Anda di halaman 1dari 32

EFEK HEPATOTOKSIK

(HATI) DAN UJI EFEK


KELOMPOK I:
ANDRI ALFARDI
ARDANI
CITRA RAMADHANI
DEA SUCI RAMADHANI
GEBY ORLANCE

HATI (LIVER)
Hati merupakan organ terbesar
dalam tubuh yang memiliki banyak
fungsi vital dan beragam, baik
untuk meregulasi lingkungan
internal maupun respon terhadap
perubahan dari luar tubuh.

ANATOMI HATI (LIVER)

Liver terdapat dibagian kanan rongga abdomen, letaknya berada di


dibawah arcus costa dan diafragma . Merupakan organ tubuh yang
cukup besar dengan berat rata-rata 1350 gr, dengan konsistensi
kenyal dan permukaannya rata dan halus, berwarna merah
kecoklatan.

Liver ini terdiri dari empat lobus yaitu :


kanan, kiri, kaudatus dan kuadratus. Lobus
kanan merupakan lobus yang terbesar.
Organ ini diikat oleh ligamentum falsiform
(yang memisahkan antara lobus kanan dan
kiri) dan triangular hepatik serta ditutupi
oleh kapsula fibrous yang tipis dan kuat
yaitu Glissons capsul yang kemudian
berlanjut sampai porta hepatik.
Pada bagian depan bawah terdapat
ligamentum teres hepatik umbilikalis . Pada
bagian posterior terdapat ligamentum
venosum , berbentuk pita fibrosa yang
merupakan sisa dari duktus venosum.

ALIRAN DARAH PADA HATI


Vena hepatika
Satu dari beberapa vena pendek yang berasal dari lobus hepar sebagai cabang
kecil. Vena ini mengarah langsung menuju v. kava inferior,mengalirkan darah
dari hepar.
Vena cava inferior
Terbentuk dari bersatunya v. iliaka komunis kanan dan kiri, mengumpulkan
darah dari bagian tubuh dibawah diaphragma dan mengalir menuju atrium
kanan jantung.
Arteri hepatika
Arteri ini merupakan cabang dari truncus coeliacus (berasal dari aorta
abdminalis) dan mensuplai 20 % darah hepar.
Vena porta hepatis
Pembuluh darah yang mengalirkan darah yang berasal dari seluruh traktus
gastrointestinal. Pembuluh ini mensuplai 80 % darah hepar.

FISIOLOGI HATI
1. Membantu dalam metabolisme karbohidrat
Pada saat kadar gula dalam darah tinggi, maka hati dapat mengubah glukosa
dalam darah menjadi glikogen yang kemudian disimpan dalam hati (Glikogenesis),
lalu pada saat kadar gula darah menurun, maka cadangan glikogen di hati atau
asam amino dapat diubah menjadi glukosa dan dilepakan ke dalam darah
(glukoneogenesis) hingga pada akhirnya kadar gula darah dipertahankan untuk tetap
normal.
2. Membantu metabolisme lemak
Membantu proses Beta oksidasi, dimana hati mampu menghasilkan asam lemak dari
Asetil Koenzim A.
3.Membantu metabolisme Protein
Fungsi hati dalam metabolisme protein adalah dalam deaminasi (mengubah gugus
amino, NH2) asam-asam amino agar dapat digunakan sebagai energi atau diubah
menjadi karbohidrat dan lemak.

4.Menetralisir obat-obatan dan hormon (Detoksifikasi)


Hati dapat berfungsi sebagai penetralisir racun
5. Mensekresikan cairan empedu
Bilirubin, yang berasal dari heme pada saat perombakan sel darah
merah, diserap oleh hati dari darah dan dikeluarkan ke empedu.
6. Mensintesis garam-garam empedu
Garam-garam empedu digunakan oleh usus kecil untuk mengemulsi
dan menyerap lemak, fosfolipid, kolesterol, dan lipoprotein.
7. Sebagai tempat penyimpanan
Selain glikogen, hati juga digunakan sebagai tempat menyimpan
vitamin (A, B12, D, E, K) serta mineral (Fe dan Co).

8. Sebagai fagosit
Sel-sel Kupffers dari hati mampu memakan sel darah
merah dan sel darah putih yang rusak serta bakteri.
9. Mengaktifkan vitamin D
Hati dan ginjal dapat berpartisipasi dalam mengaktifkan
vitamin D.
10. Menghasilkan kolesterol tubuh
Hati menghasilkan sekitar separuh kolesterol tubuh, sisanya
berasal dari makanan.

EPATOTOKSIK
Hepatotoksisitas (toksisitas hepatik)
menunjukkan gangguan atau kerusakan
liver (hepar) karena bahan kimia.
Hepatotoksik adalah efek samping kerusakan selsel atau jaringan hati dan sekitarnya akibat
konsumsi suatu obat.
Pada sebagian besar kasus, tidak ada treatment
yang efektif selain menghentikan obat yang
dicurigai dan memberikan terapi suportif

Beberapa mekanisme yang dapat membuat obat


bersifat hepatotoksik
Peroksidasi lipid, Radikal bebas yang terkandung dalam obat
dapat memicu reaksi peroksidasi pada asam lemak tak jenuh
pada retikulum endoplasmik sel hati, sehingga terjadi
degenerasi lemak dan nekrosis pada sel yang bersangkutan.
Stres oksidatif, juga disebabkan radikal bebas. Proses ini dapat
menyebabkan berkurangnya glutation dalam sel hati, sehingga
terjadi gangguan keseimbangan kalsium dan kerusakan sel
yang bersangkutan.
Penghambatan oksidasi, juga dapat menyebabkan reaksi
peroksidasi lipid.

Penghambatan sintesis protein melalui inhibisi


enzim RNA polimerase, yang menyebabkan nekrosis
lemak dan kematian sel.
Penghambatan transportasi asam empedu pada
sistem saluran kanalikuler intrahepatik.
Reaksi imunoalergenik (berupa reaksi sitotoksik
akibat paparan antigen asing).
Efek karsinogenesis, terutama oleh metabolit obat
yang sangat aktif atau teraktivasi berlebihan oleh
substansi asing.

HEPATOTOKSIK AKIBAT OBAT-OBATAN


1. Interferensi uptake bilirubin, ekskresi dan konjugasi:
Tipe ini bisa dilihat sebagai suatu varian dati toksisitas kolestasis. Sebagai contoh,
Rifampicin dapat mengganggu transportasi bilirubin sehingga menimbulkan
hiperbilirubinemia.
2. Sitotoksik injury
Tipe ini mengacu pada kerusakan dari parenkim.
3. Cholestatic injury
Jenis ini meliputi terperangkapnya aliran empedu dan menimbulkan jaundice yang
dapat terlihat mirip dengan obstruksi bilier.
4. Campuran sitotoksik dan cholesatic injury
Kerusakan hati yang bersifat sitotoksik terkadang dapat disertai dengan kolestasis,
misalnya setelah penggunaan terapi-p asam aminosalisilat.

5. Lemak hati
Lemak hati (steatosis) dapat dianggap sebagai jenis cedera sitotoksik, tetapi juga bisa
menjadi bentuk kerusakan hati kronis.
6. Sirosis
Sirosis makronodular dapat langsung terjadi setelah kerusakan hati akut,.
7. Phospholipidosis
Hal ini mungkin dapat terjadi akibat dari penggunaan obat-obatan yang ditandai oleh
hepatosit yang penuh dengan lipid.
8. Tumor hepar
Adenoma dari sel hati telah terbukti memiliki keterkaitan dengan penggunaan
kontrasepsi steroid.
9. Lesi vascular
Oklusi vena hepatika, seperti efek thrombogenic dari kontrasepsi steroid, dapat
mengakibatkan kerusakan hati.
10. Hepatitis Kronis Aktif
Ini merupakan penyakit hati necroinflammatory yang bersifat progresif yang
mungkin memiliki banyak penyebab termasuk obat.
11. Nekrosis hepatik subakut
Sindrom ini terdiri penyakit hati yang progresif, disertai dengan sirosis dan jaundice.

Tipe Hepatotoksisitas
1. Hepatotoksisitas intrinsik (Tipe A)
dapat diprediksi
tergantung dosis
melibatkan mayoritas individu yang
menggunakan obat dalam jumlah
tertentu
Rentang waktu antara mulainya
pengobatan dan timbulnya kerusakan
hati sangat bervariasi (dari beberapa jam
sampai beberapa minggu)
Co : parasetamol, metotreksat, tetrasiklin

Tipe Hepatotoksisitas
2. Hepatotoksisitas idiosinkratik (tipe
B)
Tidak dapat diprediksi
Dapat terkait dengan
hipersensitivitas terhadap obat
ataupun kelainan metabolisme
Tidak tergantung terhadap dosis
yang diberikan
Masa inkubasi bervariasi (biasanya
berminggu-minggu atau berbulanbulan)
Co. INH, Halotan

Mekanisme Hepatotoksisitas
Beberapa
mekanisme
hepatotoksisitas,
diantaranya gangguan membran sel dan
kematian sel karena ikatan kovalen antara obat
dengan protein sel yang menyebabkan
terjadinya reaksi imunologik.

Mekanisme Hepatotoksisitas

Penghambatan jalur seluler dari metabolisme obat


Aliran empedu yang abnormal karena gangguan pada
filamen actin subseluler, atau gangguan pompa transport,
akan menyebabkan cholestasis dan jaundice, dengan
minimal cell injury
Kematian sel yang terprogram (apoptosis), terjadi melalui
tumor-necrosis-factor
Penghambatan fungsi mitochondrial, dengan adanya
akumulasi reactive oxygen species dan lipid peroxidation,
akumulasi lemak , dan kematian sel .

Efek samping obat pada


hati
CCl4, kokain,
halotan,
isoniazid,
parasetamol
Steroid,
amiodaron,
tetrasiklin
Alkohol, halotan,
INH, metildopa,
rifampisin,
salisilat,
sulfasalazin

Nekrosis
steatos
is

Hepatitis

Amitriptilin, as
klavulanat,
siklosporin,
eritromisin,
asam fusidat,
glibenklamid

Kolestasis

Vit A,
metrotreksat

Fibrosis

Kontrasepsi oral

Adenoma

Acetaminofen
Dosis toksis :
A. Akut, > 140 mg/kg BB pada anak
6 gram pada dewasa
potensial hepatotoksik
* Kronik alkohol, pasien dg sit.P450 terinduksi
* Anak < 12 th
B. Kronik, dilaporkan setelah mengkonsumsi
setiap hari pada dosis terapetik, yg tinggi
pada alkoholik
Gejala klinis : tergantung waktu pemejanan
A. Setelah akut, kecuali : anoreksia, nausea dan
vomiting
B. Setelah 24 48 jam : bila ada peningkatan
PT dan ensim transaminase nekrosis hepar

Acetaminofen

ISONIAZID, efek toksik : jaundice


Metabolisme INH

CCl4 toxicity
Efek toksik : centrilobular necrosis and
fatty liver
Efek toksis dipengaruhi aktivasi Cyp
Chronic toxicity : liver cirrhosis, liver
tumor and kerusakan ginjal
Dosis rendah : fatty liver dan destruksi
Cyp
Dipengaruhi oleh dekstruksi Cyp 1A2 pada
tikus, kalau Cyp 1A1 tidak berpengaruh
Induksi dan inhibisi enzim P450
berpengaruh terhadap efek toksik

Alterations in the Rat Serum Proteome during Liver


Injury from Acetaminophen Exposure
Perubahan serum proteoma pada tikus
dilihat selama terjadi kerusakan hati yang
diakibatkan oleh pemaparan
paracetamol.

Abstrak
Perubahan dalam proteome serum diidentifikasi selama
pemaparan acetaminophen pada tikus dengan
menggunakan alat elektroforesis gel dua dimensi yang
mana dikombinasikan dengan serum SPGT / aspartat.
Tikus jantan F344 akan menerima dosis rendah maupun
dosis tinggi dengan memproduksi dosis acetaminophen
untuk
evaluasi
pada
6120 jam . Serum SGPT / aspartat yang digunakan
menghasilkan kerusakan hati terbesar pada 24 dan 48
jam setelah diberikan dosis tinggi acetaminophen
dibandingkan dengan kontrol yang hanya minimal
perubahan protein serum yang dicatat pada dosis
rendah.
Penelitian ini menunjukkan bahwa perubahan proteoma
serum mungkin mencerminkan kerusakan hati pada
masa injury hati akut yang disebabkan oleh
asetaminofen.

Alat
Elektroforesis Gel dua dimensi
Bahan
Acetaminophen (kemurnian 99%) dan
natrium karboksimetilselulosa (CMC)
yang diperoleh dari Sigma-Aldrich (St.
Louis,MO). Suspensi acetaminophen
disusun 0,25% CMC
Hewan
Tikus Jantan F344 / N antara 10 dan 12
minggu usia (250-275 g) diperoleh dari
Taconic Laboratories,Inc (Raleigh, NC).

Hasil Penelitian
Tikus dibagi menjadi 2 kelompok yakni tikus kontrol dan tikus yang diberi dosis tinggi paracetamol.
Tikus kontrol diberi suspense parasetamol dari 0,25% (150 mg/Kgbb) dan Tikus yang diberi dosis tinggi
yakni sebesar 1500 mg/Kgbb.
Untuk pengambilan serum proteoma diambil 3-5 ml dari vena cava inferior pada hati tikus
kemudian dicuci dalam buffer. Bagian Hati yang diambil yakni kiri dan tengah lobus hati tikus.Darah
dibiarkan menggumpal pada suhu kamar untuk membentuk serum selama 45 menit, Serum telah
terbentuk disimpan pada suhu 80 C disimpan untuk analisis gel dua dimensi serta kimia klinis.
Setelah dilakukan serangkaian percobaan di dapat hasil yang menunjukkan bahwa pada dosis 1500
mg/Kgbb menghasilkan nekrosis hati yang dilihat pada waktu 24 jam. Dibandingkan pada waktu 6 dan 48
jam. Namun, pada tikus kontrol yang diberi dosis rendah tidak menun jukan adanya nekrosis pada hati.
ALT dan AST serum diukur dengan alat elektroforesis gel untuk menilai seberapa besar luka hati
sehingga diperoleh pada dosis 1500mg/kgbb saat 24 jam menunjukkan adanya permulaan nekrosis hati
yang terbesar.
Protein serum yang diukur dengan dua dimensi diferensial gel elektroforesis menghasilkan
perubahan besar yakni mulai waktu 24 jam dan 48 jam dibandingkan dengan tikus kontrol. Pada waktu
48 jam hasil serum tidak keliatan lagi karna hal ini disebabkan karena nekrosis yang semakin besar.

GAMBAR NEKROSIS HATI

Keterangan :

Dapat dilihat pada gambar, pada tikus kontrol menunjukkan


adanya beberapa sel parenkim yang mengalami kerusakan
atau adanya sel mati , pada dosis tinggi saat 6 jam dilihat
adanya nekrosis yang timbul namun dalam jangka yang
masih kecil. Namun dilihat saat waktu 24 jam yang diberi
dosis besar terlihat adanya bertambah luas nekrosis dimana
pembuluh darah pusat dikelilingi oleh beberapa lapisan selsel mati dan pada waktu 48 jam nekrosis semakin membesar
di daerah hati, sehingga banyaknya sel-sel yang mati
didaerah hati.

HASIL GAMBAR PERUBAHAN SERUM PROTEOMA

Terima kasih