Community-Acquired Pneumonia

Patogenesis Gangguan
Kardiovaskuler Akut dan Terapi
Ajuvan Potensial
Charles Feldman, MBBCh, DSc, FCCP; Ronald Anderson,
PhD
CHEST 2015; 148(2):523-532

Abstrak
Community-acquired pneumonia (CAP) memiliki angka

mortalitas yang sangat tinggi, sekitar 10-15% pada kasus rawat

inap sekalipun dengan adanya kemajuan dalam kemoterapi
antimikrobial serta akses terhadap fasilitas perawatan intensif
yang memadai.
Pada pasien berusia lanjut dengan CAP berat, terdapat risiko
gangguan kardiovaskuler akut yang dimediasi oleh inflamasi
yang dapat menghambat efektivitas terapi antimikrobial.
Strategi terapi antiinflamasi ajuvan memiliki potensi yang
signifikan pada pasien-pasien tersebut.

 Agen-agen ajuvan yang paling menjanjikan antara lain obat

obat dari golongan makrolid, kortikosteroid, serta statin, yang

bekerja terhadap sel-sel imun atau inflamasi.
Aktivasi trombosit kemungkinan memainkan peranan penting
dalam patogenesis CAP, yang dapat dimodifikasi oleh agenagen yang memiliki aktivitas antiinflamasi atau agen-agen
yang bekerja terhadap aktivasi trombosit.
Statin memiliki aktivitas antiinflamasi serta bekerja dalam
beberapa jalur yang terlibat dalam aktivasi trombosit,
sehingga memiliki potensi tinggi sebagai ajuvan terhadap
terapi antibiotik dalam CAP bakterial.

Pendahuluan
Sekalipun dengan adanya penelitian intensif dalam berbagai

aspek infeksi, serta kemajuan yang signifikan dalam

perawatan medis, community-acquired pneumonia (CAP)
tetap memiliki beban morbiditas dan mortalitas yang tinggi di
seluruh dunia.
Penggunaan terapi ajuvan merupakan strategi potensial yang
dapat membantu meningkatkan prognosis pada pasienpasien dengan CAP.
Komplikasi kardiovaskuler merupakan penyebab utama
kegagalan terapi dan dihubungkan dengan prognosis yang
lebih buruk.

Patogenesis CAP
Patogen utama CAP :

Streptococcus pneumoniae (pneumococcus)

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis

Kolonisasi di saluran pernapasan atas oleh organisme

organisme tersebut dimediasi oleh interaksi adhesin pada

dinding sel bakteri dengan epitel respirasi.
Pada tahap ini, mikroorganisme berada dalam kondisi
seimbang dengan mekanisme imunitas penjamu atau
tersembunyi dalam biofilm.

 Transisi organisme-organisme tersebut menjadi patogen

invasif dapat dicetuskan oleh berbagai faktor, antara lain:

Modifikasi genotip yang dapat menghasilkan fenotip yang lebih

virulen;

Transmisi organisme terhadap individu yang lebih rentan atau

mengalami imunodefisiensi; dan

Terjadinya infeksi imunosupresif viral kronis pada penjamu.

Patogen-patogen CAP memiliki berbagai faktor virulensi yang

dapat menghambat efektivitas sistem imunitas innate dan

adaptif.
Mekanisme pertahanan tubuh sebelum dimulainya terapi
antimikrobial yang efektif dipengaruhi oleh efektivitas sistem
imun innate saluran pernapasan pejamu.

 Sistem imun innate saluran pernapasan:

Opsonin nonspesifik
Opsonin infiltrative
Reseptor pada sel makrofag, dendrit, NK, mast:

Toll-like receptors (TLRs)

Inflamasom, misalnya NOD-like receptors, pyrin domain-containing 3
Sensor asam nukleat mikrobial dan viral yang terdapat dalam sitosol

Respons inflamasi saluran napas yang inadekuat bersama

dengan toksin bakterial, dapat menimbulkan predisposisi
terhadap timbulnya acute respiratory distress syndrome
(ARDS) atau acute lung injury.

CAP, Gangguan Kardiovaskuler

Akut, dan Aktivasi Trombosit
Dalam kasus CAP, risiko terjadinya gangguan kardiovaskuler

pada pasien rawat inap sekitar 8 kali dalam 15 hari setelah

dimulainya rawat inap, dan 100 kali lipat dalam 2-3 hari
perawatan pertama.
Gangguan kardiovaskuler yang dihubungkan dengan
peningkatan beban morbiditas dan mortalitas:

Infark miokardium
Gagal jantung kongestif
Aritmia

 Faktor risiko gangguan kardiovaskuler pada CAP:

Usia lanjut
Pasien yang tinggal di panti jompo
Gangguan sistem respirasi serta kardiovaskuler sebelumnya
Derajat CAP
Riwayat merokok

Cangemi et al. menunjukkan bahwa patogen CAP memiliki

efek langsung terhadap aktivasi trombosit dalam patogenesis

infark miokardium

 Mekanisme aktivasi trombosit pada CAP:

Interaksi langsung antara bakteri dengan TLRs yang diekspresikan

trombosit

Interaksi antara bakteri dengan protein -granul trombosit, platelet

factor-4 (PF4, CXCL4) yang menyebabkan amplifikasi aktivasi
trombosit

Streptococcus pneumoniae dapat mencetuskan aterogenesis dan

memperburuk iskemia serebral melalui mekanisme yang dimediasi IL1/GP1b

Interaksi trombosit dengan neutrofil dan endotel vaskuler

Translokasi pneumococcus menuju miokardium, membetuk mikrolesi

yang menghambat fungsi jantung.

Mekanisme alternatif:

Implikasi Terapeutik
Di antara berbagai pilihan terapi ajuvan yang telah diteliti,

tiga kelompok utama yang menjanjikan adalah golongan

makrolid, kortikosteroid, dan statin; ketiganya diketahui
memiliki aktivitas antiinflamasi, bekerja pada berbagai jenis
sel serta mediator terkait, serta memiliki efek antitrombosit.
Makrolid:

Sebagian besar publikasi ilmiah yang meneliti pengaruh regimen

antibiotik berbasis makrolid terhadap hasil terapi pasien menunjukkan
pengaruh positif pada pasien dengan CAP.

Memiliki aktivitas antiinflamasi dan imunomodulasi secara in vitro,

juga menghambat agregasi trombosit yang dimediasi oleh plateletactivating factor (PAF).

 Kortikosteroid

Beberapa meta-analisis serta penelitian menunjukkan hasil positif,

terutama pada kasus CAP berat, dan terutama pada kasus CAP yang
disertai syok septik.

Pemberian kortikosteroid dapat memperpendek jangka waktu untuk

mencapai kondisi stabil, serta angka kegagalan terapi yang lebih
rendah.

Pada anak-anak dengan pneumonia akibat Mycoplasma pneumoniae,

pemberian prednisolon atau metilprednisolon dapat mempercepat
kesembuhan infeksi secara signifikan.

Prednisolon memiliki aktivitas inhibisi terhadap aktivasi trombosit

melalui mekanisme nongenomik yang tidak dimiliki kortikosteroid
lainnya.

Statin
Statin merupakan agen penurun lipid yang digunakan untuk

pencegahan serta terapi gangguan kardiovaskuler.

Statin memiliki berbagai efek pleiotropik yang telah dikenal
dengan baik, antara lain efek antiinflamasi dan
imunomodulasi.
Sebagian efek tersebut bekerja pada jalur yang terlibat dalam
patogenesis CAP, termasuk komplikasi kardiovaskuler.
Efek pleiotropik statin terjadi terutama akibat inhibisi enzim
HMG-CoA reductase, sehingga menurunkan sintesis asam
mevalonat dan kolesterol serta isoprenoid.

 Aktivitas antiinflamasi statin yang dimediasi oleh inhibisi

isoprenilasi termasuk inhibisi faktor transkripsi proinflamasi

nuclear factor kB (NF-kB) serta induksi transkripsi gen yang
mengkode enzim heme-oksigenase-1.
Statin juga dapat mengganggu membrane lipid rafts yang
terlibat dalam fungsi signaling GPCR serta reseptor LOX-1.
Mekanisme lain yang terkait inhibisi HMG CoA reductase:

Menurunkan konsentrasi mediator inflamasi proaterogenik oxLDL-C

yang meningkatkan aktivasi trombosit.

(1) peningkatan produksi enzim endothelial nitric oxide synthase; (2)

inhibisi sintesis TxA2 dan menurunkan aktivitas fosfolipase A2; dan (3)
menurunkan ekspresi sitokin proadhesi CD40L

Bukti Klinis Penggunaan Statin dalam

CAP
Sebuah penelitian tinjauan sistematis menunjukkan:

Evaluasi penelitian eksperimental

Penurunan ekspresi kemokin dan sitokin proinflamasi pada pasien dengan

CAP

Penurunan aktivasi dan rekruitmen neutrofil menuju paru-paru setelah

terjadinya jejas

Mencegah jejas paru yang dikaitkan dengan infeksi saluran napas bawah
serta kerusakan jaringan vaskular paru-paru

Evaluasi penelitian klinis

Terdapat risiko pneumonia yang lebih rendah pada pasien yang menerima
statin

Penggunaan statin dihubungkan dengan peningkatan angka keselamatan

dari CAP

 Penggunaan statin dikaitkan dengan risiko rawat inap akibat

pneumonia serta angka mortalitas 30 hari yang lebih rendah,

serta angka mortalitas yang lebih rendah dalam periode 6
bulan setelah terjadinya pneumonia.
Sebuah penelitian cohort retrospektif menunjukkan bahwa
penggunaan statin dikaitkan dengan penurunan mortalitas
pada pasien dengan pneumonia pneumokokal pada hari ke-7,
-14, -20, dan -30.
Pasien yang menerima statin pada hari pertama dan kedua
perawatan akibat pneumonia memiliki angka kematian yang
lebih rendah pada kasus-kasus yang tidak membutuhkan
perawatan intensif

 Tiga tinjauan sistematis serta meta-analisis lainnya telah

dipublikasikan untuk mengevaluasi manfaat statin terhadap

pencegahan atau mortalitas CAP.
Ketiga penelitian menunjukkan hasil positif pada titik akhir
evaluasi, walaupun memiliki kelemahan antara lain kualitas
bukti yang rendah, asosiasi antarkelompok yang lemah, serta
heterogenitas statistik yang signifikan.
Pertimbangan lainnya adalah adanya healthy user effect,
yaitu pengguna statin kemungkinan memiliki pengetahuan
kesehatan yang lebih tinggi dibandingkan pasien yang tidak
menggunakan statin, serta efek klinis kemungkinan berkaitan
dengan gaya hidup yang lebih sehat serta kepatuhan pasien
yang lebih baik.

Agent

Cellular Target

Statin

Aspirin
Vorapaxar

LOX-1/CD36 antagonism
Decreased expression of
CD40L
NF-B inhibition
PLA2 inhibition
eNOS enhancement
Heme-oxygenase induction

COX-1 inhibition
NF-B inhibition

PAR-1 antagonism

P2Y12 receptor antagonism

GPIIb/IIIa antagonism

TS inhibition

TP receptor antagonism

Dual TS/TP receptor

inhibition/antagonism

Status
Available clinically

Available clinically
Available clinically

Clopidogrel, prasurgel, ticagrelor

Eplifibatide, tirofiban
Ozagrel
Ramatroban, seratrodast

Available clinically
Available clinically
Limited availability

Picotamide/EV-077
Limited availability

Kesimpulan
Sekalipun adanya perkembangan ilmu medis yang signifikan,

CAP tetap memiliki beban morbiditas dan mortalitas yang

tinggi.
Terapi ajuvan, disertai dengan agen-agen yang bekerja pada
aspek tertentu dalam patogenesis CAP dapat meningkatkan
prognosis pasien.
Penelitian-penelitian terbaru menunjukkan bahwa terapi
ajuvan yang bekerja pada aspek spesifik proses patogenesis
CAP dapat membantu mencegah terjadinya komplikasi
kardiovaskuler pada CAP.
Selain peranan potensial makrolid dan kortikosteroid, agen
yang paling menjanjikan sebagai agen ajuvan adalah statin.
Sebagian besar penelitian yang melibatkan statin memiliki
bias akibat healthy user effect.

 Aspek lain yang membutuhkan penelitian lebih lanjut dalam

penggunaan statin sebagai terapi ajuvan dalam CAP, adalah

identifikasi statin yang memiliki efek terapeutik terbaik,
peranan statin sebagai intervensi akut dalam CAP, dosis
optimal yang dibutuhkan, serta durasi terapi yang optimal.
Penelitian di masa depan juga harus difokuskan pada
kombinasi berbagai agen ajuvan.

Severe
CAP
Pulmonary Inflammation
Extrapulmonary
synthesis/leakage
Cytokines
Bacteria &
/
their
chemokin
products
e

Platelet
activation &
aggregation

Neutrophil & endothelial

activation
Endothelial
dysfunction & procoagulant state

THROMBOSIS

Acute coronary events

Terima Kasih