Anda di halaman 1dari 40

PHARMACOLOGICAL MANAGEMENT

OF TETANUS : AN EVIDENCE-BASED REVIE

Disusun oleh:
Wahyu Honimah
030.12.276

Abstrak

Prinsip mengobati
tetanus

1. Mengurangi kejang otot


2. Kekakuan dan ketidakstabilan
otonom
3. Netralisasi toxin tetanus dengan HTIg
atau kuda antitetanus serum
4. Debridement luka
5. Pemberian antibiotik untuk
membasmi bakteri lokal yang
berkembang di sekitar luka.

Sulit untuk melakukan uji coba modalitas pengobatan


tetanus karena alasan logistik dan etis.
Sebagai dokter penting menyadari pengobatan tetanus
berbasis bukti untuk meningkatkan kesembuhan pasien.
Ulasan ini berkonsentrasi pada analisis bukti saat ini pada
management farmakologis dari tetanus.

Pengantar

Tetanus disebabkan bakteri


Clostridium tetani
Data WHO pada 2010 terdapat
9600 kasus tetanus.
Gejala klasik tetanus :

trismus rahang terkunci karena kejang


masseter
lengan

Kekakuan umum ,kejang reflex, opistotonus


dan disfagia

Stimulasi sensoris setelah bebrapa menit dapat mencetuskan


perpanjangan spasme.
Kejang umum juga disertai dengan gangguan otonom ( TD, aritmia,
hyperpirexia,sweating)
Komplikasi kejang otot,gangguan otonom (asfiksia, pneumonia,
rhabdomyolisis, emboli paru, kematian.)
Pengobatan tetanus < efektif.
Dengan perbaikan ICU, dan fasilitasnya, pemantauan > dekat dan
intervensi farmakologis dapat meningkatkan harapan hidup.
Sehingga dalam beberapa dekade terakhir banyak pendekatan terapi baru
dan eksperimen untuk mengelola pasien tetanus.

Metodologi
Disintesi di
PUBMED.

Tetanus dan pengobatan = 271 hits


Abstrak = 1210

Perangkat lunak Endnote X3


U/ menyaring artikel
Semua abstrak dibaca
secara independen

Batas waktu pencarian


1992-2012
Bibliografi sastra juga
dikutip

Hasil
Mengambil 67 artikel berdasarkan relevansi
dengan topik
Termasuk :
5 studi retrospektif
13 calon seri study/ kasus
9 percobaan acak
5 tinjauan sistematis
Sisanya ulasan narasi , opini,
dan lapsus yang relevan

Prinsip pengobatan
tetanus
1. Sedasi dan kelumpuhan

2. Debridement dan
pengobatan Ab
3. Netralisasi toksin yang
beredar

Mengontrol kejang progresif dan


disfungsi otonom
Mengendalikan kelelahan
Sumber infeksi

4.Perawatan suportif di ICU

Ps. dgn intubasi dan ventilasi berkepanjangan,


meningkatkan kerentanan pneumonia , stenosis trakeal,
respirasi distres syndrom.
Farmakologis untuk kontrol kejang tanpa perlu sedasi berat
dan ventilasi buatan.
Beberapa pilihan yang telah dieksplorasi (Magnesium
sulfat, Baclofen, dantrolen

Kontrol spasme otot dan disfungsi


otonom
Sedasi

Blokade
neuromuskular

Pipecuronium
Vecuronium
pancuronium

Benzodiazepin : - midazolam
- diazepam
Anastesi
: propofol
Fenotiazin
: - chlorpromazine

1. Benzodiazepin
Terapi standar utk mengendalikan kejang otot dan telah
mendapat popularitas sebagai relaxan otot, antikonvulsan,
obat penenang dan efek anxiolytik. Murah .
Diazepa
m

Modulasi transmisi GABA dan meningkatkan


penghambatan presinaptik

Cochrane

Okoromah dan Lesi

menilai efikasi relatif


diazepam dalam
pengobatan tetanus pada
orang dewasa dan anakanak

Menyimpulkan bahwa
penggunaan diazepam
lebih baik utk
kelangsungan hidup yang
dibandingkan kombinasi
fenobarbitol dan
klorpromazin
Midazolam

Fenobarbit
ol

Klorpromazi
n

Lorazepam

Benzodiazepan
Kelebihan

Kekurangan

Murah
Tetap tulang punggung
rejimen pengobatan tetanus

asidosis metabolik
Dasar bukti dan literatur
masih minimal dan belum
jelas.

2. Magnesium sulfat
intravena
Mengendalikan eklamsia (kebidanan)
Antagonis kalsium pada vasodilatasi
Magnesium
tingakt sel, menyebabkan blokade
sulfat
neuromuskular presinaptik dan
pencegahan pelepasan ketekolamin.
Antikonvulsan
Dosis aman terapi : 2-4 mmol/l
Mulai digunakan 1980- sekarang lapsus
baru untk mengontrol kejang tetani.
1. Attygalle dan Rodrigo
(2002)
2. Mathew et all (2010)
3. Thwaites et all in Vietnam
(2006)
4. Ali et all (2011)
5. Osalusi et all (2008)

1.Attyalle dan Rodrigo (n=40)


1. Penelitian awal pada 8 pasien berhasil dikelola dengan iv
magnesium sulfat (1thn) dgn kebutuhan ventilasi minimal
first line terapi (study observasional prospektif .
2. 40 ps

36 kejang
23 (57%) tdk perlu ventilasi

. terapi awal 75-80mg/kg dalam 30menit


( ps<60th)

dilnjt. 2g/jam

1g/jam ( ps.> 60th)


.Kenaikan infus dibuat dlm 6jam
.Bukti klinis toksisitas magnesium diukur dgn hilangnya refelx
patella, hipokalsemia, sedasi berlebihan, depresi pernafasan daan
kardiovaskuler.
3. Secara efektif kejang dikendalikan pada konsentrasi serum 2-4
mmol /l ., tingkat kalsium terendah 1,6 mmol/l ( kembali normal dlm

4. Menunjukan 23 (57%) ps. Tdk perlu dukungan ventilasi


5. Mereka yang butuh ventilasi ( usia tua, penyakit pernafsan
yang sudah ada , obstruksi paru
6. Mortalitas
12% ( 5 kematian krn usia >60thn dan
infektif ,perdaraan lambung)
7. Total durasi yang dirawat di ICU 23,1 hari, dan dgn terapi
magnesium 18,2 hari
8 penulis menyimpulkan bahwa tingat kematian dan lamanya di
ICU lebih baik pada magnesium sulfat , sehingga dipake sebagai
lini pertama.

2. Mathew and colleagues ( in Chandigarh India n= 33)


Sama dengan Attygalle, manfaat magnesium sulfat untuk
mengendalikan kejang dan lamanya tinggal di ICU serta tingkat
mortalitas.
Namun mnrt Mathew and colleagues dosis tunggal manfaat nya
hanya berpengaruh pada 6 ps, yang memiliki bentuk ringan
(Klasifikasi Ablett st. I dan II )
St III, IV perlu terapi tambahan dan ventilasi buatan.
Kesimpulan : mg+ sulfat memiliki efek menguntungkan u/ terapi
tetanus namun, tidak memadai u/ kasus yang berat dengan dosis
tunggal .

3. Thwaites and colleagues (n= 97,98)


mg+ sulfat

Placebo

+ sedasi (midazolam )+ blokade


neuromuskular+ dukungan
pernafasan bila diperlukan

+ sedasi (midazolam )+ blokade


neuromuskular+ dukungan
pernafasan bila diperlukan

Hasil yg dinilai : kebutuhan ventilasi dalam 7 hari , lamanya tinggal di


ICU , dan harapan hidup.
Tidak ada perbedaan pada kedua nya dengan lamanya tinggal di ICU
dan ketahanan hidup.
Penurunan significant dlm
kebutuhan midazolam dan
neuromuscular
blokade(pipecuronium)
Penurunan kebutuhan verapamil
(u/takikardi)
Secara klinis disfungsi otonom
dikaitkan dgn pelepasan
adrenalin, dan magnesium sulfat
menghambat pelepasan
adrenalin dalam urin.

4. (Ali and colleagues ) and (Osalusi and colleagues )


Mg+ dan diazepam u/ kontrol
kejang menunjukan hasil
bertentangan
Namun magnesium tidak
mengurangi mortalitas

Dari bukti yang telah tersedia kesimpulan :


mg+ sulfat memang memilki efek terapeutik u/ mengendalikan
kejang otot dan mengurangi ketidakstabilan otonom
Titrasi mg+ sulfat dalam gambaran klinis ps. Berada pada dosis 22,5 mmol/l lebih rendah dari kisaran terapeutik yg dilakukan
Attyalle dan Rodrigo, sehingga infus mg+ sulfat aman u/
digunakan.
(Thwaites and colleagues) menyarankan pemberian mg+ hanya 7
hari, efek lama belum tereksplorasi.
Tidak u/ mengendalikan kejang otot pada penyakit yang berat.

3. Baclofen-intratekal
Agonis reseptor GABA-B
U/ menghilangkan kejang segera
Peneliti : - Muller and Colleagues
- Brock and colleagues
- Saissy and Colleagues

Muller and colleagues


Kemanjuran baclofen
intratekal u/
mengenadalikan
kejang berat pada
tetanus
Mengurangi kebutuhan
ventilasi
Keterbatasan ; mahal
dan terabatasnya
sumber daya.

Boots and colleagues


Efektif u/ menghapuskan kejang otot berkepanjangan pada dosis
850mg/hari
Mengendalikan kejang pada semua stadium kecuali 1 ps (n=22), 3 ps
perlu bantuan ventilasi.
Tingkat kelangsungan hidup 95%.

Saissy and colleagues


Baclofen intratekal
4 pasien diobati dgn baclofen
ekslusif
tingkat kelangsunga hidup
50%
Teratasi sempurna ,durasi
relatif lama
Kebutuhan obat penenang
menurun
Kelemahan : -mahal
- butuh
tehnik khusus
- berpotensis
infeksi SSP

Baclofen infus bolus


(n=10)
9 ps kejang dan kekakuan
otot , sebagian teratasi.
5 dari 9 menjadi depresi
pernafasan
3 ps diperlukan bantuan
ventilasi

Dasar bukti baclofen lebih kecil drpd mg+ sulfat.


Dosis baclofen harian 500-2000 mg( perlu obeservasi depresi
pernafasan dan kardiovaskuler)
Tdk direcomendasikan tanpa ICU dan ventilasi buatan

4. Langkah lain yang digunakan untuk


sedasi dan kontrol disfungsi otonom
Sedasi
Midazolam

Kontrol disfungsi otonom

Dantrolen
Botulinum toxin A
Bupivacain & sufentanil
Clonidin intravena
Infus atropin
Dexmedetomidin
Labetolol
Morfin iv
Vitamin c

1. Dantrolen : relaksan otot yang efektif digunakan pada


pengobatan hypertermia malignan dan sindrom
neuroleptik malignan.
. Checketts and White
melaporkan 2 ps. dgn tetanus
berat diterapi dantrolen infus + diazepam /midazolam
mengalami perbaikan , dan tdk memerlukan ventilasi
buatan

2.Botulinum toxin A
sedasi sistemik dan

utk kejang lokal , menghindari obat


relaksan otot.
Garcia-Garcia and colleagues :

u/ mengobati kontraktur
wanita yang menderita tetanus
cephalic
Herrman and colleagues : u/
wanita trismus

3. Bupivacain dan sufentanil


Bhagwanjee and
colleagues menilai blokade epidural dengan bupivacain dan
sufentanil dalam mengendalikan hiperaktivitas saraf simpatis
pada 11 pasien

Berkurangnya fluktuasi tekanan darah : sistolik rata-rata dari 78


ke 38 setelah blokade epidural.
Penurunan significant flutuasi denyut jantung.

4. Clonidin iv ( agonis 2-adrenoreseptor)


Clonidin iv ( n=17)

Tidak menerima clonidin iv


(n=10)

Tetanus berat
Pada h-3 fluktuasi TD minimal
Angka kematian rendah

Tetanus berat

5. Infus atropin

Dolar (n=4)

1 mati
3 selamat

( fluktuasi TD tdk stabil pd 2 ps.


Sehingga sulit
menentukan efek terapeutik

6. Dexmedetomidine ( 2-adrenoreseptor agonis lain)


Mengobati 6 ps dengan tetanus slm 7hr dgn infus
Mengurangi kejang otot dan kekakuan sebagian
Mengurangi kebutuhan sedasi dan relaksan otot

7. Labetolol
obat paling awal u/
overdrive simpatik
tetanus
u/ krisis adrenergik
Labetolol+clonidin=
respon lengkap

8. Morfin iv
Mengurangi
kecemasan (ef.
Analgesik)
Melawan hiperaktif
otonom
Mengendalikan
disfungsi otonom
tanpa bloker
adrenergik

9. Vitamin C
Terbukti mengurangi
kematian tetanus pd
hewan
Jahan & colleageus(
terdpt penurunan
yg significant dalam
angka kematian
pada dewasa dan
anak2.)
Dosis harian 1g iv.
Vit.C
Perlu konfirmasi lnjt

5. Netralisasi toxin (dengan HTIg)


Tetanospasmin yang
memasuki SSP bersifat
ireversibel sehingga perlu
terapi u/ menetralisir toxin
yg beredar sebelum
memasuki SSP.
Banyak penulis meneliti
apakah pemberian Ig
intratekal memberikan
manfaat tambahan
dibanding IM..?????

HTIg ( imunoglobulin antitetanus manusia )


Peneliti

HTIg im

HTIg Intratekal

1. Sun & colleagues


(n=9 dr 17 ps diberi
intratekal )
. Dosis 250 IU HTIg

- Tetap

Penurunan angka
kematian & tinggal
di RS

2. Mirando-Filho &
colleagues

HTIg (1000IU)

HTIg
intratekal( 1000 IU)
+ HTIg im (3000
IU)

HASIL : tdk ada


perbedaan yg
significant pd
kematian, ventilasi,
komplikasi lamanya
tinggal di RS

3. Geeta & colleagues

Komplikasi <<

HASIL : tdk ada


perbedaan yg
significant pd
kematian, ventilasi,
komplikasi lamanya
tinggal di RS
Komplikasi >>

HTIg ( imunoglobulin antitetanus manusia )


Peneliti

HTIg im

HTIg Intratekal

4. Abrutyn & Berlin

Tidak direkomendasikan

5. Kabura &
colleagues

Terapi standar , namun


harus memperhitungkan
e.s dari paraplegia
reversible.

6. Antibiotik
Diberikan u/ mencegah proliferasi lokal Clostridium tetani pada luka

Antibiotik yang digunakan :


1. Penisilin
2. Metronidazole
3. Doksisiklin

Antibiotik

Bakteri
Sensitifitas
kurang
Uji kerentanan
dgn isolasi luka
ps.

Resistensi lokal
bakteri

Antibiotik yg dianjurkan pada beberapa pihak : penisilin dan


metronidazole
Pada beberapa pilihan, metronidazole lebih baik drpd penisilin.

Penisilin : inhibisi non-kompetitif reseptor


GABA

Pada pasca sinaptik


Penisilin
dosis besar

Potensiasi
tetanospasmin

Kejang

Peneliti : Ganesh Kumar & colleagues (n=161)


1.Benzatin penisilin
(n=56)

2. i.v benzyl penisilin


(n=50)

3. Metronidazole oral
(n=55)

Dosis tunggal 1,2 jt


unit i.m

Dosis 2jt unit tiap


4jam selama 10hr

600mg tiap 6jam


slma 10hr

Kriteria ; usia, jenis kelamin, beratnya tetanus sesuai klasifikasi Ablett


Hasil : tidak ada perbedaan pada ke-3 nya baik tinggal di RS, bantuan
ventilasi, , kebutuhan akan blokade neuromuskular, infeksi saluran
nafas.
Keterbatasan :
Banyak pilihan pengobatan diatas blm dinilai dgn uji kontrol
Beberapa strategi pengobatan mahal, berada dijangkauan
bagi para peneliti , dan mungkin berbahaya bagi pasien jika
sterilitas tdk terjaga.
u/ perbandingan antar study , harus ada sistem penilaian yg
seragam u/ menilai keparahan penyakit setiap ps.

Kesimpulan
Strategi managemen tradisional di tetanus meliputi: sedasi,
kelumpuhan neromuskular, ventilasi elektif dikombinasi dgn
debridement luka, antibiotik &HTIg u/ netralisasi racun
Benzodiazepin sbg terapi standar , bukti keunggulannya masih
kurang
Magnesium sulfat iv hanya u/ kejang ringan
Baclofen intratekal efektif u/ meredakan kejang namun
penggunaanya terbatas krn biaya & resiko infeksi SSP
Dantrolen, toxin botulinum,clonidin, perlu evaluasi lebih lanjut dgn
uji coba terkontrol sblm direkomendasikan sbg terapi standar.

Tabel 1. summary of evidence base for treatment modalities used in


tetanus

Intrathecal baclofen

Dantrolene, ketamine,
propofol,botulinum
toxin

Advantages : abolish
spasms promptly

Disadvantages : risk of
central nervous . high
cost

Evidence is limited to a
few case series (level of
evidence C)

Reducing autonomic
instability
Clonidine, morphine,
bupivacaine with
sufentanil, labetolol

May be harmful in
setting where sterility
and proper monitoring
cannot be maintained

Cannot be
recommended without
further evidence

Advantages : reduces
tachycardia and systolic
blood pressure fluctuation.
The sedative effect of
morphine reduces anxiety
and cardiovascular
instability.

Disadvantages : beta
blockers can worsen
hypotension, bradycardia

Administration of
immunoglobulins

Use of antibiotics

Administration of
immunoglobulins is
beneficial. The best
route of administration
(intramuscular alone
versus intrathecal plus
intramuscular) is
debated

Metronidazole use has a


theoretical advantages
over penicillin use as the
latter can potentially
facilitate tetanospasmin
activity

Evidence from two


meta-analyses are
conflicting

Intrathecal
administration of
immunoglobulins (in
addition to
intramuscular
administration) may be
beneficial

There are no trials to


suggest that antibiotic use
is beneficial in tetanus

Evidence from a
randomized controlled trial
shows no benefit of
choosing metronidazole
over penicillin(level
evidence B)

Either penicillin or
metronidazole may be
used as the antibiotic of
choice in treating tetanus
(expert opinion)

Terimakasih