Anda di halaman 1dari 31

PRINSIP INTERAKSI

OBAT
Cimi Ilmiawati, MD, Ph.D
Department of Pharmacology
Faculty of Medicine Andalas University
2016

Pengertian

Interaksi obat adalah stuasi di mana respon pasien terhadap


suatu obat dimodifikasi oleh makanan, suplemen nutrisi, faktor
lingkungan, obat atau penyakit lain.

Interaksi antar obat (drug-drug interaction) dapat


menguntungkan atau merugikan.

Interaksi antar obat yang merugikan merupakan 10-20% reaksi


samping obat yang memerlukan perawatan di RS.

Hingga 7% perawatan di rumah sakit terkait obat.

Kontribusi obat sebagai penyebab kematian sebesar 3%


(Swedia).

Terdapat hubungan yang kuat antara meningkatnya usia,


jumlah obat yang diresepkan dan kejadian interaksi antar obat.

Jenis Interaksi Obat


Berdasarkan mekanisme:
Perilaku: perubahan kepatuhan
Farmasetik: interaksi di luar tubuh
Farmakokinetik: interaksi menyebabkan perubahan
konsentrasi akibat perubahan bioavailabilitas, klirens,
distribusi
Farmakodinamik: interaksi mengubah efek fisiologis
obat melalui perubahan pada sinyal molekuler
(reseptor)

Drug interaction mechanisms

Pharmacokinetic (absorption, distribution, metabolism,


excretion)

Pharmacodynamic (additive, synergistic, antagonistic)

Combined

Knowledge of drug interaction mechanism is clinically useful


to regulate time course and methods to avoid interaction.
Some drug interactions occur as a result of two or more
mechanisms.

Faktor-faktor yang
mempengaruhi interaksi

Faktor pasien: Klirens obat secara intrinsik,


genetik, jenis kelamin, penyakit yang diderita,
diet.

Faktor spesifik obat: Dosis, rute pemberian,


formulasi obat, urutan pemberian obat.

Upaya pencegahan: Dokter mengenali potensi


interaksi obat diikuti dengan tindakan yang
sesuai.

Pharmacokinetic Mechanism

Metabolisme obat dapat distimulasi atau


diinhibisi oleh pemberian terapi lain secara
bersamaan, dampak efek yang ditimbulkan
bervariasi.

Metabolisme obat utamanya terjadi di hati dan


dinding usus kecil. Lokasi lain meliputi plasma,
paru, dan ginjal.

Stimulasi (induksi) isozim sitokrom P-450 di hati


dan usus kecil dapat disebabkan obat spt
barbiturat, karbamazepin, fenitoin, primidon,
rifampin, rifabutin, St. Johns wort.

Pharmacokinetic Mechanism

Penginduksi enzim juga dapat meningkatkan


aktifitas metabolisme fase II seperti glukuronidasi.

Induksi enzim maksimal biasanya terjadi setelah 710 hari dan memerlukan waktu yg sama/lebih untuk
menghilangkan efeknya setelah obat dihentikan.

Rifampin dapat menimbulkan induksi enzim dalam


beberapa dosis saja.

Inhibisi metabolisme biasanya terjadi lebih cepat


dibandingkan induksi enzim.

Pharmacokinetic Mechanism

Obat yang dapat menghambat sitokrom P-450


antara lain amiodaron, androgen,
kloramfenikol, simetidin, siprofloksasin,
klaritromisin, siklosporin, diltiazem,
difenhidramin, eritromisin, flukonazol, isoniaid,
ketokonazol, metronidazol, fluoksetin,
furanokumarin (zat dalam jus grapefruit),
omeprazol.

Pharmacokinetic Mechanism

Ekskresi obat aktif oleh ginjal juga dapat dipengaruhi


oleh terapi bersamaan dengan obat lain.

Ekskresi ginjal obat yang bersifat asam atau basa


lemah dapat dipengaruhi oleh obat yang
mempengaruhi pH urin perubahan ionisasi obat.

Obat yang eliminasinya tergantung pada ekskresi


aktif ke tubulus ginjal melibatkan P-glycoprotein,
transporter anion/kation organik.

Inhibisi transporter dapat menghambat eliminasi


obat di ginjal peningkatan konsentrasi obat dalam
serum.

Mekanisme Farmakokinetik
Absorpsi obat di gastrointestinal dapat dipengaruhi oleh
penggunaan obat bersama obat lain yang:
1. Memiliki luas permukaan yang besar untuk adsorpsi
2. Dapat mengikat/kelasi obat lain
3. Mengubah pH lambung
4. Mengubah motilitas sal. cerna
5. Mempengaruhi transpor protein seperti P-glycoprotein
dan transporter anion organik.
Perubahan absorpsi perubahan bioavailabilitas

Interaksi pada tingkat


absorpsi

Pembentukan kompleks: Ion kalsium dan kation


multivalen dapat membentuk kompleks dengan
bisfosfonat (spt alendronat), tetrasiklin,
kuinolon, levotiroksin. Hindari pemberian obat tsb
bersama makanan yg mengandung kalsium atau
antasid yg mengandung ion Al atau Mg.

Transpor membran: Transporter pengeluaran (efluks)


obat spt P-glycoprotein (ABCB1) merupakan salah satu
penyebab resistensi kemoterapi pada tumor. Pglycoprotein diekspresikan di berbagai jaringan spt
usus, hati, ginjal, sawar darah otak, plasenta, testis,
limfosit, sel tumor.

Perubahan bioavailabilitas

Perubahan bioavailabilitas terjadi jika jumlah obat (object drug)


yang mencapai sirkulasi sistemik dipengaruhi oleh obat lain
(perpetrator drug).

Obat oral perubahan absorpsi atau metabolisme lintas pertama

Obat dengan bioavailabilitas rendah sering

Contoh: Alendronat dan dabigatran memiliki bioavailabilitas


rendah

Pemberian alendronat bersamaan dengan kalsium mengurangi


bioavailabilitasnya (absorpsi alendronat menurun).
Pemberian dabigatran dan verapamil meningkatkan
bioavailabilitasnya risiko perdarahan meningkat.

Perubahan klirens

Terjadi jika metabolisme atau ekskresi


object drug dipengaruhi oleh perpetrator drug.

Object drug dgn indeks terapi yang sempit


rentan mengalami perubahan konsentrasi
(Tabel 1)

Penting mengenali obat perpetrator potensial


(Tabel 2)

Tabel 1. Contoh gol. obat dengan


indeks terapi sempit (object drug)
Golongan obat
Antiaritmia
Antikoagulan
Antiepileptik
Antineoplastik
Antibiotik
aminoglikosida
Imunosupresan

Contoh
Amiodaron
Warfarin
Fenitoin
Sunitinib
Gentamisin
Tacrolimus

Tabel 2. Perpetrator penting sitokrom


P450

Enzim

Inhibitor

Induktor

CYP1A2

Siprofloksasin,
fluvoksamin

Fenitoin, rifampisin

CYP2C9

Flukonazol

Karbamazepin,
rifampisin

CYP2C19

Flukonazol, fluvoksamin,
tiklopidin

Ritonavir, rifampisin, St.


Johns wort

CYP2D6

Bupropion, fluoksetin,
paroksetin, kuinin

CYP3A

Makrolida spt
eritromisin, klaritromisin
Antijamur azol spt
vorikonazol, itrakonazol,
ketokonazol
Inhibitor protease spt
indinavir, ritonavir
CCB spt diltiazem,
verapamil
Jus grapefruit,

Karbamazepin, fenitoin,
fenobarbital, rifabutin,
rifampisin, St Johns wort

Perubahan
metabolisme

Penyebab utama interaksi obat yang tak terduga.

Disebabkan oleh terjadinya perubahan klirens atau


bioavailabilitas oral obat.

Sitokrom P450 (CYP) merupakan famili enzim terpenting


dalam metabolisme obat.

Obat yang memerlukan CYP untuk mengubah prodrug jd


bentuk aktif rentan terhadap perubahan metabolisme.

Contoh: Tamoksifen dimetabolisme oleh CYP2D6 menjadi


bentuk aktif endoksifen. Pemberian bersamaan dengan
paroksetin (inhibitor kuat CYP2D6) berhubungan dgn
meningkatnya mortalitas kanker payudara.

Perubahan ekskresi

Beberapa obat diekskresi dalam bentuk aktif


melalui urin atau traktus biliaris (feses).

Perubahan klirens ginjal obat dapat terjadi


akibat efek terhadap fungsi tubulus ginjal atau
pH urin.

Contoh: Probenesid mengurangi klirens obat


anion seperti metotreksat dan penisilin.

Perubahan distribusi
Mekanisme perubahan distribusi obat akibat
interaksi obat:
1. Kompetisi ikatan terhadap plasma protein
2. Pergeseran dari lokasi ikatan pada jaringan
3. Perubahan sawar jaringan lokal, misalnya
inhibisi p-glycoprotein pada sawar darah otak.

Perubahan distribusi

Terjadi jika konsentrasi obat pada tempat kerjanya berubah


tanpa terjadi perubahan pada konsentrasi dalam sirkulasi.

Khususnya penting pada obat-obat dengan target intrasel


atau pada SSP.

Beberapa obat menimbulkan perubahan signifikan pada


transpor membran sel obat lain.

Contoh:
Verapamil menghambat transporter pengeluaran sehingga
meningkatkan konsentrasi substrat seperti digoksin dan
siklosporin.
Probenesid menghambat transporter anion sehingga
meningkatkan konsentrasi substrat seperti metotreksat dan
penisilin.

Mekanisme Farmakodinamik

Interaksi dimana obat mempengaruhi secara langsung efek


obat lain.

Jika obat dengan efek farmakologis yang serupa diberikan


bersamaan respon aditif atau sinergistik

Kedua obat tsb dapat bekerja pada reseptor yang


sama/berbeda.

Secara teoritis, obat yang bekerja pada reseptor atau proses


yang sama bisanya bersifat aditif, seperti benzodiazepin plus
barbiturat.

Obat yang bekerja pada reseptor yang berbeda atau proses


yang berurutan dapat bersifat sinergistik, seperti nitrat plus
sildenafil atau sulfonamid plus trimetoprim.

Mekanisme farmakodinamik

Interaksi aditif: NSAID dan phenprocoumon

Kombinasi ACE inhibitor dan diuretik hemat kalium spt


amilorid meningkatkan retensi kalium hiperkalemia
Fluorokuinolon + makrolida (eritromisin) QT
memanjang
Obat gol. sedatif menimbulkan potensiasi satu sama lain
Alkohol meningkatkan efek sedatif obat lain
Sinergi yg diinginkan anti-infeksi, antinyeri

Mekanisme farmakodinamik

Interaksi antagonistik: aspirin dan ibuprofen atau


naproksen

Pemberian NSAID secara simultan meningkatkan


inhibisi sintesis tromboksan oleh COX-1
meningkatkan risiko perdarahan GIT secara sinergistik

Ibuprofen atau naproksen ikatan COX-1 reversibel


mencegah asetilasi COX-1 protein oleh aspirin
mencegah inhibisi ireversibel sintesis tromboksan oleh
aspirin risiko meningkat pada pasien penyakit
jantung koroner

Mekanisme farmakodinamik

Interaksi antagonistik pada sistem vaskuler

NSAID dapat mengurangi efek penurunan


tekanan darah oleh ACE inhibitor. Mekanisme:
penurunan perfusi glomerulus melalui reduksi
sintesis prostaglandin E2 secara lokal sekresi
renin.

Mekanisme Farmakodinamik

Obat dengan efek farmakologis yang berbeda dapat


mengurangi respon terhadap salah satu atau kedua
obat. Contoh: efek bronkodilatasi oleh agonis beta2
akan berkurang jika pasien juga mendapat beta bloker
non-selektif.

Interaksi obat secara farmakodinamik relatif umum


terjadi dalam praktek klinis.

Efek samping dapat diminimalkan jika dokter


memahami farmakologi obat yang digunakan
interaksi dapat diantisipasi dan dilakukan upaya untuk
mengatasi/menguranginya.

Toksisitas Campuran

Kombinasi dua obat atau lebih, masing-masing


dengan efek toksik terhadap organ yang sama,
dapat meningkatkan peluang kerusakan organ.

Contoh: pemberian bersamaan dua obat yang


bersifat nefrotoksik dapat menimbulkan kerusakan
ginjal, meskipun dosis masing-masing obat secara
tunggal tidak cukup untuk menimbulkan toksisitas.

Beberapa obat dapat meningkatkan toksisitas obat


lain thd suatu organ, meskipun obat penginduksi
ini secara intrinsik tidak toksik terhadap organ tsb.

Bahaya terhadap pasien akibat


interaksi obat dapat dikurangi dengan:
Menggunakan formularium pribadi (P-drugs)
menggunakan obat yang dikenal baik oleh dokter
Mengenali
obat
yang
menimbulkan interaksi

diketahui

banyak

Mengenali obat dengan indeks terapi yang sempit


yang rentan mengalami interaksi
Menerapkan prinsip-prinsip farmakologi klinis
Piranti lunak untuk mengecek interaksi tersedia
luas, namun kegunaan klinisnya terbatas.

Menghindari interaksi obat


yang tidak diharapkan

Pastikan riwayat pengobatan lengkap pasien diperoleh,


termasuk obat yang dibeli bebas dan produk herbal.
Interaksi antar obat secara farmakodinamik dapat
diantisipasi berdasarkan pengetahuan mengenai efek klinis
obat yang diberikan. Semakin baik pengetahuan
farmakologis anda, maka makin mudah mengantisipasinya.
Resepkan sejumlah kecil obat yang anda kenal dengan baik.

Interaksi obat secara farmakokinetik lebih sulit diantisipasi


karena tidak dapat diprediksi berdasarkan efek klinis obat.
Mengenali obat yang memiliki indeks terapi sempit (Tabel 1)
dan perpetrator utama interaksi farmakokinetik (Tabel 2)
akan membantu mengenali sebagian besar interaksi obat.

Five rules
Untuk mengelola interaksi potensial antar obat:

Interaksi apapun antar obat yang diberikan pada pasien


tertentu merupakan bagian dari diagnosis banding.

Pengetahuan mengenai efek farmakologis obat dan fisiologi


pasien membantu mengenali potensi interaksi
farmakodinamik.

Obat dgn indeks terapi sempit lebih rentan thd interaksi


farmakokinetik (Tabel 1).

Sejumlah kecil obat merupakan perpetrator utama interaksi


farmakokinetik (Tabel 2).

Memulai atau menghentikan suatu obat merupakan


keputusan yg dapat menyebabkan interaksi obat.

Clinical resources for drugdrug interaction

Formularium obat

Online (www.pkis.org)

Software resep dan dispensarium alerts from


drug pairs

Stockleys Drug Interactions, Micromedex

Electronic prescribing

Anda mungkin juga menyukai