica.
Sntesis de molculas de adhesin.
Sntesis de otros mediadores: Citokinas, GF, NO, etc.

Expresin de respuestas de fase aguda a la inflamacin.

Fiebre, liberacin PMN a circulacin, aumento liberacin corticoides.
Efectos vasculares sistmicos.

Citokinas

Quemokinas
Derivados proteicos, formados caractersticamente por
cistena.
Divididas en 4 familias segn estructura qumica.

: Neutrfilos (IL 8).

: Monocitos (RANTES)
: Linfocitos (Linfotactina)
: Monocitos y Linfocitos T. (Fractalkina)
Accin mediada por receptor acoplado a protena G.
Quimiotaxis.
Organognesis.

xido Ntrico
Factor vasodilatador derivado del endotelio.
Producido por clulas endoteliales, macrfagos y neuronas.
Vida media de segundos.

Sintetizado desde L Arginina por Oxido Nitrico Sintasa:

Endotelial.
Neuronal.

Constitucionales
Inducible.
IFNg - TNF

xido Ntrico

Constituyentes Lisosmicos de
Leucocitos
Grnulos lisosmicos de PMN y Monocitos.
Importantes en protelisis y degradacin de material endocitado.
Destinadas especialmente a funciones intracelulares.

Secresin al Medio Extracelular:

Destruccin colgeno, membrana basal, fibrina, elastina, etc.
Clivaje de C3 y C5.
Liberacin de pptidos similares a la kinina desde kiningeno.

Funcin Altamente regulada por antiproteasas.

Radicales Libres de Oxgeno

Los ms importantes: OH H2O2.
Activacin de otros radicales: NO.
Liberados especialmente en respuesta a infecciones, quemokinas y
complejos inmunes.
Efectos
Aumento en sntesis de Quemokinas y Citokinas (IL 8).
Aumento en expresin de molculas de adhesin endotelial.
Toxicidad microbiana directa
Toxicidad
Dao endotelial y mesenquimtico.
Inactivacin de Antiproteasas.

Antioxidantes

Daos directos a clulas parenquimatosas.

Neuropptidos
Similares a Aminas Vasoactivas y Eicosanoides.
Amplifican la respuesta inmune.
Ejemplos: Substancia P y Neurokinina A.
Efectos

Transmisin de la seal del dolor.

Regulacin de presin arterial.

Incremento de permeabilidad vascular.

Produccin de molculas proinflamatorias.

Integracin de un estmulo noxioso a las respuestas

defensivas del organismo.

Resumen
Inflamacin: Proceso complejo de mltiples interacciones que
busca eliminar estmulos dainos y acelerar la reparacin tisular.

Mltiples mediadores en estrecha interrelacin y regulacin.

Celulares.
Preformados.
Sintetizados de novo.

Plasmticos.
Factor de Hageman.
Complemento.

Resumen
Efectos
Vasodilatacin

Aumento de Permeabilidad
Vascular

Quimiotaxis, Reclutamiento y
Activacin Leucocitaria

Mediadores
Oxido Ntrico
Histamina
Aminas Vasoactivas
C3a C5a
Bradicinina
Leucotrienos C4 , D4 , E4
PAF
Sustancia P
C5a
Leucotrieno B4
Quemokinas
IL-1, TNF
Productos Bacterianos

Fiebre

IL-1, TNF
Prostaglandinas

Dolor

Prostaglandinas
Bradicinina

Dao Tisular

Enzimas Lisosmicas
Radicales Libres de Oxgeno
xido Ntrico

Muchas Gracias