Jelajahi eBook
Kategori
Jelajahi Buku audio
Kategori
Jelajahi Majalah
Kategori
Jelajahi Dokumen
Kategori
Salmah ORBAYINAH
TUJUAN UMUM
Konsep pengantar
Klasifikasi metabolit:
aktivitas
metabolit
Rute yang mengakibatkan pembentukan metabolit tidak aktif sering disebut sebagai detoksifikasi
Tidak aktif
OH
O
O
(detoksifika
Phenol sulphokinase
S
si)
3'-Phosphoadenosine-5'phosphosulfate (PAPS)
Phenol
kegiatan yang
serupa dengan
obat
OH
metabolit yang mungkin menunjukkan baik potensi yang berbeda atau durasi kerja atau
keduanya untuk obat CH
asli.
3 O
CH3
O
O
N
Hydroxylation
N
Cl
H
N
N
OH
N-Demethylation
Ph
Diazepam
(Sustained anxiolytic action)
Cl
Cl
OH
Ph
Oxazepam
(short duration)
Ph
Temazepam
(Short duration)
CH3
CONHNHCH
CONHNH2
CH3
aktivitas yang
berbeda
N-Dealkylation
N
Ipronazid
(Antidepressant)
N
Isoniazid
(Antituberculosis)
HO
metabolit
beracun
NCOCH3
NHCOCH3
NH2
Other substances
responsible for
hepatotoxicity
Substances responsible
for methemoglobinamia
OC2H5
N-Hydroxyphenacetin
(Hepatotoxic)
OC2H5
Phenacetin
(Analgesic)
OC2H5
Phenetidine
metabolit 1-aktif:
contoh:
i)
Hidrolisis prokain untuk pasam -aminobenzoic dan
hasil diethylethanolamine hilangnya aktivitas
anestesi prokain.
O
N O
N
H
2
O
N N
H
C
H
C
H
3
3
H2N-C6H5-COOH + Et2N-CH2CH2OH
metabolit tidak aktif
H
O
OH
CH2COCH3
H
Ph
Ph
O
O
R-(+)-Warfarin
S-(-)-Warfarin
OH
OH Major route
CH2COCH3
HO
H
O
CH2COCH3
OH H2C
Ph
O
R,S-(+)-alcohol derivative
CH3
R-(-)-Ibuprofen
(inactive)
H
COOH
H
CH3
OH H2 C
H
Ph
H
Ph
S-6-Hydroxywarf arin
CH3
OH
Minor route
R,R-(+)-alcohol derivative
COOH
Metabolism
S-(+)-Ibuprofen
(active)
H
CH3
HOOC
CH3
N
Fe+3
N
N
CH3
CH2
CH3
HOOC
CH3
CH2
O
H R
Substrate binding site
Bagian heme
dengan Oksigen
diaktifkan
HOOC
CH3
N
Fe+3
N
N
CH3
CH2
CH3
HOOC
CH3
CH2
O
H R
Substrate binding site
Bagian heme
dengan Oksigen
diaktifkan
fungsi utama
CYP1
metabolisme xenobiotik
CYP2
CYP3
CYP7
Kolesterol 7-hidroksilasi
CYP11
CYP17
Steroid 17-hidroksilasi
CYP19
androgen aromatisasi
CYP21
Steroid 21-hidroksilasi
CYP24
Steroid 24-hidroksilasi
CYP27
Steroid 27-hidroksilasi
EC
nama direkomendasikan
Keluarga /
gen
1.3.3.9 *
secologanin synthase
CYP72A1
1.14.13.11 *
trans-sinamat 4-monooxygenase
CYP73
1.14.13.12 *
benzoat 4-monooxygenase
CYP53
1.14.13.13 *
calcidiol 1-monooxygenase
CYP27
1.14.13.15 *
cholestanetriol 26-monooxygenase
CYP27
1.14.13.17 *
-monooxygenase
CYP7
1.14.13.21 *
flavonoid 3'-monooxygenase
CYP75
1.14.13.28 *
3,9-dihydroxypterocarpan 6a-monooxygenase
CYP93A1
1.14.13.30 *
leukotrien-B4 20-monooxygenase
CYP4F
1.14.13.37 *
methyltetrahydroprotoberberine 14-monooxygenase
CYP93A1
1.14.13.41 *
tirosin N-monooxygenase
CYP79
cont
contoh:
Tahap II Konjugasi
Tahap I fungsionalisasi
metabolism
e obat
konjugasi asam glukuronat
sulfat Konjugasi
Glisin dan AA lainnya
Glutathione
atau
asam
mercapturic
Asetilasi
metilasi
Oksidasi
gugus aromatik
olefin
atom benzilik & alilik C dan C Dari C = O dan C = N
Pada alifatik dan alisiklik C
sistem C-hetero
CN (N-dealkilasi, pembentukan
N-oksida, N-hidroksilasi)
CO (O-dealkilasi)
CS (S-dealkilasi, S-oksidasi,
desulfuration)
Pengurangan
Aldehid dan keton
Nitro dan azo
bermacam-macam
Arene Oxides
O
Epoxides
O
C C
C
Benzylic, allylic
aliphatic C
Hydroxylation
C OH
C H
R N H
"Activated Oxigen"
[FeO]3+
Miscellaneous
Oxidations
S C
S P
O C
O P
Desulfuration
R N CH2R
R O CH3
S CH3
R N OH
R OH
O
O-Dealkylation
SH,
S CH3
S-Dealkylation
and S-Oxidation
R N
R NH + O CHR
R N
N-Hydroxylation
N-Dealkyaltion and
Oxidative Deamination
N-Oxide Formation
Harus memiliki hidrogen tersedia pada atom yang akan hidroksilasi, ini
penting !!!
R1
R1
Spontaneous
CYP450
OH
Epoxide
hydrolase
epoksida
Hydrase
Aromatase
OH
OH
OH
OH
R1
Glutathione
OH
R1
R1
Glutathione
R1
Macromolecule
OH
Macromolecule
H
H
CYP2C19
HO
O
N
N
H
fenitoin
CH3
O
O
amphetamine
p-hydroxyphenytoin
OH
OH
C CH
CH3
ONa
HO
warfarin natrium
17--Ethinylestradiol
O
HO
propranolol
Ca+2
O
OH
O
CH3
N
H 3C
CH3
CH3
HN
H
N
CH3
N
O
C
O
fenilbutazon
2
atorvastatin
Cl
O
H
N
H3C
N S
OH
O
Cl
HN
H3C
probenesid
clonidine
CH3 O
N
Cl
CH3
CH3
Cl
diazepam
klorpromazin
O
Arene Oxide
NIH Shift
+
-O
Arenol
H
O
OH
Epoxide hydrolase
Epoxide
Alkene
OHOH
Itu Langkah kedua mungkin tidak terjadi jika epoksida stabil, Biasanya
itu adalah lebih stabil dari arena oksida
CYP3A4
N
O
N
O
NH 2
Carbamazepine
(Active)
OH
N
NH 2
NH2
R2
R1
R1
O
S
N
H
OH
O
N
H
CH3
H3C
tolbutamide metabolisme
HO
C
H
O
ONa
N
CH3
O
H3C
tolmetin natrium
O
S
CYP2C9
asam dikarboksilat
adalah metabolit
utama
N
H
O
N
H
CH3
R2 H
7
1
4
R3
R1
R4
OH
R3
R4
CH3
CH3
HO
OH
OH
R2 H
7CH2OH
CH3
HO
OH
OH
H3C
H3C
O
CH3
O
CH3
C5H11
1-THC
H3C
C5H11
O
CH3
H3C
O
CH3
C5H11
6-Hydroxy-1-THC
6-Hydroxy-1-THC
7-Hydroxy-1-THC
H2C
H2C
3
2
HO
N
Quinine
OH
HO
H3CO
H3CO
N
3-Hydroxyquinine
C5H11
O-Glucuronide Cojugate
O
CH3
O
2'
CH3
Hexabarbital
3'
O
CH3
O
CH3
OH
3'-Hydroxyhexabarbital
pentazocine
CH3
O
CH3
3'-Oxohexabarbital
R'
Benzodiazepin
contoh klasik
kedua fungsi
CH 3
O
N
OH N-demethylation
R' Cl
H
N
Cl
O
OH
Cl
OH
adalah
dengan
(3S) N-Methyloxazepam
or 3-Hydroxydiazepam
Diazepam
(CH3 CH 2 )2 NCH2 CH 2
N
CH 3
O
N
O
3
Cl
Oxazepam
O2 N
F
Flurazepam
The
glutethimide
hipnotis sedatif memiliki
C fungsi karbonil
3
1
CH2 CH 3
C6 H5
N
O
H
Glutethemide
Nimetazepam
HO
4
CH2 CH 3
C6 H5
N
O
H
4-Hydroxyglutethemide
OH
R1
OH H
pentobarbital metabolisme
H
N
CYP450
N
O
N
OH
CH3
OH
CH3
CH3
O
CYP450
OH
H3 C
H 3C
CH3
O
ibuprofen metabolisme
CH3
OH
OH
+
HOOC
CH3
Alisiklik (cincin
nonaromatic) Hidroksilasi
(HAL 80)
O
S
H3 C
N
H
O
N
H
O
S
CYP450
H 3C
Acetohexamide metabolisme
N
H
O
N
H
H
R
O
R
XH
Usually Unstable
1.
hidroksilasi atau oksidasi heteroatom (N, S hanya, misalnya, Nhidroksilasi, pembentukan N-oksida, sulfoksida dan pembentukan
sulfon)
Alifatik (1Hai, 2Hai. 3Hai,) Dan alisiklik (2Hai dan 3Hai) Amina; senyawa nitrogen
aromatik dan heterosiklik; amida
enzim:
1.
2.
H
O
H
R1
R1
O
R1
R2
R2
3o or 2o amine
NH
R2
Carbinolamine
2o or 1o amine
H
H
NH2
NH2
1o amine
Carbinolamine
O
+
Carbonyl
NH3
Ammonia
N-dealkilasi (Deaminasi)
H
R1
R3
CYP450
OH
R1
R2 R4
Spontaneous
N
R3
R1
C
R2
R 2 R4
HN
R3
R4
Deaminasi dan N-dealkilasi hanya berbeda dalam titik acuan; Jika obat ini R1 atau R2
maka itu adalah reaksi deaminasi dan Jika obat ini R3 atau R4 maka itu adalah Ndealkilasi
Secara umum, karbon setidaknya sterik terhalang () Akan hidroksilasi pertama, maka
selanjutnya, dll Jadi lebih substituen pada C ini, semakin lambat hasil; percabangan pada
karbon yang berdekatan memperlambat ke bawah, yaitu R1, R2 = H tercepat.
Setiap kelompok mengandung -H dapat dihapus, misalnya, alil, benzil. karbon Kuarter
tidak dapat dihapus sebagai tidak mengandung -H
Semakin substituen ditempatkan pada nitrogen semakin lambat hasil (halangan sterik)
Semakin besar substituen adalah lambat itu hasil (misalnya metil vs etil). Secara umum,
kelompok alkil kecil seperti Me, Et dan i-Pro dengan cepat dihapus; bercabang pada
substituen tersebut memperlambat itu turun bahkan lebih
OH
CH3
CYP2C19
CH3
Imipramine N-dealkilasi
CH2
CH3
Spontaneous
CH3
N
CH3
OH
CH3
CH3
Cotinine
Carbinolamine
Nicotine
C6H 5
2
3
H 3C
C6 H 5
N
H
Phenmetrazine
COOCH 3
HN
Methylphenidate
C6 H 5
H 3C
Hydrolysis
N
OH
H
Carbinolamine
intermediate
CH3
CH3
Cyproheptadine
H 3C
N
O
H
3-Oxophenmetrazine
COOH
COOH
HN
HN
Ritalinic Acid
O
6-Oxoritalinic Acid
Lactum metabolite
CH3
3Haiobat Amine
H3C
CH3
N
CH3
CH3
H
N
CH3
N
O
CH3
NH2
lidocaine
H3C
CH3
CH3
CH3
tamoxifen
Disopiramid
CH3
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Cl
diphenhydramine
CH3
Br
klorpromazin
Benzphetamine
brompheniramine
CH3
CH3
CH3
N
H
O
O
meperidine
CH3
HO
Morfin
OH
O
CH3
dekstrometorfan
CH3
HN
CH2
CH3
NH3
NH 2
CH3
Methampetamine
Ampetamine
Cl
NHCH 3
O
Ketamine
CH3
Phenylacetone
Cl
NH 2
O
Norketamine
pengecualian: beberapa 2Hai dan 3Hai amina dapat menjalani deaminasi langsung tanpa
dealkilasi
(HAL 94-95).
OH
O
HN
OH
OH
O H
Direct Oxidative
CH 3 Deamination
HN
CH 3
CH 3
CH 3
Propranolol
OH
H3C CH3
HN
O
H
CH 3
CH 3
Aldehyde
Metabolite
NH3
Carbinolamine
OH
H2 N
Oxidative Deamination
Through Primary Amine
NH 2
Primary Amine Metabolite
(Desisopropyl Propranolol)
N-Oksidasi (86)
H
OH
N
Hydroxylamine
Nitroso
amina aromatik
1 aromatic amine
H
1 amina
2 amina
CH3
H
R
C
H
2 amine
CH3
OH
Hydroxylamine
H
R
R
OH
3 amina
Hydroxylamine
H
R
C
H
1 amine
H
3 amine
CH3
CH3
H
R
C
H
CH3
N O
CH3
N-Oxide
Nitroso
Nitro
H
R
H
Nitrone
CH2
O
O
N
O
Serangan itu adalah pada tidak terikat elektron sehingga 3Hai amina dapat
dioksidasi
Umumnya, hanya terjadi jika tidak ada yang lain bisa terjadi, sehingga
merupakan reaksi langka
contoh yang baik akan mencakup amina melekat karbon kuaterner karena
H
H
mereka tidak dapat
H3C dideaminasi
H3C
N
CH3
Cl
Cl
Chlorphentermine N-Hidroksilasi
H3 C
NH2
CH3
hydroxylamine
nitroso
CH3
phentermine
CYP450
Nitro
amantadine
OH
amida
pembelahan ikatan CN
melalui hidroksilasi -C
(pembentukan
carbinolamide) dan Nhidroksilasi reaksi
OH
CYP450
R3
R1
R2
R3
Spontaneous
R1
R2
HO
R3
R2
CH2
N
NH2
N
NH2
O
H 3C
H3C
CH3
OH
N
NH2
N
NH2
H3C
H3C
Trimetoprim O-dealkilasi
NH2
N
NH2
CH3
N
H3C
O
H
OH
CH3
CH3
OH
CH3
Kodein
H3C
H 3C
CH3
Cl
phenacetin
N
NH2
OH
O
N
indometasin
O
O
H3C
prazosin
H
N
CH3
metoprolol
Enzim yang terlibat adalah CYP2E1 dan telah historis disebut sebagai
mikrosomal Etanol oksidator System (Meos)
H
H3C
C
H
OH
CYP450
OH
H3C
C
H
OH
Spontaneous
H3C
C
H
CH3
S-dealkilasi
R1
R3
OH
CYP450
R1
R2
R3
Spontaneous
R1
C
R2
R2
desulfuration
R1
R1
R2
R2
S-Oksidasi
R1
R1
R2
O
R2
R1
N
H
6-(Methylthio)-purine
N
CH2 OH
N
N
N
N
H
R2
O
Sulfone
Sulfoxide
CH3
SH
CH2
N
H
6-Mercaptopurine
N
HS
R3
H3C S
COOH
S CH2C6H5
S
N
O
H
Methitural
CF3
2-Benzylthio-4trifluoromethyl benzoic acid
H3C
H3C
S
P
O
Parathione
H
O
S
N
O
H
Thiopental
NO2
H3C
H3C
O
P
O
O
Paraoxone
N
H
Pentobarbital
NO2
N
O
N
S
CH3
S
Ring Sulfoxide
N
CH3
CH3
S
Thioridazine
N
CH3
N
S
N
CH3
S CH3
O
Mesoridazine
O S
O
N
CH3
CH3
S
Ring Sulfone
N
CH3
S
S
CH3
O O
Sulforidazine
oksidatif dehalogenasi
H
R
Cl
CYP450
OH
R
Cl
O Spontaneous
O
R C
R C
+H2O
Cl
OH
+
+
Cl
Cl
Asil halidaOH
menengah sangat reaktif
O2N
OH
NHCOCHCl2
Chloramphenicol
OH
Cl
OH
O2N
OH
O2N
Cl
HCl
OH
NHCOCCl2
OH
O2N
OH
NHCOC OH
O
Oxamic Acid
Derivative
OH
NHCOCCl
O
Oxamyl Chloride
Derivative
Tissue
Nucleophiles
Covalent Binding
(Toxicity)
H 3C
NH
H
N
H
N
N
CH3
MFMO
H 3C
NH
S
N
H
N
H
N
N
CH3
N
Dehydrogenases (sitoplasma)
monoamine oxidase
H
R1
R2 R3
R1
C
R2
R3
Dua Maos telah diidentifikasi: MAO-A dan MAO-jumlah B. Sama ditemukan di hati,
tetapi otak mengandung terutama MAO-B; MAO-A ditemukan di ujung saraf
adrenergik
alkohol dehidrogenase
R2
R1
aldehida dehidrogenase
R2
OH
R1
R1
R1
OH
Memetabolisme 1 dan 2 alkohol dan aldehida yang mengandung setidaknya satu "H" yang
melekat -C; 1 alkohol biasanya pergi ke aldehida kemudian asam; 2 alkohol dikonversi ke
keton, yang tidak bisa lebih jauh dikonversi ke asam. aldehid diubah kembali ke alkohol dengan
alkohol (keto) reduktase (reversible), namun, ia pergi ke depan sebagai aldehid diubah menjadi
asam karboksilat; 3 alkohol dan alkohol fenolik tidak dapat dioksidasi oleh enzim ini; Tidak
ada "H" yang melekat pada karbon yang berdekatan
metabolisme etanol
H 3C
H2
C
Alcohol
Dehydrogenase
OH
H 3C
H
C
Aldehyde
Dehydrogenase
OH
H 3C
oksidasi purin
O
O
N
HN
N
N
H
Hypoxanthine
Xanthine
oxidase
HN
O
N
H
Xanthine
molibdenum Mengandung
N
H
Xanthine
oxidase
HN
O
HN
OH
N
H
N
H
Uric acid
(hydroxy tautomer)
H
N
O
N
H
N
H
Uric acid
(keto tautomer)
Reaksi reduktif
H
Aldehyde
OH
H
1 alcohol
R2
Ketone
R1
OH
R2
2 alcohol
H
O
C
R1
H
HO
H2N
R2
R
Red Nicotinamide moiety
of NADPH or NADH
Ketone
Chiral Alcohol
HO
CH3
H
H
O
CH2
H3 C
nalokson
OH
OH H2C
CH3
H
R,R (+)-Warfarin
OH
C6H5
CH3
N
OH
OH
Ox Nicotinamide moiety
of NADP+ or NAD+
R,S (+)-Warfarin
R (+)-Warfarin
HO
C 6H5
C6H 5
O
OH H 2C
CH3
R2
H2N
O
OH H2C
R1
O
H3 C
OH
OH
O
H2 N
OH
daunomycin
HO
O
O
naltrexone
CH3
CH3
OH
C
OH
H
CH
CH
H
HO
Norethindrone
H2
C
CH3
CH
H2
C
NH2
Amphetamine
Phenylacetone
OH
C
H
C CH3
NHCH3
(-)-Ephedrine
OH
C
H
C
3,5-Tetrahydronorethindrone
CH3
H2
C
CH3
CH
OH
1-Phenyl-2-propanol
OH
CH3
O
1-Hydroxy-1-phenylpropane-2-one
CH
CH3
OH
1-Phenyl-1,2-propandiol
H
R
R
O
R2
R1
H
N
H
N
H
N
Azido
NH
NH2
H2N
Two 1 amines
NH2 + N
Amine
1 amine
Hydrazo
Azo
R1
R2
OH
Hydroxylamine
Nitroso
Nitro
R1
N2
R2
reduktase bakteri dalam usus dapat mengurangi baik nitro dan azo
O
H2N
O
S
N
H2
N N
NH2
H
N
H2N
Prontosil
N
H2
H2N
+
NH2
Sulfanilamide
NH2
1,2,3-Triaminobenzene
O
O2N
N
Cl
HO
O
clonazepam
OH
O2 N
O
N
H
O
O
N
N N
sulfasalazine
NNa
O
Dantrolene
R1
R2
sulfoksida
pengurangan disulfida R1
H 3C
H3C
R2
R1
SH
S
N
S
HS
H3C
H3C
CH3
sulfon
R2
S
N
SH
N,N-Diethylthiocarbamic
Acid
Disulfiram
O
OH
CH3
H
H 3C
S
O
sulindac
S
O
CH3
R1
R2
Reaksi hidrolitik
Menghidrolisis (menambahkan air untuk) ester dan amida dan isosteres mereka; OH
dari air berakhir di asam karboksilat (atau isostere nya) dan H di hidroksi atau amina
O
R1
C R2
+
R1
R2
Nama
Kerentanan
terhadap
Hidrolisis
H
AI
ester
Paling tinggi
thioester
H
AI
H
AI
karbonat
amida
H
AI
karbamat
Ureide
termurah
Amida hidrolisis
RCONR'R"
RCOOH+ HNR'R"
ester hidrolisis
RCOOR'
RCOOH + R'OH
The reaksi
O
hidrolisis ester
R1
O
O
R1
R2
R1
OH
HO
R2
H
N
R2
R1
OH
H 2N
R2
hidrolisis karbonat
O
O
R1
R2
R1
OH
HO
Carbonate
HO
R2
R2
HO
OH
Carbonic acid
hidrolisis karbamat
O
R1
Carbamate
R2
O
R1
OH
HO
HN
HO
R3
R3
Carbamic acid derivative
R3
R2
R2
H
OH
Carbonic acid
urea hidrolisis
R1
R2
O
N
R3
R4
Urea derivative
R1
R2
O
NH
HN
R1
H
N
Hydrazide
R2
R3
R2
+
R3
R4
Carbamic acid derivative
hydrazide hidrolisis
HO
R3
HO
H
O
OH
Carbonic acid
O
R1
OH
H2 N
R2
R3
Hydrazine
Contoh obat
OH
H3C
OH
H3C
CH3
OH
OH
H3C
Cl
HO
CH3
CH3
H3C
H 3C
Slow Hydrolysis
H2 N
OH
CH3
Rapid Hydrolysis
N
N
H
N
CH3
prazosin
CH3
Procaine
Methylecgonine
CH3
H2N
N
CH3
HO
Benzoylecgonine
NH2
Procainamide
H3C
CH3
CH3
N
Cocaine
H
N
H2 N
H3C
Salicylic Acid
indometasin
OH
Aspirin
O
lidocaine
CH3
CH3
Stereoselektivitas Hidrolisis
Konjugasi molekul:
o konjugasi asam 1- Glucuronic:
o membentuk O-glucuronides dengan fenol Ar-
o konjugasi 2-Sulfate:
o Hal ini kurang umum.
o Hal ini dibatasi untuk fenol, alkohol,
Konjugasi molekul:
konjugasi asam 3-Amino:
Dengan pembentukan link peptida. Dengan
4- Glutathione konjugasi:
Bereaksi dengan epoksida, alkylhalides,
Konjugasi molekul:
HOOC
H
R
HO
HO
OH O
HOOC
X
HO
HO
UDP
H
OH X R
2) konjugasi -Sulfate
O
HO
S
O
O
O
P
OH
Adenine
+
O
R
HO
S
O
H2O3PO
X
R
HO
PAPS
CoA
H
H2N
Y
CO2H
H
N
CO2H
Acyl coenzyme A
Y = H or CH2CH2CO2H
CoA
Acyl coenzyme A
H
H2N
Y
CO2H
H
N
Y
CO2H
H
Y = H or CH2CH2CO2H
5) -metilasi
CH3
S
HO2C
Adenine
O
NH2
+
H2O3PO
HO
R X
X CH3
X = OH, NH2, SH
SAM
6) -Acetylation
O
C
H3C
CoA
Aceyl CoA
R X
metabolisme ekstrahepatik
Struktur 1-Kimia:
Struktur kimia (ketiadaan atau kehadiran kelompok-kelompok
fungsional tertentu) obat menentukan jalur metabolik.
2-Spesies perbedaan (Kualitatif & Kuantitatif):
perbedaan kualitatif mungkin akibat dari defisiensi genetik dari
enzim tertentu sementara perbedaan kuantitatif mungkin akibat
dari perbedaan tingkat enzim.
3-fisiologis atau penyakit negara:
1-Sebagai contoh, pada gagal jantung kongestif, ada penurunan
aliran darah hati karena berkurang curah jantung dan dengan
demikian mengubah tingkat metabolisme obat.
2-Sebuah perubahan dalam produksi albumin dapat mengubah
fraksi terikat obat yang tidak terikat, yaitu, penurunan albumin
plasma dapat meningkatkan ia fraksi obat bebas yang tidak
terikat dan sebaliknya.
faktor 3-patologis mengubah fungsi hati dapat mempengaruhi
variasi 4-Genetik:
Isoniazid dikenal akan asetat oleh N-acetyltransferase
ke metabolit tidak aktif.
Tingkat asetilasi pada orang Asia lebih tinggi atau
lebih cepat dari yang pada orang eurpoean atau
Amerika Utara. asetilator cepat lebih rentan terhadap
hepatotoksisitas dari asetilator lambat.
dosis 5-Obat:
1- Peningkatan dosis obat akan meningkatkan
konsentrasi obat dan mungkin jenuh enzim metabolik
tertentu.
2- ketika jalur metabolisme menjadi jenuh, jalur
prodrugs strategi
Prodrugs digunakan sebagai pengganti
bentuk aktif dari
Obat untuk:
a) Meningkatkan permeabilitas
membran,
b) Mengurangi toksisitas obat
c) Mengatasi / menutupi rasa buruk
d) Mengatasi sensitivitas asam
e) Memperpanjang (pendek) durasi.
Keuntungan prodrugs
1- Peningkatan kelarutan air dengan menggunakan natrium ester
suksinat sebagai injeksi kloramfenikol suksinat IV.