PROGRAM VALIDASI DALAM

PEMBUATAN OBAT STERIL

Nita Sari
260110140044
Harumi Ananda
260110140045
Liza Indi Hidayah
260110140046
Dila Triarini
260110140050
Anisahtul Alawiyah
260110140056
Khadijah Asy Syifa
260110140059

PENDAHULUAN
Validasi merupakan suatu tindakan pembuktian dengan cara
yang sesuai bahwa setiap bahan, proses, prosedur, kegiatan,
sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam
produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil
yang diinginkan (Voight, 1995).
Apabila ketelitian dan ketepatan dari penetapan kadar tidak
memuaskan maka prosedur tersebut perlu ditinjau, dirancang
kembali, direvisi, atau diganti. Proses validasi dilakukan untuk
memastikan akurasi hasil dan meminimalisasi kesalahan. Setiap

Sterilisasi ialah proses yang dirancang untuk menciptakan keadaan

steril. Secara tradisional keadaan steril adalah kondisi mutlakyang
tercipta sebagai akibat penghancuran dan penghilangan semua
mikroorganisme hidup.Validasi proses sterilisasi adalah semua proses
sterilisasi (termal, kimiawi, radiasi, dan filtrasi) dirancang untuk
menghancurkan atau mengurangi bahan pencemar mikrobiologis
yang ada dalam suatu produk. (Lachman, 1989).
Proses aseptis adalah proses pengolahan produk steril yang
dilakukan dengan tetap menjaga sterilitas dari bahan baku selama
proses produksi (tanpa proses sterilisasi akhir pada produk).

VALIDASI PROSES ASEPTIS/ MEDIA

FILL
Media fiil merupakan
proses pembuktiaan
bahwa sistem produksi
yang digunakan dalam
pembuatan produk steril
(khususnya aseptis) telah
memenuhi persyaratan
yang ditentukan. Tentu
saja hal ini memberikan
keyakinan bahwa produk
yang dihasilkan terjamin
khasiat, keamanan dan
kualitas.

Revalidasi dapat dilakukan satu kali

untuk tiap shift dan proses/lini
pengisian tiap 6 bulan sekali.
Inkubasi hendaklah dilakukan pada
2 (dua) suhu yaitu:
20C 25C selama 7 hari
pertama
30C 35C untuk 7 hari
berikutnya
Hendaklah dilakukan kontrol negatif
dan kontrol positif minimal
menggunakan 1 (satu) bakteri dan

KETENTUAN UMUM DALAM PELAKSANAAN

VALIDASI PROSES ASEPTIS / MEDIA FILL
Validasi Awal
Validasi awal terdiri
dari 3 bets validasi
proses aseptis
berurutan dengan
jumlah minimum
5000 ampul. Validasi
awal dilakukan
apabila:
Ada proses baru
Ada mesin baru
Setelah perubahan
kritis pada proses /
alat
Setelah modifikasi
krisis pada sistem

Revalidasi Periodik
Dilakukan tiap 6 bulan
dengan 1 bets
(min.5000 ampul)

Keadaan Khusus
Setelah kegiatan
perawatan ruangan
yang besar risikonya
terhadap sterilitas
ruangan atau overhol
mesin -> validasi
awal ( dengan 3 bets
berurutan ) sebelum
fasilitas digunakan
kembali.

Kondisi

Ruang kerja

aseptis

Personel

dicapai

Proteksi pencemaran ulang

jika

Indikator sterilisasi dan Indikator keamanan

persyarat

Penanganan bahan sediaan dan barang

yang berlainan

an berikut
terpenuhi
:

Perusakan pengotor pirogen

Pengujian terhadap sterilitas

KUALIFIKASI PERSONIL
Awal
Seorang operator Pengisian harus memperoleh pelatihan
menurut program pelatihan untuk personil produk steril
yang sudah ditetapkan dan pelatihan dalam pengisian
validasi proses aseptis sebanyak 3 bets berturut-turut.
Rekualifikasi
1. Tiap operator pengisian harus melakukan proses
pengisian dalam validasi proses aseptis minimum 1
kali / tahun
2. Melakukan proses validasi aseptis

tiap kali setelah

UJI SIMULASI ASEPTIS

Hendaklah dilakukan
semirip mungkin dengan
proses aseptis pada
produksi rutin dan
termasuk semua wadah
dan peralatan yang
digunakan.
Volume yang terbesar
sering dianggap
merupakan kondisi worst
case karena mulut wadah
produk paling lebar,
pengisian paling lambat
sehingga produk makin
lama terpapar di
lingkungan.

Bila proses produksi

aseptis dimulai pada saat
pencampuran bahan
sampai dengan pengisian,
maka proses simulasi
hendaklah mencakup
seluruh proses, tangki dan
wadah yang digunakan.
Volume pengisian
hendaklah cukup untuk
memungkinkan media
membasahi seluruh
permukaan wadah saat
wadah dibalik dan
memungkinkan
pendeteksian
pertumbuhan mikroba

EVALUASI HASIL VALIDASI PROSES

ASEPTIS
1. Target hendaklah dengan pertumbuhan nol dan ketentuan berikut
hendaklah diterapkan.
2. Bila mengisi kurang dari 5000 unit , tidak boleh ditemukan unit
pencemar.
3. Bila mengisi 5000-10000 unit
Batas waspada : 1 unit tercemar hendaklah diikuti dengan investigasi
dan pertimbangan untuk mengulang media fiil
Batas Bertindak : 2 unit tercemar merupakan pertimbangan untuk
dilakukan validasi ulang setelah investigasinya.
4. Bila mengisi lebih dari 10000 unit
Batas Waspada : 1 unit tercemar hendaklah dilakukan investigasi
Batas Bertindak : 2 unit tercemar merupakan pertimbangan untuk

VALIDASI PROSES STERILISASI

Tujuan:
Untuk memastikan bahwa metode
yang dipakai tidak dipengaruhi oleh
bahan-bahan
yang
ada
dalam
sediaan
yang
mungkin
dapat
menghambat pertumbuhan mikroba
yang mengkontaminasi sediaan.

Tujuan lain:
Memberikan dokumentasi secara
tertulis bahwa prosedur produksi
yang berlaku dan digunakan dalam
proses produksi (Batch Processing
Record), senantiasa mencapai hasil
yang
diinginkan
secara
terus
menerus.
Mengurangi problem yang terjadi
selama proses produksi
Memperkecil kemungkinan
terjadinya proses ulang (reworking
process)
Meningkatkan efektifitas dan
efisiensi produksi

PRINSIP DASAR PROSES VALIDASI

STERILISASI
1. Pastikan bahwa peralatan yang digunakan mampu berfungsi
dan memenuhi parameter yang dipersyaratkan
2. Tunjukkan bahwa peralatan pengendalian kritis dan
instrumentasi mampu berfungsi sesuai parameter yang
seharusnya bagi alat yang bersangkutan
3. Lakukan siklus replikasi yang mewakili rentang operasional
yang dipersyaratkan bagi peralatan dan gunakan prosuk yang
sebenarnya/simulasi
4. Pantau proses yang divalidasi sewaktu pengerjaam berjalan
secara rutin. Jika perlu, secara periodic peralatan dikalibrasi
dan disertifikasi ulang

VALIDASI PROSES PENGEMASAN

Tujuan
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa

Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan

Prosedur Tetap Proses Pengemasan yang telah ditentukan
serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan
(rekonsiliasi) yang telah ditentukan secara terus menerus
(reliable and reproducible).

Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan

kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan
peralatan pengemasan yang telah ditentukan.

Proses

pengemasan

yang

dilakukan,

tidak

terjadi

peristiwa mix up (campur baur) antar product maupun

ALASAN VALIDASI
1. Sebagian besar kesalahan ada di
bagian proses pengemasan.
2. Kesalahan di bagian pengemasan,
sangat sulit dideteksi.
3. Ada anggapan bahwa proses
pengemasan BUKAN proses yang
penting, sehingga pengawasan
sering diabaikan.

VALIDASI PEMBERSIHAN
Tujuan Validasi :
Untuk memberikan bukti tertulis dan
terdokumentasi bahwa :
Cara pembersihan yang digunakan tepat
dan dapat dilakukan berulang-ulang
(reliable and reproducible).
Peralatan/mesin yang dicuci tidak
terdapat pengaruh yang negatif karena
efek pencucian.
Operator/pelaksana yang melakukan
pencucian kompeten, mengikuti prosedur
pembersihan dan peralatan pembersihan
yang telah ditentukan.
Cara pencucian menghasilkan tingkat
kebersihan yang telah ditetapkan. Misal :

ALASAN VALIDASI
1. Peralatan digunakan untuk
bermacam produk.
2. Meningkatnya kontak permukaan
antara bahan dgn alat/mesin.
3. Tuntutan c-GMP.

KRITERIA ALAT/MESIN YG DIVALIDASI

Peralatan/mesin baru
Untuk mesin yang sama (merek,
jenis/type) hanya salah satu yang
harus divalidasi.
Jika dalam proses menggunakan
rangkaian mesin yang
berbeda.secara berkelanjutan (in
line machine), masing-masing
mesin harus tetap divalidasi secara
terpisah.
Jika rangkaian mesin merupakan
kombinasi mesin yang permanen,
validasi bisa dilaksanakan bersama-

Hal-hal lain yang perlu

diperhatikan :
1. Design peralatan (apakah banyak
pipa-pipa, apakah ada kesulitan
untuk melakukan sampling,
lekukan-lekukan dsb.).
2. Teknik sampling (metode
pengambilan sampel) : Swab test.
3. Rinse sampling atau Placebo
sampling, Jumlah titik sampling,
lokasi sampling, kontaminasi
sampel, dll.
4. Formulasi : Cairan, powder, aseptic,
sterile, excipients, etc.

ALAT DAN BAHAN

Alat
Hot plate
Otoklaf
Incubator
LAF
Cawan Petri steril
Tabung reaksi
Pipet skala steril
Beaker glass
Filter membrane 0,45 m
steril

Bahan
1. Media Fluid Thioglycolate (FTM)
2. Media Soybean Casein Digest (SCDM), atau
dikenal juga sebagai Trypticase Soy Broth (TSB).
3. Larutan Pepton
4. Inokulum dari bakteri aerobe

Staphylococcus aureus ATCC 6538

Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027

Bacillus subtilis ATCC 6633

5. Inokulum
bakteri
anaerobe
:
Clostridium
sporogenes ATCC 19404
6. Inokulum jamur :

Candida albicans ATCC 10231

Aspergillus niger ATCC 16404

PROSEDUR
Verivikasi dokumen

Protap Pembuatan Medium Fluid Thioglycolate

Protap Pembuatan Medium Soybean Casein Digest
Protap Pembuatan Larutan Pepton
Metode Uji Sterilitas

Verifikasi pelatihan personil

Memverifikasi pelatihan petugas yang berhubungan
dnegan uji sterilitas

Verifikasi Kualifikasi Lingkungan Kerja

Memverifikasi kualifikasi/kalibrasi sarana pendukung,
seperti kualifikasi ruang dan LAF Uji Sterilitas, kalibrasi
alat ukur dan sertifikat mikroba standar

Verifikasi uji GPT pada media yang digunakan

Media Fluid Thioglycolate
Media Soybean Casein DIgest

Prosedur Kerja
Lakukan semua prosedur sesuai dengan Metode Uji Sterilitas No sampai pada tahap
pencucian terakhir
Ke dalam Larutan Pepton yang akan dipakai untuk pembilasan akhir tambahkan tidak
lebih dari 100 sel mikroba S. aureus, P. aeruginosa, B. subtilis, C. albicans, A. niger, dan
C. sporogenes.
Gunakan larutan di atas untuk pembilasan akhir saringan membrane
Catat kecepatan penyaringan dan pembilasan (ml/menit).
Potong saringan membran menjadi 2 bagian. Masukkan 1 bagian ke dalam media Fluid
Thioglycollate dan bagian lain ke dalam media Soybean Casein Digest
Inkubasikan media Fluid Thioglycolate ke dalam inkubator suhu 30 35oC dan medium
Soybean Casein Digest dalam inkubator suhu 20 25oC.
Amati kedua medium tiap hari selama 5 hari dan catat hasil pengamatan pada lembar
kerja
Pertumbuhan yang ditandai dengan kekeruhan sudah harus bisa dideteksi dalam 48
jam
Lakukan identifikasi untuk konfirmasi bahwa mikroba yang tumbuh adalah mikroba
strain yang diinokulasi sesuai Protap Cara Identifikasi Mikroba
Bila dalam 5 hari tidak tampak kekeruhan pada kedua media maka test dinyatakan
invalid dan harus dimodifikasi misalnya dengan modifikasi atau penambahan
pembilasan atau menambahkan bahan penetral antimikroba yang ada pada sediaan
Lakukan pemantauan lingkungan ruang dan LAF uji sterilitas
Lakukan kontrol positif dan kontrol negatif dari kedua larutan medium

Kriteria Keberterimaan
Metode dinyatakan valid apabila
terjadi pertumbuhan yang ditandai
dengan kekeruhan yang sudah harus
bisa dideteksi dalam 48 jam dan
identifikasi mikroba menyatakan bahwa
mikroba yang tumbuh adalah jenis
mikroba yang diinokulasikan.

DAFTAR PUSTAKA
BPOM RI. 2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara
Pembuatan Obat yang Baik Aneks 1 Pembuatan Produk Steril Edisi
2013. Tersedia di http://www.pom.go.id/files/pedoman_cpob.pdf
(Diakses pada tanggal 17 September 2016).
Lachman, L., 1989, Teori dan Praktek Farmasi Industri II, Penerbit
Universitas Indonesia, Jakarta
Voight, R., 1995, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, UGM Press,
Yogyakarta
Voight, R., 1971, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, UGM Press,
Yogyakarta