Anda di halaman 1dari 85

Metabolisme OBAT

Salmah ORBAYINAH

TUJUAN UMUM

Mahasiswa can be Checklists Memverifikasi Dan


mempertimbangkan faktor Metabolisme obat
hearts Pengobatan ATAU Praktek Kefarmasian,
Dimana
faktor
Metabolisme
obat
akan
berpengaruh PADA perubahan Jendela terapi
yang Dari Suatu obat. Pemahaman perubahan
Metabolisme obat Akibat Interaksi obat Sangat
diperlukan
keberhasilan
Pengobatan
Dan
Pencegahan Kegagalan terapi yang.

Konsep pengantar

Beroperasi Biokimia Metabolisme Berarti katabolisme


(memecah Senyawa gede Menjadi Senyawa kecil) Dan
anabolisme (pembentukan Senyawa Kecil Menjadi besar)

Tetapi Metabolisme obat Hanya berbicara katabolisme Yaitu


pemecahan molekul obat

Pembentukan obat disebut sintesis

Obat disintesis di laboratorium Dan TIDAK PADA Sistem


endogen

Obat Larut lemak Membutuhkan Metabolisme LEBIH untuk


review Menjadi polar, Mudah terionisasi Dan Mudah
diekskresikan DENGAN through MEKANISME fase 1 dan 2
PADA Metabolisme obat.

Peran apa yang dimainkan oleh Drug Metabolism?

Satu Dari Empat parameter farmakokinetik: penyerapan, distribusi,


metabolisme dan ekskresi (ADME)

Penghapusan Obat: Metabolisme Bersama DENGAN ekskresi disebut


sebagai Eliminasi

Ekskresi Beroperasi Fisik Adalah mengeluarkan obat Dari Tubuh.


Organ ekskresi Utama Adalah ginjal. Ginjal akan BEKERJA Baik PADA SenyawaSenyawa metabolit polar Dan Senyawa Yang terionisasi.

Beroperasi Sales manager, DENGAN Metabolisme, obat Menjadi LEBIH


polar, Mudah terionisasi Dan Selanjutnya LEBIH Mudah Larut udara Dan
meningkatkan Eliminasi

Dan DENGAN Metabolisme, obat can be mengalami deaktifasi, Dan


kemudian detoksikasi ATAU detoksifikasi

Beberapa obat Menjadi LEBIH Aktif Penghasilan kena pajak Metabolisme


(prodrugs)

Kadang-kadang obat Menjadi LEBIH toksik Dan karsinogenik

Transformasi dari xenobiotik oleh Sistem Biologi

Klasifikasi metabolit:

metabolit tidak aktif


Metabolit mempertahankan kegiatan
serupa
Metabolit dengan aktivitas yang
berbeda
metabolit Bioactivated (teknik prodrug)

aktivitas
metabolit

Contoh dan catatan

Rute yang mengakibatkan pembentukan metabolit tidak aktif sering disebut sebagai detoksifikasi
Tidak aktif
OH
O
O
(detoksifika
Phenol sulphokinase
S
si)
3'-Phosphoadenosine-5'phosphosulfate (PAPS)

Phenol

kegiatan yang
serupa dengan
obat

OH

Phenyl hydrogen sulfate

metabolit yang mungkin menunjukkan baik potensi yang berbeda atau durasi kerja atau
keduanya untuk obat CH
asli.
3 O
CH3
O
O

N
Hydroxylation
N

Cl

H
N

N
OH

N-Demethylation

Ph
Diazepam
(Sustained anxiolytic action)

Cl

Cl

OH

Ph
Oxazepam
(short duration)

Ph
Temazepam
(Short duration)

CH3
CONHNHCH

CONHNH2

CH3

aktivitas yang
berbeda

N-Dealkylation
N
Ipronazid
(Antidepressant)

N
Isoniazid
(Antituberculosis)

HO

metabolit
beracun

NCOCH3

NHCOCH3

NH2

Other substances
responsible for
hepatotoxicity

Substances responsible
for methemoglobinamia
OC2H5
N-Hydroxyphenacetin
(Hepatotoxic)

OC2H5
Phenacetin
(Analgesic)

OC2H5
Phenetidine

metabolit 1-aktif:

Beberapa metabolit tidak aktif,


yaitu senyawa induk aktif farmakologi mereka menjadi
tidak aktif.

contoh:
i)
Hidrolisis prokain untuk pasam -aminobenzoic dan
hasil diethylethanolamine hilangnya aktivitas
anestesi prokain.

O
N O

N
H
2

O
N N
H
C
H
C
H
3
3

H2N-C6H5-COOH + Et2N-CH2CH2OH
metabolit tidak aktif

ii) Oksidasi 6-merkaptopurin hasil asam 6-mercapturic hilangnya


aktivitas antikanker dari senyawa ini.
6-Mercaptopurine
asam 6-Mercapturic (tidak aktif)

2-Metabolit mempertahankan kegiatan serupa:

Beberapa metabolit mempertahankan aktivitas farmakologi


dari senyawa induk mereka ke tingkat yang lebih besar
atau lebih kecil.
contoh:
i) Kodein demethylated ke morfin analgesik lebih aktif
ii) phenacetin dimetabolisme untuk parasetamol lebih aktif
iii) Imipramine adalah demethylated ke desipramine
antidepresan equiactive.

3-Metabolit dengan aktivitas yang berbeda:

Beberapa metabolit mengembangkan kegiatan berbeda


dari obat induknya.
contoh:
i) Iproniazid (antidepresan) adalah dealkylated terhadap
isoniazid (antitubercular)
ii) Asam retinoat (vitamin A) adalah diisomerisasikan asam
isoretinoic (anti-jerawat agen).

4-Bioactivated metabolit (aktivasi


obat tidak aktif):
Beberapa senyawa aktif dikonversi ke obat aktif dalam
tubuh.
Senyawa ini disebut prodrugs.
Prodrugs mungkin memiliki keunggulan dibandingkan
dengan aktif bentuk (metabolit aktif) sebagai lebih
stabil, memiliki bioavailabilitas yang lebih baik atau
efek samping yang lebih sedikit dan toksisitas.
contoh:
i) Levodopa (penyakit antiparkinson) dekarboksilasi
dalam neuron dopamin aktif
ii) prodrug sulindac obat antiinflamasi non steroid baru
(sulfoxide) direduksi menjadi sulfida aktif
iii) Benorylate dengan aspirin dan parasetamol
iv) prodrug enalapril adalah dihidrolisis untuk

Stereokimia Metabolisme Obat


OH

H
O

OH

CH2COCH3

H
Ph

Ph

O
O
R-(+)-Warfarin

S-(-)-Warfarin

OH

OH Major route
CH2COCH3

HO
H
O

CH2COCH3

OH H2C

Ph
O

R,S-(+)-alcohol derivative

CH3

R-(-)-Ibuprofen
(inactive)

H
COOH

H
CH3

OH H2 C
H
Ph

H
Ph

S-6-Hydroxywarf arin

CH3

OH

Minor route

R,R-(+)-alcohol derivative

COOH

Metabolism

S-(+)-Ibuprofen
(active)

H
CH3

Situs Obat Metabolisme


Hati: Tempat Utama Metabolisme, KARENA Banyak mengandung enzim Yang
diperlukan, organ dibandingkan berbaring
Itu Efek pertama-pass
Beberapa obat dimetabolisme through Efek pertama-pass:: Isoproterenol, Lidocaine
Meperidin, Morfin, Pentazocine, Propoxyphene, Propranolol, Nitrogliserin, salisilamid
usus Mukosa: Metabolisme ekstrabesar hepatik, mengandung CYP3A4 isozim
Levodopa, klorpromazin dan dietilstilbestrol dimetabolisme saluran di GI
esterases dan lipase ADA di usus Dan memegang Peran Penting prodrugs
hidrolisis PADA beberapa ester
flora bakteri ADA di intestin Dan Mengurangi usus beberapa azo dan nitro obatobatan (misalnya, sulfasalazine)
usus -glucuronidase can menghidrolisis glucuronide konjugat yg dikeluarkan
Dari empedu, Dan membebaskan obat prabayar bebas ATAU metabolitnya Yang
memungkinkan mengalami reabsorpsi (sirkulasi enterohepatik atau daur ulang)

Enzim Terlibat dalam Metabolisme Obat


CYP450, hepatik mikrosomal flavin yang mengandung monooxygenases
(MFMO atau FMO), monoamine oksidase (MAO) dan Hydrolases

Sitokrom P450 (Sitokrom P450, CYP)


Merupakan Keluarga Besar enzym berjenis
hemoprotein Yang berfungsi sebagai katalis
oksidator PADA LINTASAN Metabolisme steroid,
asam lemak, xenobiotik termasuk obat, racun
Dan karsinogenik BERBAGAI Reaksi kimiawi
organik dipercepat Oleh CYP, seperti Reaksi
monooksigenasi, peroksidasi, reduksi, dealkilasi,
epoksidasi Dan dehalogenasi Reaksi tersebut
Beroperasi Spesifik ditujukan guna mengkonversi
Senyawa substrat Menjadi metabolit polar untuk
review di ekskresi ATAU diproses Oleh enzim
berbaring PADA Metabolisme fase II Menjadi
Senyawa konjugasinya.

Bagian apoprotein disederhanakan

HOOC

CH3

N
Fe+3
N
N

CH3
CH2

CH3

HOOC
CH3

CH2

O
H R
Substrate binding site

Bagian heme
dengan Oksigen
diaktifkan

Enzim Terlibat dalam Metabolisme Obat

sistem sitokrom P450: Berlokasi di retikulum


endoplasma.
sitokrom P450 Suatu Pigment Yang can be
membentuk komplek DENGAN CO Menjadi
Bentuk tereduksi dan DI absorbsi PADA Panjang
Maksimal 450nm
sitokrom Adalah hemoproteins (heme-tiolat) Yang
fungsinya memberikan elektron DENGAN
merubah Beroperasi reversibel Fe hearts heme
ANTARA Bentuk 2+ Dan 3+ Dan berperan
sebagai Elektron akseptor-donor
P450 Bukan tunggal hemoprotein .lebih 1000 has
teridentifikasi di alam DENGAN ~ 50 fungsi
fungsi PADA aktif Manusia DENGAN substrat
Spesifik

Bagian apoprotein disederhanakan

HOOC

CH3

N
Fe+3
N
N

CH3
CH2

CH3

HOOC
CH3

CH2

O
H R
Substrate binding site

Bagian heme
dengan Oksigen
diaktifkan

Beberapa Penting CYP450 Isozim


keluarg
a CYP

fungsi utama

CYP1

metabolisme xenobiotik

CYP2

metabolisme xenobiotik, metabolisme asam


arakidonat

CYP3

metabolisme xenobiotik dan steroid

CYP7

Kolesterol 7-hidroksilasi

CYP11

Kolesterol rantai samping belahan dada, steroid 11hidroksilasi, sintesis aldosteron

CYP17

Steroid 17-hidroksilasi

CYP19

androgen aromatisasi

CYP21

Steroid 21-hidroksilasi

CYP24

Steroid 24-hidroksilasi

CYP27

Steroid 27-hidroksilasi

EC

nama direkomendasikan

Keluarga /
gen

1.3.3.9 *

secologanin synthase

CYP72A1

1.14.13.11 *

trans-sinamat 4-monooxygenase

CYP73

1.14.13.12 *

benzoat 4-monooxygenase

CYP53

1.14.13.13 *

calcidiol 1-monooxygenase

CYP27

1.14.13.15 *

cholestanetriol 26-monooxygenase

CYP27

1.14.13.17 *

-monooxygenase

CYP7

1.14.13.21 *

flavonoid 3'-monooxygenase

CYP75

1.14.13.28 *

3,9-dihydroxypterocarpan 6a-monooxygenase

CYP93A1

1.14.13.30 *

leukotrien-B4 20-monooxygenase

CYP4F

1.14.13.37 *

methyltetrahydroprotoberberine 14-monooxygenase

CYP93A1

1.14.13.41 *

tirosin N-monooxygenase

CYP79

Sitokrom P450 (KM HAL 67-68)

fp = NADPH sitokrom P450 reduktase, atau NADH sitokrom b5


reduktase

Jalur Umum Metabolisme Obat


1. Reaksi Fasa I ATAU Reaksi fungsionalisasi, terdiri Dari:
Reaksi oksidasi, reduksi Dan hidrolisis
1. Tujuannya Adalah: memasukkan Gugus Fungsional
Tertentu Yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH2
Dan SH Ke Struktur molekul Senyawa
Hal Penyanyi can dicapai DENGAN:
Sebuah. Beroperasi Langsung memasukkan Gugus
fungsional, misalnya: hidroksilasi Senyawa aromatik
Dan alifatik
b. Memodifikasi Gugus Fungsional Yang ADA hearts
Struktur molekul

cont

contoh:

1). Reduksi Gugus keton Dan aldehid Menjadi Alkohol


2). Oksidasi Alkohol Menjadi asam karboksilat
3). Hidrolisis ester Dan amida Menjadi Gugus COOH, OH Dan
NH2
4). Reduksi Senyawa azo Dan nitro Menjadi Gugus NH2
5). Dealkilasi oksidatif asam Dari N, O, S menghasilkan Gugus
NH2, OH Dan SH
2. Reaksi Fase II ATAU Reaksi Konjugasi

General metabolik Persiapan (HAL


66)
Reaksi hidrolitik
Ester dan amida
Epoksida dan oksida aren
dengan epoksida hydrase

Tahap II Konjugasi

Tahap I fungsionalisasi

metabolism
e obat
konjugasi asam glukuronat
sulfat Konjugasi
Glisin dan AA lainnya
Glutathione
atau
asam
mercapturic
Asetilasi
metilasi

Oksidasi
gugus aromatik
olefin
atom benzilik & alilik C dan C Dari C = O dan C = N
Pada alifatik dan alisiklik C
sistem C-hetero
CN (N-dealkilasi, pembentukan
N-oksida, N-hidroksilasi)
CO (O-dealkilasi)
CS (S-dealkilasi, S-oksidasi,
desulfuration)

Oksidasi alkohol dan aldehida

Pengurangan
Aldehid dan keton
Nitro dan azo
bermacam-macam

Jenis Reaksi oksidatif oleh CYP 450 (HAL 69)


Arenols
OH

Arene Oxides
O
Epoxides
O
C C
C

Benzylic, allylic
aliphatic C
Hydroxylation
C OH
C H

R N H

"Activated Oxigen"
[FeO]3+

Miscellaneous
Oxidations
S C
S P

O C
O P
Desulfuration

R N CH2R
R O CH3

S CH3

R N OH

R OH
O
O-Dealkylation
SH,
S CH3
S-Dealkylation
and S-Oxidation

R N

R NH + O CHR
R N

N-Hydroxylation
N-Dealkyaltion and
Oxidative Deamination
N-Oxide Formation

hidroksilasi adalah reaksi utama dimediasi oleh CYP450

Hidroksilasi dapat diikuti oleh non-CYP450 reaksi termasuk konjugasi


atau oksidasi untuk keton atau aldehida, dengan aldehida
mendapatkan lebih teroksidasi menjadi asam

Hidroksilasi dari karbon untuk heteroatom sering menyebabkan


pembelahan karbon - obligasi heteroatom; dilihat terutama dengan N,
O dan S, hasil di N-, S atau O-dealkilasi.

Harus memiliki hidrogen tersedia pada atom yang akan hidroksilasi, ini
penting !!!

Aromatik Hidroksilasi (KM Hal 73)


R1

R1

R1
Spontaneous

CYP450

Campuran fungsi oksidasi arena untuk


arenols melalui epoksida menengah
arene oksida

OH

Terjadi terutama di para posisi

Substituen yang melekat pada cincin


pengaruh aromatik hidroksilasi yang

Epoxide
hydrolase
epoksida
Hydrase

Aromatase
OH

OH
OH

OH
R1
Glutathione
OH

cincin diaktifkan (dengan substituen


kaya elektron) lebih rentan sementara
dinonaktifkan
(dengan
kelompokkelompok menarik elektron, misalnya,
Cl, N+R3, COOH, SO2NHR) umumnya
lambat
atau
resisten
terhadap
hidroksilasi

R1

R1

rute utama metabolisme obat dengan


cincin fenil

Glutathione

R1
Macromolecule
OH

Macromolecule

H
H

CYP2C19

HO

O
N

N
H

fenitoin

CH3

O
O

amphetamine

p-hydroxyphenytoin

OH

OH

C CH
CH3

ONa

HO

warfarin natrium

17--Ethinylestradiol
O

HO

propranolol

Ca+2
O

OH

O
CH3
N

H 3C

CH3
CH3

HN

H
N

CH3

N
O

C
O

fenilbutazon
2

atorvastatin

Cl

O
H
N

H3C

N S
OH

O
Cl

HN

H3C

Antihipertensi clonidine obat menjalani sedikit


hidroksilasi aromatik dan agen probenesid
uricosuric belum dilaporkan untuk menjalani
setiap hidroksilasi aromatik (KM HAL 71-72)

probenesid

clonidine

CH3 O
N

Cl

CH3

CH3

Istimewa yang lebih elektron


cincin kaya hydroxylated (KM
HAL 72)

Cl

diazepam

klorpromazin

NIH Pergeseran: Novel sayantramolecular Hydride pergeseran dinamai National


sayanstitute dari HPuskesmas Plus Sejauh mana proses itu ditemukan. Ini adalah reaksi
detoksifikasiRyang paling penting untuk
oksida arene R
R
R
Spontaneous
Rearrangement

O
Arene Oxide

NIH Shift
+
-O

Arenol

H
O

OH

Oksidasi obligasi olefin (juga disebut alkena)


O

Epoxide hydrolase

Epoxide

Alkene

OHOH

trans dihydrodiol derivative

Itu Langkah kedua mungkin tidak terjadi jika epoksida stabil, Biasanya
itu adalah lebih stabil dari arena oksida

Mungkin spontan dan menghasilkan alkilasi molekul endogen

Susceptable enzimatik hidrasi dengan epoksida hydrase untuk


membentuk trans-1,2-Dihydrodiols (juga disebut 1,2-diol atau Senyawa
1,2-dihidroksi)

Terminal alkena dapat membentukOagen alkylating berikut jalur iniHO


Epoxide hydrolase

CYP3A4
N
O

N
O

NH 2

Carbamazepine
(Active)

OH

N
NH 2

Carbamazepine 10,11 epoxide


(Active & Toxic)

NH2

Carbamazepine trans 10,11 diol


(Inactive)

Q. Apa kesamaan atau perbedaan-perbedaan dengan aromatik - NIH Shift,


konjugasi dengan makromolekul?

Benzilik Carbon Hidroksilasi (HAL 77-78)


R2

R2
R1

R1

O
S

N
H

OH

Hydroxylate karbon yang melekat pada kelompok fenol (cincin


aromatik)

R1 dan R2 dapat menghasilkan halangan sterik karena mereka


mendapatkan lebih besar dan lebih bercabang

Jadi kelompok metil yang paling mungkin untuk hydroxylate

metabolit alkohol primer sering teroksidasi lebih lanjut untuk


aldehida dan asam karboksilat dan alkohol sekunder dikonversi
ke keton oleh alkohol larut dan aldehida dehidrogenase
O

O
N
H

CH3

H3C

tolbutamide metabolisme

HO

C
H

O
ONa
N

CH3

O
H3C

tolmetin natrium

O
S

CYP2C9

asam dikarboksilat
adalah metabolit
utama

N
H

O
N
H

CH3

Oksidasi pada alilik Karbon Atom (78)


H
R1

R2 H
7

1
4

R3

R1

R4

OH

R3

R4
CH3

CH3
HO

OH

OH

R2 H

7CH2OH

CH3

HO

OH

OH

H3C

H3C
O
CH3

O
CH3

C5H11

1-THC

H3C

C5H11

O
CH3

H3C
O
CH3

C5H11

6-Hydroxy-1-THC

6-Hydroxy-1-THC

7-Hydroxy-1-THC

H2C

H2C
3
2

HO

N
Quinine

OH

HO

H3CO

H3CO
N
3-Hydroxyquinine

C5H11

O-Glucuronide Cojugate
O

CH3
O

2'

CH3
Hexabarbital

3'

O
CH3
O

CH3

OH

3'-Hydroxyhexabarbital

pentazocine

CH3
O

CH3

3'-Oxohexabarbital

Hidroksilasi di C untuk C = O dan C = N (HAL


79)
CH 3
O
N

R'

Benzodiazepin
contoh klasik
kedua fungsi

CH 3
O
N

OH N-demethylation

R' Cl

H
N

Cl

O
OH

Cl

OH

adalah
dengan

(3S) N-Methyloxazepam
or 3-Hydroxydiazepam

Diazepam
(CH3 CH 2 )2 NCH2 CH 2
N

CH 3
O
N

O
3

Cl

Oxazepam

O2 N

F
Flurazepam

The
glutethimide
hipnotis sedatif memiliki
C fungsi karbonil

3
1

CH2 CH 3
C6 H5

N
O
H
Glutethemide

Nimetazepam

HO
4

CH2 CH 3
C6 H5

N
O
H
4-Hydroxyglutethemide

Alifatik hidroksilasi (HAL 80)


R1
R1

OH

Mengkatalisis hidroksilasi dari dan -1


karbon dalam rantai alifatik
Umumnya membutuhkan tiga atau lebih
bercabang karbon

R1

OH H

pentobarbital metabolisme

H
N

CYP450

N
O

N
OH

CH3

OH

CH3

CH3
O

CYP450

OH
H3 C

H 3C

CH3
O

ibuprofen metabolisme

CH3
OH

OH

+
HOOC

CH3

Alisiklik (cincin
nonaromatic) Hidroksilasi
(HAL 80)

Kelompok Cyclohexyl umumnya hadir dalam molekul obat


banyak

Fungsi campuran oxydase cenderung hydroxylate di 3 atau


4 posisi cincin

Disebabkan oleh sterik Faktor jika posisi 4 disubstitusi lebih


sulit untuk hydroxylate molekul
OH
O

O
S

H3 C

N
H

O
N
H

O
S

CYP450
H 3C

Acetohexamide metabolisme

N
H

O
N
H

Oksidasi Melibatkan Carbonhetero Systems (HAL 80)

CN, CO dan kadang-kadang CS

Dua tipe dasar dari proses biotransformasi:


1.

hidroksilasi -C terpasanglangsung ke heteroatom (N, O, S).


Yang dihasilkan menengah sering tidak stabil dan terurai dengan
pembelahan ikatan CX:
H

H
R

O
R

XH

Usually Unstable

Oksidatif N-, O, dan S-dealkilasi serta oksidatif reaksi deaminasi termasuk


dalam kategori ini

1.

hidroksilasi atau oksidasi heteroatom (N, S hanya, misalnya, Nhidroksilasi, pembentukan N-oksida, sulfoksida dan pembentukan
sulfon)

Metabolisme beberapa N mengandung senyawa yang rumit oleh fakta


bahwa C atau N produk hydroxylated dapat mengalami reaksi
sekunder untuk membentuk, produk metabolisme yang lebih kompleks

sistem CN (HAL 82)

Alifatik (1Hai, 2Hai. 3Hai,) Dan alisiklik (2Hai dan 3Hai) Amina; senyawa nitrogen
aromatik dan heterosiklik; amida

enzim:
1.

CYP oksidase dicampur-fungsi: hidroksilasi -C dan N-oksidasi

2.

oksidase amina atau N-oksidase (non-CYP, NADPH tergantung flavoprotein


dan memerlukan O): N-oksidasi

3Hai Alifatik dan alisiklik


amina dimetabolisme oleh
oksidatif N-dealkilasi (CYP)
alifatik 1Hai, 2Hai amina rentan
terhadap
deaminasi
oksidatif, N-dealkilasi dan
reaksi N-oksidasi
amina aromatik mengalami
kelompok serupa dari reaksi
amina alifatik, yaitu, baik Ndealkilasi dan N-oksidasi

H
O

H
R1

R1

O
R1

R2

R2
3o or 2o amine

NH

R2

Carbinolamine

2o or 1o amine

H
H

NH2

NH2

1o amine

Carbinolamine

O
+

Carbonyl

NH3
Ammonia

N-dealkilasi (Deaminasi)
H
R1

R3

CYP450

OH
R1

R2 R4

Spontaneous
N

R3

R1

C
R2

R 2 R4

HN

R3

R4

Deaminasi dan N-dealkilasi hanya berbeda dalam titik acuan; Jika obat ini R1 atau R2
maka itu adalah reaksi deaminasi dan Jika obat ini R3 atau R4 maka itu adalah Ndealkilasi

Secara umum, karbon setidaknya sterik terhalang () Akan hidroksilasi pertama, maka
selanjutnya, dll Jadi lebih substituen pada C ini, semakin lambat hasil; percabangan pada
karbon yang berdekatan memperlambat ke bawah, yaitu R1, R2 = H tercepat.

Setiap kelompok mengandung -H dapat dihapus, misalnya, alil, benzil. karbon Kuarter
tidak dapat dihapus sebagai tidak mengandung -H

Semakin substituen ditempatkan pada nitrogen semakin lambat hasil (halangan sterik)

Semakin besar substituen adalah lambat itu hasil (misalnya metil vs etil). Secara umum,
kelompok alkil kecil seperti Me, Et dan i-Pro dengan cepat dihapus; bercabang pada
substituen tersebut memperlambat itu turun bahkan lebih
OH

CH3

CYP2C19

CH3

Imipramine N-dealkilasi

CH2

CH3

Spontaneous

CH3

Alisiklik Amine Sering Menghasilkan Lactam (HAL


83)
N

N
CH3

OH

CH3

CH3

Cotinine

Carbinolamine

Nicotine

C6H 5

2
3

H 3C

C6 H 5

N
H
Phenmetrazine
COOCH 3

HN
Methylphenidate

C6 H 5

H 3C

Hydrolysis

N
OH
H
Carbinolamine
intermediate

CH3

CH3

Cyproheptadine

H 3C

N
O
H
3-Oxophenmetrazine

COOH

COOH

HN

HN

Ritalinic Acid

O
6-Oxoritalinic Acid

Lactum metabolite

CH3

3Haiobat Amine

H3C

CH3
N

CH3

CH3

H
N
CH3

N
O

CH3

NH2

lidocaine

H3C

CH3

CH3

CH3

tamoxifen

Disopiramid

CH3
O

CH3

CH3

CH3

obat alisiklik Amine

CH3

CH3

CH3

Cl

diphenhydramine

CH3

Br

klorpromazin

Benzphetamine

brompheniramine

CH3

CH3

CH3

N
H

O
O

meperidine

CH3
HO

Morfin

OH

O
CH3

dekstrometorfan

2Hai & 1Hai amina


O

CH3
HN

CH2

CH3

NH3

NH 2

CH3

Methampetamine

Ampetamine
Cl
NHCH 3
O
Ketamine

CH3

Phenylacetone
Cl
NH 2
O
Norketamine

Umumnya, dealkilasi amina sekunder terjadi sebelum deaminasi. Tingkat deaminasi


mudah dipengaruhi oleh faktor sterik baik pada-C Dan pada N; sehingga lebih mudah
untuk deaminate amina primer namun jauh lebih sulit untuk amina tersier.

pengecualian: beberapa 2Hai dan 3Hai amina dapat menjalani deaminasi langsung tanpa
dealkilasi
(HAL 94-95).

OH
O
HN

OH

OH

O H

Direct Oxidative
CH 3 Deamination

HN

CH 3

CH 3
CH 3

Propranolol

OH

H3C CH3

HN
O
H

CH 3
CH 3

Aldehyde
Metabolite

NH3

Carbinolamine
OH

H2 N

Oxidative Deamination
Through Primary Amine

NH 2
Primary Amine Metabolite
(Desisopropyl Propranolol)

N-Oksidasi (86)
H

OH
N

Hydroxylamine

Nitroso

amina aromatik

1 aromatic amine
H

1 amina

2 amina

CH3

H
R

C
H

2 amine

CH3
OH

Hydroxylamine

H
R

R
OH

3 amina

Hydroxylamine

H
R

C
H

1 amine

H
3 amine

CH3
CH3

H
R

C
H

CH3
N O
CH3

N-Oxide

Nitroso

Nitro

H
R

H
Nitrone

CH2
O

O
N
O

Serangan itu adalah pada tidak terikat elektron sehingga 3Hai amina dapat
dioksidasi

Umumnya, hanya terjadi jika tidak ada yang lain bisa terjadi, sehingga
merupakan reaksi langka

Dilakukan oleh kedua amina oksidase dan hati MFO ini

contoh yang baik akan mencakup amina melekat karbon kuaterner karena
H
H
mereka tidak dapat
H3C dideaminasi
H3C
N

CH3

Cl

Cl
Chlorphentermine N-Hidroksilasi

H3 C

NH2

CH3

hydroxylamine

nitroso

CH3

phentermine

CYP450

Nitro

amantadine

OH

amida

pembelahan ikatan CN
melalui hidroksilasi -C
(pembentukan
carbinolamide) dan Nhidroksilasi reaksi

Oksidasi melibatkan CO System (O-dealkilasi)


H
R1

OH

CYP450

R3

R1

R2

R3

Spontaneous

R1

R2

HO

R3

R2

Mengkonversi eter untuk alkohol ditambah keton atau aldehida

halangan diskusi sterik mirip dengan N-dealkilasi


OH
O
H3C
H 3C

CH2
N

NH2
N

NH2

O
H 3C
H3C

CH3

OH
N

NH2
N

NH2

H3C
H3C

Trimetoprim O-dealkilasi

NH2
N

NH2

CH3
N

H3C

O
H

OH

CH3

CH3

OH

CH3

Kodein
H3C
H 3C

CH3

Cl

phenacetin
N

NH2

OH

O
N

indometasin
O

O
H3C

prazosin

H
N

CH3

metoprolol

Satu pengecualian yang tampaknya menjadi bentuk O-dealkilasi


adalah oksidasi etanol oleh CYP2E1

Dalam hal ini R3 adalah hidrogen bukan karbon untuk membentuk


alkohol terminal daripada ether

Enzim yang terlibat adalah CYP2E1 dan telah historis disebut sebagai
mikrosomal Etanol oksidator System (Meos)
H

H3C

C
H

OH

CYP450

OH
H3C

C
H

OH

Spontaneous

H3C

C
H

CH3

Oksidasi melibatkan CS Sistem


H

S-dealkilasi

R1

R3

OH

CYP450
R1

R2

R3

Spontaneous

R1

C
R2

R2

halangan diskusi sterik mirip dengan N-dealkilasi

desulfuration

R1

R1

R2

R2

S-Oksidasi

R1

R1

R2

O
R2

R1

N
H
6-(Methylthio)-purine
N

CH2 OH
N

N
N

N
H

R2

O
Sulfone

Sulfoxide

CH3

SH

CH2

N
H
6-Mercaptopurine
N

HS

R3

H3C S

COOH

S CH2C6H5

S
N
O
H
Methitural

CF3
2-Benzylthio-4trifluoromethyl benzoic acid

H3C
H3C

S
P
O

Parathione

H
O

S
N
O
H
Thiopental

NO2
H3C
H3C

O
P
O
O
Paraoxone

N
H

Pentobarbital

NO2

N
O

N
S

CH3
S
Ring Sulfoxide

N
CH3

CH3
S
Thioridazine

N
CH3

N
S

N
CH3

S CH3
O
Mesoridazine

O S
O

N
CH3

CH3
S
Ring Sulfone

N
CH3

S
S

CH3

O O
Sulforidazine

oksidatif dehalogenasi
H
R

Cl

CYP450

OH
R

Cl

O Spontaneous
O
R C
R C
+H2O
Cl
OH
+
+

Cl

Cl

Membutuhkan dua halogen pada karbon

Dengan tiga tidak ada hidrogen tersedia untuk


menggantikan

Dengan satu, reaksi umumnya tidak akan


melanjutkan

Asil halidaOH
menengah sangat reaktif
O2N

OH
NHCOCHCl2
Chloramphenicol

OH

Q. Apa Sindrom Bayi Gray?

Cl

OH

O2N

OH

O2N

Cl

HCl

OH
NHCOCCl2
OH

O2N

OH
NHCOC OH
O
Oxamic Acid
Derivative

OH
NHCOCCl
O
Oxamyl Chloride
Derivative
Tissue
Nucleophiles

Covalent Binding
(Toxicity)

Hati mikrosomal Flavin Mengandung


monooxygenases (MFMO atau FMO)

H 3C
NH

Mengoksidasi S dan N kelompok fungsional

Mekanisme ini berbeda tapi produk akhir adalah sama dengan


yang diproduksi oleh S dan N oksidasi oleh CYP450

FMO ini tidak bekerja pada amina primer

FMO tidak akan mengoksidasi substrat dengan lebih dari satu


biaya

FMO tidak akan mengoksidasi substrat polivalen


S

H
N

H
N
N

CH3

MFMO

H 3C
NH

Cimetidine MFMO S-Oksidasi

Q. Apa perbedaan dengan MFO?

S
N

H
N

H
N
N

CH3
N

Reaksi non-mikrosomal Oksidasi

Monoamine oxidase (membran luar mitokondria, flavin enzim yang mengandung)

Dehydrogenases (sitoplasma)

oksidasi purin (xanthene oksidase)

monoamine oxidase

H
R1

R2 R3

R1

C
R2

R3

Dua Maos telah diidentifikasi: MAO-A dan MAO-jumlah B. Sama ditemukan di hati,
tetapi otak mengandung terutama MAO-B; MAO-A ditemukan di ujung saraf
adrenergik

MAO-A menunjukkan preferensi untuk serotonin. katekolamin, Dan monoamina lain


dengan fenolik cincin aromatik dan MAO-B lebih suka amina non-fenolik

memetabolisme 1 dan 2 amina; N harus melekat a-karbon; kedua C & N harus


memiliki minimal satuatom H diganti. 2 amina dimetabolisme oleh MAO jika
substituen adalah gugus metil

-Phenylisopropylamines seperti amphetamine dan ephedrine tidak dimetabolisme


oleh Maos tetapi ampuh inhibitor dari Maos

alkohol dehidrogenase
R2
R1

aldehida dehidrogenase
R2

OH

R1

R1

R1

OH

Memetabolisme 1 dan 2 alkohol dan aldehida yang mengandung setidaknya satu "H" yang
melekat -C; 1 alkohol biasanya pergi ke aldehida kemudian asam; 2 alkohol dikonversi ke
keton, yang tidak bisa lebih jauh dikonversi ke asam. aldehid diubah kembali ke alkohol dengan
alkohol (keto) reduktase (reversible), namun, ia pergi ke depan sebagai aldehid diubah menjadi
asam karboksilat; 3 alkohol dan alkohol fenolik tidak dapat dioksidasi oleh enzim ini; Tidak
ada "H" yang melekat pada karbon yang berdekatan
metabolisme etanol

H 3C

H2
C

Alcohol
Dehydrogenase
OH

H 3C

H
C

Aldehyde
Dehydrogenase

OH

H 3C

oksidasi purin
O

O
N

HN
N

N
H

Hypoxanthine

Xanthine
oxidase

HN
O

N
H
Xanthine

molibdenum Mengandung

N
H

Xanthine
oxidase

HN
O

HN

OH
N
H

N
H

Uric acid
(hydroxy tautomer)

H
N

O
N
H

N
H

Uric acid
(keto tautomer)

Reaksi reduktif

Bioreduction dari C = O (aldehida dan keton) menghasilkan


alkohol (aldehida 1Haialkohol; keton 2Hai alkohol)

Nitro dan azo pengurangan menyebabkan turunan amino

pengurangan N-oksida untuk mereka yang sesuai 3Hai amina


dan pengurangan sulfoksida untuk sulfida kurang sering

pembelahan reduktif disulfida (-SS-) keterkaitan dan


pengurangan C = C yang minor jalur dalam metabolisme obat

reduktif dehalogenasi adalah minor Reaksi terutama berbeda


dari dehalogenasi oksidatif adalah bahwa karbon yang
berdekatan tidak harus memiliki hidrogen diganti dan umumnya
menghilangkan satu halogen dari kelompok dua atau tiga

Pengurangan Aldehida & Keton (HAL 93)


H
R

H
Aldehyde

OH

H
1 alcohol

R2
Ketone

R1

OH

R2
2 alcohol

C = O bagian, esp. keton, sering ditemui dalam obat-obatan dan tambahan,


keton dan aldehida timbul dari deaminasi

Keton cenderung dikonversi menjadi alkohol yang kemudian dapat


glucuronidated. Aldehida juga dapat dikonversi ke alkohol, tetapi memiliki
jalur tambahan oksidasi asam karboksilat

Pengurangan keton sering mengarah pada penciptaan pusat asimetris dan


dengan demikian dua alkohol stereoisomeric yang mungkin

pengurangan . keton -unsaturated ditemukan dalam hasil obat steroid


tidak hanya dalam pengurangan keton tetapi juga dari C = C

oksidoreduktase Aldo-keto melaksanakan bioreductions aldehid dan keton.


dehidrogenase alkohol NAD sebuah+ oksidoreduktase tergantung yang
mengoksidasi alkohol tetapi dengan adanya NADH atau NADPH, enzim
yang sama dapat mengurangi senyawa karbonil menjadi alkohol

H
O
C

R1

H
HO

H2N
R2

R
Red Nicotinamide moiety
of NADPH or NADH

Ketone

Chiral Alcohol

HO

CH3
H

H
O

CH2

H3 C

nalokson

OH

OH H2C

CH3
H

R,R (+)-Warfarin

OH

C6H5

CH3
N

OH
OH

Ox Nicotinamide moiety
of NADP+ or NAD+

R,S (+)-Warfarin

R (+)-Warfarin

HO

C 6H5

C6H 5
O

OH H 2C

CH3

R2

H2N

O
OH H2C

R1

O
H3 C

OH

OH
O

H2 N
OH

daunomycin

HO

O
O

naltrexone

CH3
CH3

OH
C

OH

H
CH

CH

H
HO

Norethindrone

H2
C
CH3
CH

H2
C

NH2

Amphetamine

Phenylacetone

OH
C

H
C CH3
NHCH3

(-)-Ephedrine

OH
C

H
C

3,5-Tetrahydronorethindrone

CH3

H2
C
CH3
CH
OH
1-Phenyl-2-propanol

OH
CH3

O
1-Hydroxy-1-phenylpropane-2-one

CH

CH3

OH
1-Phenyl-1,2-propandiol

Pengurangan Nitro & Azo Senyawa


(HAL 95-96)

H
R

R
O

R2

R1

H
N

H
N

H
N

Azido

NH

NH2

H2N

Two 1 amines

NH2 + N

Amine

1 amine

Hydrazo

Azo

R1

R2

OH

Hydroxylamine

Nitroso

Nitro

R1

N2

R2

R1 dan R2 hampir selalu aromatik

Biasanya hanya terlihat ketika TIDAK2 gugus fungsional terpasang langsung


ke aromatik cincin dan jarang terjadi

pengurangan Nitro dilakukan oleh NADPH-dependent mikrosomal dan


nitroreductases larut (hati)

NADPH tergantung multikomponen hati sistem mikrosomal reduktase


mengurangi azo yang

reduktase bakteri dalam usus dapat mengurangi baik nitro dan azo
O
H2N

O
S

N
H2

N N
NH2
H
N

H2N

Prontosil

N
H2

H2N

+
NH2

Sulfanilamide

NH2

1,2,3-Triaminobenzene

O
O2N

N
Cl

HO
O

clonazepam

OH

O2 N

O
N
H

O
O
N

N N

sulfasalazine

NNa
O

Dantrolene

Pengurangan Sulfur Mengandung Senyawa (HAL 96)


O

pengurangan sulfoxide (Tidak dapat mengurangi


R1sulfon
S R2a)

R1

R2

sulfoksida
pengurangan disulfida R1

H 3C
H3C

R2

R1

SH

S
N
S

HS

H3C
H3C

CH3

sulfon

R2

S
N
SH

N,N-Diethylthiocarbamic
Acid

Disulfiram
O

OH
CH3
H
H 3C

S
O

sulindac

S
O

CH3

R1

R2

Reaksi hidrolitik
Menghidrolisis (menambahkan air untuk) ester dan amida dan isosteres mereka; OH
dari air berakhir di asam karboksilat (atau isostere nya) dan H di hidroksi atau amina

Enzim: hidrolase Non-mikrosomal;


Namun, hidrolisis amida tampaknya
dimediasi
oleh
mikrosom
hati
amidases, esterase, dan deacylases
Electrophilicity dari karbon karbonil,
Sifat hetero itu, substituen pada
karbon karbonil, dan substituen pada
heteroatom yang influnce laju hidrolisis
Sebagai tambahan, Nucleophilicity
dari
menyerang
spesies,
biaya
Elektronik, dan Sifat nukleofil dan
faktor sterik yang juga mempengaruhi
tingkat hidrolisis

Tabel: Penamaan kelompok hetero - karbonil

O
R1

C R2
+

R1

R2

Nama

Kerentanan
terhadap
Hidrolisis

H
AI

ester

Paling tinggi

thioester

H
AI

H
AI

karbonat

amida

H
AI

karbamat

Ureide

termurah

Amida hidrolisis

RCONR'R"

RCOOH+ HNR'R"

ester hidrolisis

RCOOR'

RCOOH + R'OH

The reaksi
O

hidrolisis ester

R1

O
O

Amida hidrolisis (lambat)

R1

R2

R1

OH

HO

R2

H
N

R2

R1

OH

H 2N

R2

hidrolisis karbonat
O

O
R1

R2

R1

OH

HO

Carbonate

HO

R2

R2

HO

Carbonic acid derivative

OH

Carbonic acid

hidrolisis karbamat
O
R1

Carbamate

R2

O
R1

OH

HO

HN

HO

R3

R3
Carbamic acid derivative

R3

R2

R2

H
OH

Carbonic acid

urea hidrolisis
R1
R2

O
N

R3

R4
Urea derivative

R1
R2

O
NH

HN

R1

H
N

Hydrazide

R2
R3

R2
+

R3

R4
Carbamic acid derivative

hydrazide hidrolisis

HO

R3

HO

H
O

OH

Carbonic acid

O
R1

OH

H2 N

R2
R3

Hydrazine

Contoh obat
OH

H3C

OH
H3C

CH3

OH

OH

H3C

Cl

HO

CH3

CH3

H3C
H 3C

Slow Hydrolysis

H2 N

OH
CH3

Rapid Hydrolysis

N
N

H
N
CH3

prazosin

CH3

Procaine

Methylecgonine

CH3

H2N
N

CH3

HO

Benzoylecgonine

NH2

Procainamide

H3C

CH3

CH3
N

Cocaine
H
N

H2 N

H3C

Salicylic Acid

indometasin

OH

Aspirin
O

lidocaine

CH3
CH3

Stereoselektivitas Hidrolisis

Etomidate (Amidate, hipnotis): R - (+) - isomer lebih cepat dihidrolisis,


tapi S - (-) - isomer lebih cepat hydroxylated.

Tahap II Reaksi konjugasi


Reaksi-reaksi ini membutuhkan baik molekul berenergi tinggi
dan enzim.
Itu molekul berenergi tinggi terdiri dari koenzim yang terikat
pada substrat endogen dan obat induk atau metabolit obat
dihasilkan dari I reaksi fase.
Enzim yang dikatalisis reaksi konjugasi disebut transferase,
ditemukan terutama di hati dan pada tingkat lebih rendah di usus
dan jaringan lain.
Kebanyakan konjugat secara biologis tidak aktif dan tidak beracun
karena mereka sangat polar dan dapat menyeberangi
membran sel.
Pengecualian untuk ini adalah konjugat asetat dan alkohol
karena reaksi fase II ini (Metilasi dan asetilasi) umumnya tidak
meningkatkan kelarutan air tetapi melayani terutama untuk
mengakhiri atau mengurangi aktivitas farmakologi (mereka

Konjugasi molekul:
o konjugasi asam 1- Glucuronic:
o membentuk O-glucuronides dengan fenol Ar-

OH, alkohol R-OH, hydroxylamines H2N-OH,


dan asam karboksilat RCOOH.
o Hal ini dapat membentuk N-glucuronides
dengan sulfonamid, amina, amida, dan Sglucuronides dengan tiol.

o konjugasi 2-Sulfate:
o Hal ini kurang umum.
o Hal ini dibatasi untuk fenol, alkohol,

arylamines, dan senyawa N-hidroksil.


o Tapi alkohol primer dan hydroxylamines
aromatik dapat membentuk konjugat sulfat
tidak stabil yang dapat menjadi racun.

Konjugasi molekul:
konjugasi asam 3-Amino:
Dengan pembentukan link peptida. Dengan

glisin atau glutamin.

4- Glutathione konjugasi:
Bereaksi dengan epoksida, alkylhalides,

sulfonat, disulfida, spesies radikal.


konjugat tersebut dikonversi ke asam

mercapturicdan sebagian besar


diekskresikan dalam empedu. Hal ini
penting dalam detoksifikasi racun
lingkungan berpotensi berbahaya.

Konjugasi molekul:

5,6- Metilasi dan asetilasi reaksi:

Ini mengurangi polaritas obat kecuali amina tersier


yang dikonversi ke garam kuaterner polar.
Kelompok-kelompok rentan untuk reaksi-reaksi ini
fenol, amina, dan tiol.
O-metilasi meta-fenolik OH di katekolamin

umumnya tidak meningkatkan kelarutan air tetapi


melayani terutama untuk mengakhiri atau mengurangi
aktivitas farmakologi (mereka biasanya farmakologi
aktif).
7- Kolesterol konjugasi:
Untuk asam karboksilat dengan pembentukan ester link
atau untuk obat dengan kelompok ester dengan
esterifikasi trans.
konjugasi asam 8- Fatty:
Untuk obat dengan kelompok-kelompok fungsional

Ada enam jalur konjugasi:


1) -Glucuronidation: oleh glucuronyl transferase.
O

HOOC

H
R

HO
HO

OH O

HOOC
X

HO
HO

UDP

Glucuroinc acid UDP

H
OH X R

X = OH, NR 2, CO2H, SH, acidic carbon atom

glucuronyl Transferease mengkatalisis reaksi konjugasi ini

2) konjugasi -Sulfate
O
HO

S
O

O
O

P
OH

Adenine
+

O
R

HO

S
O

H2O3PO

X
R

HO

PAPS

X = OH, arylamine, NHOH

Sulfotransferease mengkatalisis reaksi konjugasi ini

Ada enam jalur konjugasi:


3) -Amino konjugasi asam:
O
C
R

CoA

H
H2N

Y
CO2H

H
N

CO2H

Acyl coenzyme A

Y = H or CH2CH2CO2H

N-acyltransferase mengkatalisis reaksi konjugasi


4) konjugasi -Glutathione
O
C
R

CoA

Acyl coenzyme A

H
H2N

Y
CO2H

H
N

Y
CO2H

H
Y = H or CH2CH2CO2H

glutathione S-transferase mengkatalisis reaksi konjugasi


ini

5) -metilasi
CH3
S

HO2C

Adenine

O
NH2

+
H2O3PO

HO

R X

X CH3

X = OH, NH2, SH

SAM

methyltransferase mengkatalisis reaksi konjugasi ini

6) -Acetylation
O

C
H3C

CoA

Aceyl CoA

R X

Y =NH2, NHNH2, SO2NH2, CONH2

N-acyltransferase mengkatalisis reaksi konjugasi

metabolisme ekstrahepatik

Mengacu pada biotransformasi obat


yang terjadi pada jaringan selain hati.
Tempat yang paling umum termasuk
plasma, GI mukosa, saluran hidung,
paru-paru dan ginjal. Namun,
metabolisme dapat terjadi di seluruh
tubuh.

Faktor yang mempengaruhi


Metabolisme Obat

Faktor yang mempengaruhi Metabolisme Obat

Struktur 1-Kimia:
Struktur kimia (ketiadaan atau kehadiran kelompok-kelompok
fungsional tertentu) obat menentukan jalur metabolik.
2-Spesies perbedaan (Kualitatif & Kuantitatif):
perbedaan kualitatif mungkin akibat dari defisiensi genetik dari
enzim tertentu sementara perbedaan kuantitatif mungkin akibat
dari perbedaan tingkat enzim.
3-fisiologis atau penyakit negara:
1-Sebagai contoh, pada gagal jantung kongestif, ada penurunan
aliran darah hati karena berkurang curah jantung dan dengan
demikian mengubah tingkat metabolisme obat.
2-Sebuah perubahan dalam produksi albumin dapat mengubah
fraksi terikat obat yang tidak terikat, yaitu, penurunan albumin
plasma dapat meningkatkan ia fraksi obat bebas yang tidak
terikat dan sebaliknya.
faktor 3-patologis mengubah fungsi hati dapat mempengaruhi

Faktor yang mempengaruhi


Metabolisme Obat

variasi 4-Genetik:
Isoniazid dikenal akan asetat oleh N-acetyltransferase
ke metabolit tidak aktif.
Tingkat asetilasi pada orang Asia lebih tinggi atau
lebih cepat dari yang pada orang eurpoean atau
Amerika Utara. asetilator cepat lebih rentan terhadap
hepatotoksisitas dari asetilator lambat.

dosis 5-Obat:
1- Peningkatan dosis obat akan meningkatkan
konsentrasi obat dan mungkin jenuh enzim metabolik
tertentu.
2- ketika jalur metabolisme menjadi jenuh, jalur

Faktor yang mempengaruhi


Metabolisme Obat
Status 6-Gizi:

1-Ldiet protein ow menurun reaksi oksidatif atau


reaksi konjugasi karena kekurangan asam amino
tertentu seperti glisin.

Kekurangan 2-Vitamin A, C, E, dan B dapat


mengakibatkan penurunan jalur oksidatif dalam kasus
kekurangan vitamin C, sementara kekurangan vitamin
E menurun dealkilasi dan hidroksilasi.

3-Ca, Mg, Zn kekurangan menurun kapasitas


metabolisme obat sedangkan defisiensi Fe
meningkatkan itu.

4-Esensial asam lemak (esp. Asam linoleat) defisiensi

Faktor yang mempengaruhi


Metabolisme Obat
7-Age:
1- enzim metabolisme (sp.glucuronide konjugasi) belum
sepenuhnya berkembang pada saat lahir, sehingga
bayi dan anak-anak perlu mengambil orang dewasa
dosesthan lebih kecil untuk menghindari efek toksik.
2-In tua, metabolisme sistem enzim menurun.

8-gender (jenis kelamin):


perbedaan metabolik antara perempuan dan laki-laki
telah diamati untuk senyawa tertentu
Metabolisme Diazepam, caffiene, dan parasetamol lebih
cepat pada wanita dibandingkan pada laki-laki
sementara metabolisme oksidatif lidocaine,

Faktor yang mempengaruhi


Metabolisme Obat
rute administrasi 9-Obat:

1-lisan obat diberikandiserap dari GIT dan


diangkut ke hati sebelum memasuki sirkulasi
sistemik. Jadi obat ini mengalami metabolisme
hepatik (efek lulus pertama) sebelum mencapai
lokasi aksi.

2-sublingually dan obat rektal membutuhkan


waktu lebih lama untuk dimetabolisme
dibandingkan oral diambil drugs.Nitroglycerine
tidak efektif bila diambil secara lisan karena
metabolisme hati.

Faktor yang mempengaruhi


Metabolisme Obat

10-enzim induksi atau inhibisi


Beberapa antibiotik diketahui menghambat
aktivitas sitokrom P450.
Fenobarbital dikenal sitokrom enzim P450
inducer sementara cimetidine adalah CYT.
P450 inhibitor.
Jika warfarin diambil dengan fenobarbital, itu
akan menjadi kurang efektif.
Sementara jika diambil dengan cimetidine, itu
akan kurang dimetabolisme sehingga efek
samping yang serius mungkin muncul.

Strategi untuk mengelola


metabolisme obat

Strategi untuk mengelola


metabolisme obat
1) -strategi farmasi:
dengan menggunakan bentuk sediaan yang berbeda untuk
menghindari atau kompensasi untuk metabolisme yang cepat.
tablet 1-sublingual (melalui mermbrane mukosa) dengan
memberikan obat langsung ke darah dan melewati efek
pertama-pass sebagai nitrogliserin (obat antiangina).
patch 2-Transdermal dan salep: menyediakan kelangsungan
penyediaan obat selama periode waktu yang panjang dan
berguna untuk cepat metabolisme obat suchj nitrogliserin
sebagai profilaksis.
3- suntikan intramuskular menyediakan kelangsungan penyediaan
obat selama periode waktu yang panjang seperti as`lipid ester
larut estradiol dan testosteron. Hidrolisis prodrugs ini
menghasilkan pasokan hormon dimetabolisme dengan cepat.
4-enterik berlapis formulasi dapat melindungi obat asam-sensitif
seperti eritromisin.
5-Nasal administrasi memungkinkan untuk pengiriman peptida
seperti aerosol karena mereka hanya perlu untuk menembus

Strategi untuk mengelola


metabolisme obat
2) -strategi farmakologis
Ini melibatkan penggunaan bersamaan inhibitor enzim untuk
mengurangi metabolisme obat. Kadang-kadang penggunaan
bersamaan agen tambahan tidak mencegah metabolisme tetapi
mencegah toksisitas yang disebabkan oleh metabolit dari agen
terapeutik.
1- Levodopa, prekursor asam amino dopamin, dalam pengobatan
penyakit Parkinson. Carbidopa, inhibitor dopa dekarboksilase
2- Kegiatan antibiotik -Lactam dikurangi dengan micoorganisms

mampu mensekresi enzim -lactamase. asam klavulanat adalah-

Strategi untuk mengelola


metabolisme obat
3) strategi -Chemical
Ini adalah modifikasi molekul melibatkan
penambahan, penghapusan atau
modifikasi isosteric kelompok
fungsional.
Contohnya adalah:
1-klorpropamid dirancang dari tolbutamide
2-Methyl testosteron dirancang dari
testosteron.

prodrugs strategi
Prodrugs digunakan sebagai pengganti
bentuk aktif dari
Obat untuk:
a) Meningkatkan permeabilitas
membran,
b) Mengurangi toksisitas obat
c) Mengatasi / menutupi rasa buruk
d) Mengatasi sensitivitas asam
e) Memperpanjang (pendek) durasi.

Keuntungan prodrugs
1- Peningkatan kelarutan air dengan menggunakan natrium ester
suksinat sebagai injeksi kloramfenikol suksinat IV.

2- Peningkatan kelarutan lipid


a-Meningkatkan durasi aksi dengan menggunakan ester larut lipid
b-Meningkatkan penyerapan oral dengan menggunakan ester dari obat yang
sangat polar atau N-metilasi
C-Meningkatkan penyerapan topikal steroid oleh masking kelompok OH
sebagai ester atau acetonides.
3-A penurunan kelarutan air untuk meningkatkan palatabilitas seperti
dalam kloramfenikol palmitat
iritasi GI 4- Penurunan (efek samping) seperti dalam aspirin
5- spesifisitas Site seperti dalam metil dopa
6- Peningkatan paruh dan stabilitas kimia seperti dalam asetat
sefamandol prodrug stabil, sedangkan orang tua sefamandol adalah
bentuk sediaan padat yang tidak stabil. Hetacillin adalah prodrug lain
(ampisilin ).