Farmakologi Toksikologi

Asas-asas umum toksikologi

FAKTOR-FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI TOKSISITAS

Pengantar

Pustaka Acuan Pokok

Loomis T.A., 1976, Essentials of Toxicology, 3rd Ed..

Donatus I.A., 2005, Toksikologi Dasar edisi 2.
Hayes W.A., 2001, Principles and Method of Toxicology,
4th Ed.
Klaassen C.D. and Eaton D.L., 2001, Principles of
Toxicology in Casserett and Doulls: Toxicology The Basic
Science of Poisons. 6 th Ed. USA.
Stine K.E. and Brown T.M., 1996, Principle of Toxicology.
Lu F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran dan
Penilaian Resiko, edisi 2.
Auletta C.S., 2002, Acute, Subchronic, and Chronic
Toxicology in Handbook of Toxicology. 2nd Ed.
excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)

Do You Know ?
92% of all poisonings happen at home.

!
The household products implicated in most
poisonings are: cleaning solutions, fuels,
medicines, and other materials such as glue and
cosmetics.

!
Certain animals secrete a xenobiotic poison called
venom, usually injected with a bite or a sting,
and others animals harbor infectious bacteria.

Dumb cane

Some household plants are poisonous to humans

and animals.

Sejarah
Awal masa perkembangan

MAKAN
Bahan tertentu
Sakit
Mati

2700 B.C. - Chinese journals:

plant and fish poisons

Sehat
Hidup

Berbahaya

Bermanfaat

Racun
Toksikologi

Makanan
4

Sejarah

Swiss physician Paracelsus

the father of modern toxicology, study on the
dose-response relationship is usually considered
the beginning of the scientific approach to
toxicology.

All substances are poisons: there

is none which is not a poison. The
right dose differentiates a poison
from a remedy.

Example?
5

Lethal Doses

Approximate Lethal Doses of Common Chemic

(Calculated for a 72.6 kg human from data on rats)
Chemical

Lethal Dose

Sugar (sucrose)

3 quarts (3.24 L)

Alcohol(ethyl alcohol)

3 quarts (3.24 L)

Salt (sodium chloride)

1 quart (1.08 L)

Herbicide

one half cup (0.38 L)

Arsenic

1-2 teaspoons (0.005 -0.01L)

Nicotine

one half teaspoon (0.075 L)

Botulism

microscopic

Source: Marczewski, A.E., and Kamrin, M. Toxicology for the citizen, Retrieved August 17,
from the World Wide Web: www.iet.msu.edu/toxconcepts/toxconcepts.htm.B
6

RACUN

Sejarah

??

MAKANAN

Keberbahayaan

DOSIS
Respon bertingkat

Hubungan dosis-respon
Toksikologi = efek kuantitatif zat kimia

Who took the largest dose of paracetamol?

Weight:
55 kg
Paracetamol: 300 mg

57 kg
600 mg

8 kg
2 kg
100 mg 50 mg
8

Toksikologi

MAKNA ??

Ilmu tentang aksi

berbahaya zat kimia
atas jaringan biologi
1. Kondisi

Zat kimia

AKSI
2. Mekanisme
(aksi)

Jaringan biologi
Efek berbahaya
3. Wujud
4. Sifat
9

Plays an
important
role in the
life
sciences
and
health
professions

T
O
X
I
C
O
L
O
G
Y

Arti penting

KONDISI
MEKANISME
WUJUD
SIFAT
Parameter ??

Dasar evaluasi keberbahayaan

!!

Risks
benefits

vs

Parameter ??

Batas keamanan
10

Fundamental Rules of Toxicology

Contact providing opportunity of
obtaining a poisonous dose.

1. Exposure must first occur for the chemical to

present a risk.
!

2. The magnitude of risk is proportional to both

the potency of the chemical and the extent of
exposure.
!

3. The dose makes the poison (amount of

chemical at the target site determines toxicity).

Exposure Concepts

Different toxic responses may arise from different:

!

1. Routes of exposure.
Ingestion (water and food)
Absorption(through skin)
Injection (bite, puncture, or cut)
Inhalation (air)

12

Exposure Concepts

Different toxic responses may arise from different:

!

2.

Frequencies of exposure.
!

3.

Duration of exposure (acute vs. chronic).

Duration and frequency are also important components of

exposure and contribute to dose.
!
Acute exposure - less than 24 hours; usually entails a single
exposure
!
Repeated exposures are classified as:
! Subacute - repeated for up to 30 days
! Subchronic - repeated for 30-90 days
13

Ruang lingkup

Farmakologi
Patologi
Kimia
Biologi

Fisiologi
Biokimia
Imunologi

TOKSIKOLOGI

Toksikolog
(Toxicologist)
14

Ruang lingkup toksikologi

Pokok Kajian
!
!

1. Analytical toxicology!
2. Clinical toxicology!
3. Forensic toxicology!
4. Environmental toxicology!
5. Occupational toxicology!
6. Regulatory toxicology!

15

?
Based on
application
areas!

Ruang lingkup toksikologi

Pokok Kajian
!
!

1. Toksikologi lingkungan!
2. Toksikologi ekonomi!
3. Toksikologi kehakiman

berdasar sifat
pemejanan pada
diri m.h. dan
cakupan pokok
kajian!

!
Diskusi:!
Dua jam yang lalu seorang pria (30 thn) menelan
30 tablet asetosal.
16

WHAT DO TOXICOLOGISTS DO?

1. Mechanistic toxicologists
Study how a chemical causes toxic effects by
investigating its ADME.
They often work in academic settings or private
industries and develop antidotes.

2. Descriptive toxicologists
Evaluate the toxicity of drugs, foods, and other
products.
They often perform experiments in a pharmaceutical or
academic setting from animal experimentation.
These type of experiments are used to establish the
chemical dosage that would cause illness and death.
17

WHAT DO TOXICOLOGISTS DO?

3. Regulatory toxicologists
Use scientific data to decide how to protect
humans and animals from excessive risk.
Government bureaus such as the FDA and EPA
employ this type of toxicologist.
Gathers and evaluates existing toxicological
information to establish concentration-based
standards of safe exposure.
18

LATIHAN

Mungkinkah kasus keracunan nitrit

digolongkan ke dalam lingkup toksikologi
ekonomi? Mengapa?

1.

!
!
2.

Dalam kasus keracunan digitalis, dapat

digolongkan ke dalam lingkup toksikologi
yang mana? Berikan penjelasan!

19

JENIS ZAT BERACUN

Berdasar organ sasaran

Hati (parasetamol)
Ginjal (metals)
Saluran nafas (asap rokok)
Kulit (sinar uv)

Berdasar sumber z.b.

Hewan
Tanaman
Mineral
20

JENIS ZAT BERACUN

Berdasar efek yang dihasilkan

Thalidomide

Kanker (benzen)
Mutasi (sinar uv)
Teratogenik (thalidomid, mercury)
Kematian (arsen)

Mercury

21

JENIS ZAT BERACUN

Berdasar potensi ketoksikan

Kriteria

LD

Luar biasa toksik

1 atau kurang
Sangat toksik
1 - 50
Cukup toksik
50 - 500
Sedikit toksik
500 - 5000
Praktis tidak toksik
5000 - 15000
Relatif kurang berbahayaLebih dari 15000
(kriteria Loomis, 1978)

22

Toxicological Information Sources

The Agency for Toxic Substances and Disease Registry
(ATSDR)
! The United States Environmental Protection Agency
(EPA)
! The Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
! The National Center for Environmental Health (NCEH)
! The National Institute for Safety and Health (NIOSH)
! The Food and Drug Administration (FDA)
!

23

LOCUS OF ACTION
RECEPTORS

Bound

Free

ABSORPTION

TISSUE
RESERVOIRS

Free

Bound

Free Drug
SYSTEMIC
BoundCIRCULATION
Drug

EXCRETION

Eliminasi

BIOTRANSFORMATION
24

Nasib zat beracun

Zat beracun (I.V./E.V.)

intravaskular

absorpsi

ekstravaskular

Sirkulasi sistemik
Disposisi

Distribusi
Tempat aksi
Reseptor
Sel sasaran

EFEK TOKSIK

Eliminasi
Metabolisme

Ekskresi

Metabolit
Toksik

Tak toksik

Siapa yang bertanggung jawab thdp timbulnya efek toksik?

Penentu ketoksikan zat beracun?
25
Faktor yang mempengaruhi ketoksikan?

Nasib zat beracun

Zat beracun (I.V./E.V.)

intravaskular

absorpsi

ekstravaskular

Sirkulasi sistemik
Disposisi

Distribusi
Tempat aksi
Reseptor
Sel sasaran

EFEK TOKSIK

Eliminasi
Metabolisme

Ekskresi

Metabolit
Toksik

Tak toksik

Siapa yang bertanggung jawab thdp

timbulnya efek toksik?

26

Nasib zat beracun

Zat beracun (I.V./E.V.)

intravaskular

absorpsi

ekstravaskular

Sirkulasi sistemik
Disposisi

Distribusi
Tempat aksi
Reseptor
Sel sasaran

EFEK TOKSIK

Eliminasi
Metabolisme

Ekskresi

Metabolit
Toksik

Tak toksik

Penentu ketoksikan zat beracun?

Keberadaan di t4 aksi dan keefektifan antaraksi27

Nasib zat beracun

Zat beracun (I.V./E.V.)

intravaskular

absorpsi

ekstravaskular

Sirkulasi sistemik
Disposisi

Distribusi
Tempat aksi
Reseptor
Sel sasaran

EFEK TOKSIK

Eliminasi
Metabolisme

Ekskresi

Metabolit
Toksik

Tak toksik

Faktor yang mempengaruhi ketoksikan?

28

Kondisi efek toksik

Faktor
penentu
ketoksikan

Jenis ???
Kondisi pemejanan
Kondisi subyek (makhluk hidup)
Mempengaruhi keberadaan z.b./metabolitnya dalam
sel sasaran
atau keefektifan antaraksinya dengan sel sasaran
29

Kondisi pemejanan
Jenis pemejanan
Jalur pemejanan
Lama dan kekerapan pemejanan
Saat dan takaran pemejanan

30

Kondisi makhluk hidup

Keadaan fisiologi
Keadaan patologi
Berat badan

Umur
Penyakit saluran cerna
Jenis kelamin dan kehamilan
Penyakit
Suhu tubuh
kardiovaskul
Kecepatan pengosongan lambung
ar
Kecepatan alir darah
Penyakit ginjal
hati
Status gizi
Genetika
Irama sirkadian dan diurnal
31

Hubungan antara kondisi, keefektifan biotransformasi

dan wujud efek toksik zat X
Kondisi efekKeefektifan pembentukan Wujud efek
toksik
metabolit zat X (% dosis)
toksik
A

1. Dosis terapi

45

25

15

Tidak ditemukan

2. Dosis berlebih

45

55

35

Kanker ginjal

3. Praperlakuan

20

10
simetidin

Perdarahan

4. Praperlakuan

45

40
fenobarbital

30

Kanker ginjal

Bahas hasil penelitian ini dan simpulkan siapa yang bertanggung

jawab terhadap terjadinya kanker ginjal dan perdarahan!

32

Mekanisme aksi efek toksik

Dasar: sifat dan tempat kejadian

Mekanisme !
luka intrasel

Mekanisme !
luka ekstrasel
Aksi tak
langsung

Aksi langsung!
(Primer)
!

33

Mekanisme luka intrasel

Metabolit reaktif

Zat beracun

Pemindahan
Pengikatan
Penggantian
Peroksidasi
dll.
Perbaikan

Sasaran molekular spesifik/

non spesifik

Adaptasi

Perubahan/kekacauan
Biokimia

Fungsional

Struktural
34

Contoh mekanisme luka intrasel

Intrasel
Obat induk
Membran

DNA

Sintesis
protein
Elektrofil

! Metabolit
!
!
!

Produksi
energi

Radikal

35

Mekanisme luka ekstrasel

Kehidupan sel
Z.B.

Tergantung banyak faktor

lingkungan ekstra sel

????
Metabolisme
basal/dasar
Produksi
Oksigen
Hara

Fungsi/struktur
berubah
Sel rusak/luka

Pengaturan aktivitas sel

Hormon

SarafImun

Perifer
Pertumbuhan sel
Otonom
energi
Keseimbangan
mengatur
eletrolit,pertumbuhan
molekul asing
36

Wujud efek toksik

PERUBAHAN

Biokimia
Hambatan
respirasi sel
Gangguan
pasok energi

Fungsional
Anoksia
Pernafasan
Sistem syaraf
Hiper/hipotensi

Struktural
Degenerasi
Proliferasi
Inflamasi/
perbaikan

37

Sifat efek toksik

Terbalikkan

Tak terbalikkan

Kerusakan menetap
Penumpukan efek
toksik
Pemejanan takaran
kecil jangka panjang =
takaran besar jangka
pendek
Bagaimana menentukan sifat ketoksikan ZB?

Kadar racun habis,

reseptor kembali
Efek toksik cepat
kembali ke normal
Ketoksikan tergantung
takaran

Uji reversibilitas

Sifat efek toksik

38

Gejala klinik
Uji darah rutin

Spektrum efek toksik

secara fisiologis

Uji kimia klinik

Spektrum efek toksik

secara biokimia

Histopatologis
organ

Spektrum efek toksik

secara struktural

39

Gambar histopatologi
organ jantung (HE)

Gambar histopatologi
organ hepar (HE)

40

Ketoksikan zat beracun

Kondisi

Mekanisme

Pemejanan
Subyek

Intrasel
Ekstrasel

Keefektifan
translokasi

Wujud
Perubahan
Fungsional
Biokimia
Struktural

Keberadaan Z.B.
dalam sel sasaran
Atau
Keefektifan antaraksi Z.B.
dengan sel sasaran

Ringkasan

Sifat
Terbalikkan
Tak
terbalikkan

41

Ringkasan

Ketoksikan zat beracun

Kondisi

Aneka ragam
faktor yang
mempengaruhi
ketoksikan
senyawa

Mekanisme
Penyebab
timbulnya
efek toksik

Wujud

Sifat

Respon tubuh
terhadap ketoksikan
dan tolok ukur
kualtitatifnya

Setelah pemejanan oral,

dimetilnitrosamina
di absorpsi dari usus dengan cepat dan
rna.
Demikian pula
distribusinya
ke
1.Sebutkan:
Siapa yang
bertanggung
jawab
terhadap

ketcepat, terutama terpusat pada sel hati.

2. Kondisi yang memerantarai efek toksik!
3. Mekanisme reaksi efek toksik!
Di4.alWujud efek toksik!itrosamia akan mengalami
hidroksilasi oksidatif oleh sistem P450 mikrosomal,
5. Sifat efek toksik!
membentuk suatu metabolit perantara-elektrofil ion
karbonium. Pada pasien dengan gangguan hepar,,
kelebihan metabolit reaktif ini dapat memetilkan DNA
dengan akibat terjadinya efek hepatokarsinogenik (kanker
hati)
43

 Faktor intrinsik Z.B.

Kondisi efek toksik
Faktor intrinsik m.h.

Faktor
penentu
ketoksikan

Jenis ???
Faktor kimiapemejanan
Kondisi pemejanank (makhluk hidup)

Keadaan fisiologi
Mempengaruhi keberadaan z.b./metabolitnya dalam
Keadaan patologi
atau keefektifan antaraksinya dengan sel sasaran
44

ZAT BERACUN

FAKTOR KIMIA

sifat

Kimia
Struktur

Reaksi/interaksi
Aksi kimia
Spesifik/
selektif

Reseptor
spesifik

Biotransformasi
Tak

Sifat metabolik
spesifik

Menyeluruh

Faktor Kimia Fisika

Efek ionisasi dan keterlarutan-lipid atas
translokasi Z.B.

Z.B (pKa)
pH medium

ionisasi

[tak terionkan]
[terionkan]
Larut-lipid

Translokasi > mudah

Bagaimana
memperkirakannya
???

ZAT BERACUN

FAKTOR KIMIA

sifat

Kimia-fisika
Tingkat ionisasi
Keterlarutan

Kimia
Struktur

Reaksi/interaksi

Translokasi obat

Aksi kimia

Efektivitas translokasi
Spesifik/
selektif

Tak
spesifik

????

Toksisitas obat
Reseptor
spesifik

Menyeluruh

ZAT BERACUN

Biotransformasi

Sistem

METABOLIT
<<<<<
sifat

enzim

Zat lain
Zat lain Aktif/

(pemacu) (penghambat)
toksik

Inaktif/

tidak toksik

????
!
!
!
Toksisitas

!
!
!
Toksisitas

Kondisi pemejanan
Jenis pemejanan
Jalur pemejanan
Lama dan kekerapan pemejanan
Saat dan takaran pemejanan

49

JENIS PEMEJANAN

AKUT
SUBKRONIS
KRONIS

JALUR PEMEJANAN
INTRAVASKULAR
(i.v., i.a., i.c.)

KEBERADAAN Z.B.
EKSTRAVASKULAR
SEL SASARAN

(p.o.,inhalasi,s.c.,
i.m.,i.p.)

FAKTOR KIMIA

Kekerapan pemejanan
Z.B.
Tunggal
Dosis besar

Berulang
Dosis kecil

KTM > cepat

KTM > sulit

EFEK
TOKSIK

AKUMULASI

FAKTOR KIMIA

Saat pemejanan Z.B.

Blastogenesis

Pematangan
Organogenesis
EFEK
TOKSIK:
TERATOGENIK

Saat
kritis

Takaran Z.B.

FAKTOR KIMIA

sifat

Normal
Takaran >>>>
Keberadaan Z.B.
>>>>>

Ketoksikan
>>>>

Tidak normal
Hipersensitif

Alergi

Kondisi makhluk hidup

Keadaan fisiologi
Keadaan patologi!
Berat badan
Umur
Penyakit saluran cerna
Jenis kelamin dan kehamilan
Penyakit kardiovaskular
Suhu tubuh
Kecepatan pengosongan lambung Penyakit hati
Kecepatan alir darah
Status gizi
Genetika
Irama sirkadian dan diurnal

Penyakit ginjal

54

Keadaan fisiologi
!

Kapasitas fungsional cadangan

Penyimpanan Z.B. dalam tubuh
Genetika
Toleransi

Keadaan fisiologi

Organ
Kapasitas fungsional
cadangan
Protein

Gudang
penyimpanan
Tulang
Lemak

Menutupi efek
toksik ringan

Akumulasi Z.B.
Resirkulasi

Ketoksikan
????

Ketoksikan
>>>>

Keadaan fisiologi

Toleransi
Vs
Resistensi

Tempat aksi obat

Protein
Enzim
Protein

Nirenzim
Persamaan
Perbedaan

Ciri model
genetika

Cacat???
Jumlah <<<<

Molekul tidak sempurna

(+)

Dampak

Mekanisme dan saat

pemejanan
(-)
57

Terima kasih

GGambar-gambar yang diambil dari berbagai sumber hanya

digunakan untuk mengajar mahasiswa Fak. Farmasi USD.