KARSINOGENESIS

KIMIA
Pembimbing : DR. dr. Imam Budi Putra,
MHA, SpKK
Penyaji: dr. Tengku Noorsharifa Dayang B.S

The American Cancer

Society

> 2.000.000
kasus
karsinoma
sel basal
(KSB)
dan
karsinoma
sel
skuamosa
(KSS)

46.770 kasus
melanoma in
situ

68.130 kasus
melanoma
invasif
terdiagnosis
2010

 Laju kematian akibat melanoma terus

8700 per tahun (<<<< nonmelanoma)
Resiko pada ras Kaukasia terkena melanoma 1
dari 37 pada pria dan 1 dari 56 pada wanita
Kanker kulit pengaruh besar biaya perawatan
kesehatan:
- beban angka kematian
- pengobatan berhubungan dengan
pertimbangan
morbiditas dan defek kosmetik

- Memahami etiologi dan patogenesis

- Perkembangan terapi rasional yang tidak
menyebabkan
kecacatan morbiditas dan mortalitas

Agen-agen yang berhubungan dengan

induksi kanker kulit pada manusia
Radiasi
ultraviol
et
matahar
i

Etiologi
primer

Kanker
kulit

Berbagai bahan kimia:

- Pajanan lingkungan
- Pajanan pekerjaan
- Pajanan obat-obatan
4

Pajana
n
berula
ng
terhad
ap
jelaga

Pekerja
pembers
ih
cerobon
g asap

Pe S
rc ir
(t P iv
h ot a
Kanker
17 t ll
skrotum
75
)
The
Nat
iona
Toxi
c
olog l
Prog
y
ram
Rep s 11th
o rt
Cars
inog on
e
200 ns (th
5)

Bahan kimia
>> bersifat
karsinogen

246 agen

Mekanisme
karsinogenisit
as mirip UVR

Kerusakan DNA
Sitotoksisitas
selektif
Supresi imun

Studi hewan percobaan eksperimental &

lap.epidemiologis:
batu bara dan derivat minak tanah potensi
karsinogenik
Produk-produk minyak tanah, insektisida,
herbisida, dan fungisida patogenik KSS
Fiberglass dan agen-agen dry-cleaning
insidensi KSB
Perokok batangan dan pipa risiko 2x KSS
kulit, risikonya sesuai intensitas penggunaan
tembakau
Pajanan terhadap arsen berhubungan dengan
perkembangan keratosis premalignan, penyakit
Bowen, KSS, dan KSB, & keganasan internal
7

Larutan Fowler (1%

potassium arsenite)
praktek medis, obatobatan herbal tertentu
(dulu)

Pajanan pekerjaan
komponen dalam
pestisida agrikultural,
desinfeksi domba dan
sapi, pertambangan dan
peleburan, pabrik gelas,
dan industri lainnya

Arsen
Lebih tersembunyi dan
berbahaya air
minum yang
terkontaminasi atau
kerang-kerangan
bergantung dosis
terhadap kanker kulit

Hewan percobaan
mencit interaksi
arsen yang tertelan
ko-karsinogen + UVR
frekuensi dan ukuran
karsinoma kulit &
periode latensi
8

Obat-obatan
Pengobatan sistemik (agen
imunosupresif) pengawasan imun
thd sel tumor yg baru terbentuk
insidensi lesi kulit jinak/malignan
Azathioprine mensensitisasi DNA thd
UVAR (melalui metabolitnya 6thioguanine) produksi ROS yang
mutagenik predisposisi thd tumor
yang lebih spesifik
Siklosporin A menghambat perbaikan
DNA dan kematian sel pada keratinosit
yang terkena radiasi UVB
fotokarsinogenesis
9

Mustard nitrogen topikal risiko

kanker kulit
Penggunaan ter batu bara (coal
tar) ps psoriasis/eksema tidak
risiko kanker kulit (studi
berskala
besar >13.000
pasien)
Radiasi ionisasi
obat penyakit
kulit risiko KSB (semua
pasien), dan KSS pada individu
yang sensitif terhadap sinar
matahari
10

8-methoxypsoralen
sistemik + UVA
risiko KSS kulit
yang bergantung
dosis, menetap
setelah
penghentian th/

Pajanan tinggi (
337 pengobatan
PUVA) insidensi
KSS >100 x lipat, <
100 pengobatan
insidensi > tinggi 5x
lipat dr yg
diharapkan

PUVA
3,8% individu dg
KSS akibat PUVA
mengalami
metastasis, dan
KSS jauh > sering
pd genitalia pria

Insidensi KSB dan

melanoma pada
pasien PUVA
PUVA adalah
stimulus poten
induksi kanker kulit
epitel pada manusia
& induksi KSS pada11

PUVA karsinogen yg komplit (sifatnya

merusak DNA)
PUVA imunosupresi (deteksi DNA
human
papilloma virus pd kanker yang diinduksi
PUVA)
Fototerapi UVB tidak berhubungan
dengan risiko berkembangnya kanker kulit
nonmelanoma

Keterlibatan penggunaan tanning bed kanker

kulit nonmelanoma/melanoma
WHO tanning bed kategori karsinogen
grup I perubahan kebijakan pengaturan yang
ketat thd industri tanning bed
12

SIFAT ALAMI KARSINOGEN KIMIA: SIFAT

KIMIA & METABOLISME
Genotoksik
Karsinogen

Nongenotoksik
Genotoksik dan Nongenotoksik

Karsinogen Genotoksik
-

Memiliki reaktivitas kimia yang tinggi (mis.

agen-agen alkylating seperti mustard
nitrogen)
Dapat dimetabolisme menjadi intermediat
reaktif oleh pejamu (seperti produk-produk
petroleum)

13

- Bahan-bahan ini membentuk penambahan

rantai kovalen dg makromolekul & DNA
target (pd nukleus & mitokondria)
- Karena adanya korelasi kuat antara
kemampuan membentuk penambahan rantai
DNA kovalen dan potensi menginduksi tumor
pd hewan percobaan (lab) DNA target
akhir
- Tiap kelas dari agen-agen ini bereaksi
secara selektif dg target purin dan pirimidin
- Penargetan karsinogen pd tempat tertentu
dlm DNA ditentukan oleh sekuensi
nukleotida, sel pejamu, dan proses
perbaikan DNA selektif
14

- Karsinogen genotoksik mutagen poten,

terutama berpotensi:
- menyebabkan base mispairing atau
delesi kecil
mutasi missense atau nonsense
- menyebabkan kerusakan makrogenetik
pecahnya kromosom dan delesi luas
- Pada semua kasus, mutasi yang
terdeteksi dalam
tumor mewakili kombinasi efek
perubahan
mutagenik pd fungsi produk
protein dan
efek perubahan fungsional pada
aktivita
15
tipe sel pejamu spesifik

Karsinogen Nongenotoksik

Contoh: Pestisida dan herbisida sintetik, reagen dry-cleaning, dan

arsen
Dalam sejumlah kasus berhubungan dengan kematian sel toksik
dan hiperplasia regeneratif
Induksi dari mekanisme mutagenik endogen seperti kerusakan
oksiradikal DNA, depurinasi DNA, dan deaminasi 5-methycytosine
dapat berkontribusi
Dapat mengganggu mekanisme protektif pejamu (c/ kerja arsen
menekan perbaikan DNA atau menghambat aktivitas gen penekan
tumor)

Dapat berperan sebagai modifier bersama

dengan agen-agen genotoksik seperti UVR

16

Sejumlah karsinogen dpt berinteraksi scr langsung dgn DNA

Memerlukan bioaktivasi oleh enzim metabolik seluler

membentuk senyawa yg dapat bereaksi & membentuk
penambahan rantai dgn DNA
Variasi genetik pd enzim2 ini yg mengakibatkan laju
biotransformasi & detoksifikasi berbeda diantara individu

Tahapan awal

Aktivasi metabolik (fase I) paling sering

diakibatkan oleh sitokrom p450

Oksidasi karsinogen pd rantai ganda karbon-karbon / atom

karbon jenuh / oksidasi & reduksi pd gugus nitrogen
Intermediat
reaktif

17

Intermediate reaktif
Dimetabolisme > jauh & didetoksifikasi
(metabolisme fase II) / berikatan dgn
DNA
Biotransformasi yang lebih jauh melibatkan
konjugasi enzimatik satu diantara grup bahan kimia
berbeda:
- glukoronida
- glutation
- asetil
- sulfat
menjadi intermediate reaktif eliminasi

Reaksi konjugasi mengaktifkan dan

mendetoksifikasi karsinogen

18

Sejumlah jalur metabolik dan enzim sitokrom

P450 akan diinduksi oleh karsinogen/pajanan
bahan kimia lain interaksi xenobiotik ini
dgn aryl hydrocarbon receptor (AhR)
Pajanan karsinogen merangsang enzim
yang mendetoksifikasi meningkatkan
resiko kanker melalui biotransformasi

Ekspresi jalur-jalur metabolik ini dapat

diubah dengan diet dan hormon

19

ONKOGEN, GEN PENEKAN TUMOR &

SINDROMA KANKER HEREDITER
ONKOGEN
(ONCOGENES)

Proto-onkogen
Gen seluler
normal yg
merupakan
regulator (+)
penting
proliferasi
sel / inhibitor
apoptosis

Mutasi titik
(point
mutation)
protein yg aktif
terus
Amplifikasi DNA /
translokasi
kromosom
menghubungkan
suatu promoter
yg sangat aktif
dgn protoonkogen

Onkogen

20

GEN PENEKAN TUMOR (TUMOR SUPPRESSOR

GENES)
Normalnya berfungsi: mengatur proliferasi sel scr
negatif, mengakibatkan apoptosis, memperbaiki DNA
rusak/menginduksi diferensiasi seluler

Kedua kopi gen penekan tumor harus diinaktivasi utk

mendorong perkembangan tumor
Pentingnya DNA sebagai suatu target
karsinogenesis
didukung
oleh
Defek pada gen perbaikan DNA yg membentuk
complementation group pd pasien xeroderma
pigmentosum yg rentan terkena kanker kulit
21

TABLE 111-2
Oncogenes and Tumor Suppressor Genes in Human Skin
Cancers

22

23

HEWAN PERCOBAAN MEMBENARKAN DASAR

GENETIK NEOPLASMA KULIT
Gambar 111-1
Perubahan
genetik yg
berhubungan dgn
perkembangan
karsinoma sel
skuamosa (KSS)
kulit pd manusia
& mencit.

24

BIOLOGI & BIOKIMIA TUMOR

PRINSIP-PRINSIP UMUM

Tumor Ganas
Respon yg
rusak
Angiogene Kapasitas
Kurangnya
terhadap
Perubahan Senescence
sis yg
stimulus
sinyal
dlm
yg tertunda/
invasi &
diperpanja
pertumbuh penghambat apoptosis
terhambat
metastasis
ng
an
pertumbuhan
/diferensiasi

1 dari abnormalitas ini dapat dideteksi pd stadium

progresi
tumor yg berbeda;
semua abnormalitas ini dijumpai pd kanker stadium 25

Daya pendorong dibalik banyaknya

perubahan tumor malignan

Instabilitas
genomik

Memfasilitasi akumulasi mutasi pd onkogen maupun gen

penekan tumor yg berperan dlm penyimpangan fungsi sel
yg dijumpai

KSB

(-) memiliki lesi prekursor/mengakibatkan

munculnya kanker yg > agresif

KSS

Dimulai sbg mutasi spesifik tunggal/sejumlah

kecil mutasi pd sel yg memiliki kemampuan utk
mengalami siklus hidup
Perubahan yg dipahami sbg proses inisiasi
karsinogenesis

3 proses
perkembangan

Inisiasi, promosi &

progresi

26

INISIASI
- Bergantung secara langsung pd dosis karsinogen
- Fenotipe sel yg terinisiasi: defek maturasi, lolos dari senescence & potensi
pertumbuhan yg me
- Sel2 yg terinisiasi masih bersifat responsif terhadap pengaturan negatif
- Perubahan jalur transduksi sinyal,diatur proto-onkogen & gen penekan tumor

PROMOSI
- Mekanisme: aktivasi reseptor permukaan sel, aktivasi / inhibisi enzim
sitosolik & faktor transkripsi nuklear, stimulasi proliferasi, inhibisi
kematian sel apoptotik & sitotoksisitas langsung
- Karsinogen nongenotoksik & genotoksik dpt bertindak sbg promotor
- Inflamasi kronik & RUV jg berperan
PROGRESI
- Progresi menjadi premalignan pd klon sel yg terinisiasi terjadi
sec. spontan, dipercepat pajanan tambahan thd agen
genotoksik
- Penyimpangan kromosom bertahap, nonacak, meliputi
amplifikasi, duplikasi, delesi & hilangnya heterozigositas
penyimpangan kromosom spesifik yg menjadi >> dominan
27
dalam fokus progresi

TABEL
111-3

28

PATOGENESIS KARSINOMA SEL BASAL

Hewan percobaan
utk induksi tumor
kulit oleh agen
kimia & fisika
sangatlah bernilai
menelusuri
mekanisme
karsinogenesis pd
kondisi
eksperimental

TABEL 111-4
Animal Models of
Cutaneous Cancer
Induction By

29

Tikus got (rats) yg terpajan dgn karsinogen kimia (methylcholanthrene,

dimethylbenzanthracene) / radiasi ionisasi KSB yg secara fenotipik
mirip dgn KSB manusia
Mencit / tikus putih (mice) resisten terhadap induksi KSB
kecuali diubah genetiknya dlm laboratorium

Tumor individual
KSB

Tdd. sel2 dgn pertumbuhan lambat,

homogen yg <<< bermetastasis,
meskipun dapat mengakibatkan
kerusakan lokal ekstensif

KSB jarang yg menunjukkan tipe atipia seluler perjalanan

penyakit : jinak

Sel2 KSB

Abnormalitas kontrol pertumbuhan & diferensiasi

terminal, menginduksi angiogenesis yg tampak jelas
secara klinis & menginvasi ke sel2 terdekat
30

Sel2 tumor pd KSB sangat bergantung pd stroma sekitarnya utk bertahan

hidup
Kurangnya metastasis KSB & kesulitan dlm menegakkan sel turunan KSB
1
studi
terki
ni

Pembuatan profil ekspresi gen global dilakukan pd sel stroma yg

berasal dari tumor vs jaringan normal
Antagonis bone morphogenetic protein (BMP), GREMLIN 1 >>>

diekspresikan pd stroma KSB; pd kulit normal (-)

KSB mengekspresikan BMP 2 & 4
GREMLIN 1 merangsang pertumbuhan sel2 KSB yg dikultur secara in

vitro
GREMLIN 1 faktor stromal yg perlu utk me proliferasi KSB secara in vivo, dgn
melawan efek penghambat pertumbuhan dari BMP
31

Molekul2 kandidat tambahan yg kemungkinan berperan penting dlm biologi

tumor
Upregulation berbagai matrix
metalloprotease (MMP), baik pd
sel2 tumor maupun stroma

Ekspresi sejumlah molekul adhesi

mengalami downregulation

Molekul antiapoptotik BCL2

mengalami upregulation

Invasi lokal KSB &

mempengaruhi kontrol
pertumbuhan & fungsi seluler
lain
Akibat adanya celah artefaktual
antara sel tumor & stroma pd
potongan histologis; kepentingan
fungsional ???

BCL2 gen target Hh

Keterlibatan jalur persinyalan faktor pertumbuhan spt. PDGF & EGFR

32

Ekspresi SHH secara

berlebihan

SHH dapat mendorong

proliferasi dari sel
serebelar immatur

Potensi proliferasi yg me &

gagal mengalami penghentian
pertumbuhan sbg respon
terhadap inhibitor siklus sel p21
yg me

Induksi Cyclin D1, D2, & E

Persinyalan Hh onkogenik pd kulit aktivasi jalur Wnt / catenin

Perkembangan tumor kulit yg

didorong oleh jalur Hh
33

PATOGENESIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA

Karsinogenesis kimia dgn berbagai tahap pd kulit mencit

Alat yg berpotensi menggambarkan byk konsep dasar
yg mendasari karsinogenesis epitel pd organ lain
Aktivasi EGFR terus-menerus komponen penting
pembentukan tumor kulit
Data yg didapat menyatakan secara tidak langsung peran
penting persinyalan EGFR pd tumor skuamosa & jalur
alternatif, yg diinduksi ras utk pertumbuhan tumor dijumpai
pd tumor awal, premalignan
34

Studi2
transgenik

Menggunakan bentuk dominan SOS

(molekul adaptor yg terlibat dlm
mentransduksi sinyal perangsang
pertumbuhan dari tirosin kinase
reseptor spt. EGFR)

Perkembangan papiloma
spontan
Ekspresi ErbB2 (tirosin kinase
reseptor yg berhub &
berinteraksi dgn EGFR) yg
berlebihan

Perkembangan tumor kulit

spontan

Insulin-like growth factor (Igf1)

yg diekspresikan berlebihan

Papiloma skuamosa, beberapa

mengalami progresi menjadi
karsinoma

Komponen spesifik sistem

siklus sel, termasuk E2F1,
Cyclin D1 & Cdk4

Berkontribusi terhadap
perkembangan & progresi KSS
35

Jalur persinyalan TGF jalur faktor pertumbuhan tambahan

yg berperan dlm perkembangan KSS
Berfungsi sbg regulator negatif dari proliferasi epidermis &
utk mempertahankan homeostasis epidermis
Kadar mediator intraselulernya (Smad2 & Smad4) yg
berkurang (+) pd KSS

Selain pertumbuhan yg tidak terkontrol, terdapat

kehilangan progresif pd kapasitas diferensiasi terminal
selama progresi KSS
Berujung pd tumor dgn morfologi sel spindle yg
tidak dapat dibedakan dgn keganasan yg
berasal dari jar. mesenkim

Regulasi yg tidak terkontrol dari famili enzim protein kinase C

(PKC) PKC & PKC
Peran dlm diferensiasi keratinosit kulit mencit yg
menyimpang

36

Ekspresi enzim
siklooksigenase-2 (COX-2)
yg berlebihan, diaktivasi
oleh RUV

Bekerja pd stadium
promosi tumor

Aktivitas telomerase
terdeteksi dlm proporsi
besar pd kanker kulit
manusia

Sel tumor memiliki

kemampuan menghindari
senescence seluler

Kontributor tambahan yg kemungkinan besar terlibat dlm

perkembangan & progresi KSS
Mediator angiogenesis, MMP & integrin, jg molekul
lain yg terlibat dlm adhesi & migrasi seluler, faktor
transkripsi AP-1, ornithine decarboxylase,
p16Ink4a, p15Ink4b, E-cadherin, STAT3, c-Myc,
Notch, catenin, NF-B, & Smad3
37

MODIFIER KARSINOGENESIS
KONSTITUSIONAL
Strain mencit bawaan berbeda dlm kerentanan thd pajanan
karsinogenik tertentu

Pengamatan genom mencit hasil persilangan antara strain

mencit yg sensitif dgn yg resisten determinan
konstitusionalnya bersifat multigenik & berbeda utk
pembentukan & progresi tumor skuamosa

Lokus genetik menentukan kemampuan bertahan hidup dari

hewan yg memiliki tumor

38

Studi kerentanan terhadap kanker kulit dapat mengungkap

gen2 dgn relevansi luas terhadap onkologi

Stk6, mendorong investigasi terhadap homolog

manusia AURKA yg sekarang dihubungkan dgn
perkembangan berbagai tipe tumor
Perubahan pd gen Ptch1, yg sangat kuat berhubungan
dgn perkembangan suatu KSB
Perubahan pd p53, enzim yg memetabolisme obat,
fungsi sel T & perbaikan DNA mengubah resiko utk
induksi kanker kulit eksperimental
39

MODIFIER KARSINOGENESIS EKSOGEN

TABEL 111-5
Modifiers of Carcinogenesis

40

TARGET TERAPEUTIK BARU BERDASARKAN

DATA YG DIDAPAT DARI MEKANISME
Kemajuan besar dlm pemahaman kita mengenai faktor2 yg
terlibat dlm patogenesis tumor kulit menjanjikan munculnya
pendekatan2 baru dlm pengobatan & pencegahan
Strategi yg > baik sedang dikembangkan mengubah fungsi
gen & protein pd kulit dgn selektivitas
Target
terapeutik
potensial

p53
COX-2
Telomerase
EGFR / tirosin
kinase
reseptor lain
Elemen2
persinyalan
intraseluler
SOS

Ras;Ornithine
decarboxylase
Sistem perbaikan
DNA
MMP
PKC
Molekul2
yg
terlibat
dlm
progresi siklus sel
Cyclin D1 & D2,
CDK4, p16INK4a

Resept
or
retinoi
d
c-Fos
41

Meskipun mayoritas KSS kulit dapat diobati secara efektif

menggunakan tindakan bedah / radiasi, pasien dermatologi
dpt memperoleh manfaat dari agen2.
Mencegah munculnya lesi premalignan, menghambat
progresi neoplastik menjadi KSS / menyebabkan ablasi tumor
dgn metode invasif minimal tu. pd daerah2 tubuh yg sensitif
secara kosmetik
1 studi
double-blind

Pengurangan signifikan perkembangan

keratosis aktinik & KSB pd pasien XP
yg diobati dgn enzim perbaikan DNA T4
endonuklease V topikal selama 1 tahun

Inhibitor BRAF yg
bermutasi

Mayoritas individu dgn

melanoma yg membawa
mutasi BRAF V600E respon
baik parsial & komplit
42

Cyclopamine &
inhibitor jalur
Hh lain yg
menargetkan
SMO

Efektif menghambat
pertumbuhan kanker yg mirip
KSB & tumor lain yg diaktivasi Hh
pd studi pra-klinis

Uji tambahan sekarang ini sedang dlm tahap

pengembangan pd pasien KSB
Menggunakan antagonis jalur Hh sistemik &
topikal
Terapeutik tambahan
Pada sejumlah kasus dpt
menggantikan tindakan bedah
43

TERIMA KASIH