Anda di halaman 1dari 22

HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK

STEREOKIMIA DAN AKTIVITAS


BIOLOGIS OBAT

Agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis,


molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan
tinggi.

Interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh :


a. Distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor

b. Bentuk konformasi obat dan reseptor.


a. Stereokimia molekul obat.

Aktivitas
obat
tergantung
pada :
b.
Jarak antar
atom
atau gugus.
Perbedaan
c. Distribusi elektronik
aktivitas
dan konfigurasi
farmakologis
molekul.dari
disebabkan oleh :

stereoisomer

a. Perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuh.

b. Perbedaan dalam sifat-sifat interaksi obat-reseptor.

c. Perbedaan dalam adsorpsi isomer-isomer pada permukaan reseptor.

Aspek Stereokimia :
1. Isosterisme
2. Isomer
karakterisasi
Isosterisme sterik, elektronik dan sifat kelarutannya,
memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur
untukobat.
menggambarkan seleksi dari bagian struktur yang karena
molekul
Langmuir : isosteris adalah senyawa, kelompok atom, radikal atau
molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan elektron sama,
bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.
total elektron = 14, tidak bermuatan
Contoh : molekul N2 dan CO
dan menunjukkan sifat fisik seperti kekentalan, kerapatan, indeks
refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan yang relatif sama.
Berlaku pula untuk molekul-molekul N2O dan CO2, N3- dan NCO-,
serta CH2N2 dan CH2=CO.

Grimm : Hukum pergantian hidrida


penambahan
atom H, suatu elektron sunyi, pada atom atau molekul
yang kekurangan elektron pada orbital terluarnya
(pseudo atom), dapat menghasilkan pasangan isosterik.
Konfigurasi
Elektron

2(4)

2(5)

=C=

-N=
-CH=

2(6)

-O-NH-CH-

2(7)

2(8)

Ne
FH
OH

-F
-OH
-NH

-CH

2
3

NH
CH

2(9)

Na
FH2+
OH3+
NH4+

Isosteris

: kelompok atom-atom dalam molekul, yang


mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai
persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.
sifat sterik dan konfigurasi elektronik
Contoh pasangan isosterik
sama :
a.
b.
c.

karboksilat (-COO-) dan sulfonamido (-SO2NR-),


keton (-CO-) dan sulfon (-SO2-),
klorida (-Cl) dan trifluorometil (-CF3).
Gugus-gugus divalen eter (-O-), sulfida (-S-), amin (-NH-) dan
metilen (-CH2-)
berbeda sifat elektroniknya tetapi hampir sama
sifat steriknya, sering pula dipergantikan pada suatu modifikasi
struktur.

Prinsip isosterisme digunakan untuk :


Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan
aktivitas yang dikehendaki (lebih aktif, toksisitas rendah dll).
Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif.
Mengubah
struktur
senyawa
sehingga
bersifat antagonis
terhadap normal metabolit (antimetabolit).

Modifikasi isosterisme

tidak ada hukum yang secara


umum dapat memperkirakan apakah akan terjadi
peningkatan atau penurunan aktivitas biologis
masih
layak dipertimbangkan sebagai dasar rancangan obat dan
modifikasi molekul dalam rangka menemukan obat baru.

CNS DEPRESANT

ANTI DEPRESI

Contoh modifikasi isosterisme :


S
R=

N
Promazin

Imipramin

(cincin fenotiazin)
S

HC

Klorprotixen

N
(cincin dihidrodibenzazepin)

HC

Amitriptilin
(cincin dibenzosikloheptadien)

(cincin tioxanten)

-CH2CH2CH2N(CH3)2

R = -CH 2CH 2N(CH 3)2

R -COO-CH2-CH2-N+(CH3)3

CH3 Asetilkolin

: masa kerja muskarinik singkat

NH2 Karbamilkolin : masa kerja muskarinik panjang


(lebih stabil terhadap proses metabolisme)

Anti Diabetetes Turunan Sulfonamida


R

R'

t1/2 (jam)

O
R

SO2NH C NH R'

NH2
CH3
Cl

n-C4H9 : Karbutamid
n-C4H9 : Tolbutamid
n-C3H7 : Klorpropamid

0,5
5,7
33

O
H2N

CH2CH2N(C2H5)2

O
Prokain
: anestesi setempat
NH Prokainamid : antiaritmia
Gugus dipol C=O
mempunyai peran spesifik dalam
konduksi saraf. Resonansi gugus amida prokainamid
kekuatan dipol C=O
aktivitas anestesi setempat .
Struktur
prokainamidlebih
lebihstabil
tahandibanding
terhadap prokain,
hidrolisis
enzim esterase
sehingga digunakan untuk pengobatan aritmia jantung
karena mempunyai masa kerja lebih panjang.

Gugus haptoforik : gugus yang membantu pengikatan obat-reseptor.


Contoh : gugus-gugus besar, seperti difenilmetil yang terdapat pada
difenhidramin (antihistamin), metadon (analgesik narkotik), dan DDT
(insektisida), atau gugus fenotiazin, seperti yang terdapat pada prometazin
(antihistamin) dan klorpromazin (tranquilizer).

C
OCH2CH2N(CH3)2

Cl

COCH2CH3

CH2CH(CH3)N(CH3)2

Cl
Cl

Difenhidramin

CCl3

DDT

Metadon
S

CH2 CH N(CH3)2

CH2CH2CH2N(CH3)2

CH3

Prometazin

Klorpromazin

Gugus farmakoforik : gugus yang bertanggung jawab


terhadap respons biologis.
klorpropamid),
(antibakteri: tolbutamid,
sulfadiazin,
Contoh : gugus sulfonamida
sulfonilurea (antidiabetes:
sulfametoksazol), dan gugus sulfon (penghambat karbonik
anhidrase: karzenid, dan diuretik : turunan tiazid).
R

SO2NHCONH

H2N

R'

Sulfonilurea
HOOC

Karzenid

SO2NH2

SO2NH R

Sulfonamida

Sulfon

HN S
O O

Tiazid
SO2NH2

Isomer dan Aktivitas Biologis Obat


1. Isomer Geometrik (cis-trans)
Isomer yang disebabkan adanya atom-atom atau gugus-gugus yang
terikat langsung pada ikatan rangkap atau pada sistem alisiklik.
berbeda
perbedaan sifat kimia fisika
distribusi isomer juga
Isomer cis-trans
gugus-gugus
pada ruang
berbeda
jumlahmenahan
isomer yang
berinteraksidalam
denganmolekul
reseptor berbeda
berbeda pula kemampuan isomer untuk berinteraksi dengan reseptor.
A

C == C

C
C == C

B
X

A'

A'
B'

Reseptor

A'

A'
C'

Gugus B dan C dalam bentuk


isomer cis, interaksi serasi

B'

Reseptor

X
C'

Gugus B dan C dalam bentuk


isomer trans, interaksi kurang serasi

Contoh : dietilstilbestrol

hormon estrogen non steroid.


H3C

OH

H3C

CH3

CH2

OH

CH2

CH3
CH2

HO
HO

HO

CH2
CH3

OH

Estradiol
trans-Dietilstilbestrol

cis-Dietilstilbestrol

trans-Dietilstilbestrol : pengaruh resonansi dan efek sterik minimal


isomer trans lebih stabil dibanding isomer cis.
"jarak identitas" antara kedua gugus OH fenol 14,5 Ao,
Isomer trans
hampir sama dengan "jarak identitas" dua gugus OH pada struktur
estradiol (hormon estrogen) sehingga dapat berinteraksi secara serasi
dengan reseptor estrogen.
Isomer cis

"jarak identitas" lebih pendek

interaksi kurang serasi.

Perbedaan kestabilan dan "jarak identitas" menyebabkan isomer trans


mempunyai aktivitas estrogenik 14 x > dibanding isomer cis.

Isomer Konformasi dan Aktivitas Biologis


Isomer konformasi (konformer)
terjadi karena perbedaan pengaturan
ruang dari atom atau gugus dalam struktur molekul obat.
Pengaruh konformer terhadap aktivitas biologis

(+) atau (-).

Contoh yang tidak berpengaruh :


Trimeperidin (narkotik-analgesik poten) bentuk konformer ditunjang
dan berorientasi pada gugus fenil dan gugus alisiklik. Gugus fenil
cenderung dipertahankan pada kedudukan ekuatorial.
pengaruh
Isomer aksial dan ekuatorial potensi analgesik sama
konformer terhadap aktivitas trimeperidin tidak ada.
H3C

+
N

CH3

7 kkal/mol
H5C2

H
O

CH3

+ CH3
N

H
C
H5C2

O
H

CH3

Bentuk equatorial-fenil trimeperidin


O

H H3C
H

Bentuk aksial-fenil trimeperidin

Satu senyawa dapat memberikan lebih dari satu efek biologis


karena mempunyai lebih dari satu bentuk konformasi yang unik
dan lentur sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor-reseptor
biologis berbeda. Contoh : Asetilkolin
H

H
C

H
H
O

C
C

H
CH3

H3C

+
N

H
H

O
C

CH3

Bentuk
H3C konformasi memanjang ( transoid)

reseptor muskarinik
saraf
Dapat
berinteraksidari dengan
post ganglionik parasimpatik
Mudah dihidrolisis oleh enzim
asetilkolinesterase

CH3
+
N

H
H

CH3

H
Bentuk konformasi
tertutup ( cysoid)

reseptor
nikotinik dengan
dari
Dapat berinteraksi
ganglia
dan
penghubung
saraf otot.

2-Asetoksisiklopropiltrimetilamonium iodida
H3C

H3C

H3C

CH3
+
N

H
CH3

H
H

O C

H3C

I+
N

CH3

O
O

CH3

trans-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida

Derajat rigiditas (kekakuan) >


aktivitas muskarinik pada
pembuluh darah anjing 5 x >
dibanding asetilkolin
Mudah dihidrolisis oleh enzim

cis-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida

Diastereoisomer dan Aktivitas Biologis


Diastereoisomer : isomer yang disebabkan oleh senyawa dengan dua atau
lebih pusat atom asimetrik. Gugus fungsional dan tipe reaksi sama.
Kedudukan gugus-gugus terletak pada ruang berbeda
sifat fisik dan
kecepatan reaksi berbeda
distribusi, metabolisme dan interaksi isomer
dengan reseptor juga berbeda
aktivitas tidak sama.
(cis) Diastereoisomer (trans)
B
A

BC
C

Contoh :
log P (cis) > log P (trans)

membran biologis

BC

B
A

A
B'
A'

Reseptor
C'

Interaksi serasi
aktivitas lebih besar

B'
A' C'

Interaksi kurang serasi


aktivitas kecil

Contoh : efedrin, mempunyai 2 atom C asimetrik dengan


4 bentuk aktif optis, dapat membentuk diastereoisomer
() eritro dan () treo,
Efedrin (eritro)
(+)S,S

(-)S,R

(+)R,S
H

Pseudoefedrin (treo)

C OH

H
C NHCH3
CH3

HO
H3CHN

C H
CH3

Isomer
D(-)Efedrin
L(+)Efedrin
D(-)Pseudoefedrin
L(+)Pseudoefedrin
DL()Efedrin
DL()Pseudoefedrin

(-)R,R

OH

H
H3CHN C
CH3

APR
36
11
7
1
26
4

HO
H

C H
C NHCH3
CH3

Isomer Optik dan Aktivitas Biologis


Isomer optik
Optical sifat
antipode)
pada senyawa
yang
mempunyai
satu (Enantiomorph,
atom C asimetrik
kimia: fisika
sama, hanya
berbeda pada kemampuan memutar bidang cahaya terpolarisasi atau
berbeda rotasi optiknya, dengan sudut pemutaran sama.
(+)

(-)

Isomer Optik

Contoh :
log P ( + ) = log P ( - )

membran biologis

A'

B'

C'

Interaksi serasi
aktivitas lebih besar

Reseptor

A'

B'

C'

Interaksi kurang serasi


aktivitas kecil

Contoh obat yang membentuk isomer optik dengan aktivitas


biologis berbeda :
(-)-Hiosiamin, aktivitas medriatik 15-20 x > dibanding isomer
(+).
2. (-)--Metildopa, mempunyai efek antihipertensi, sedang
isomer (+)
efek negatif.
3. D-(-)-treo-Kloramfenikol
efek antibakteri positif, isomer
L(+) eritro efek negatif.
4. (+)--Propoksifen mempunyai efek analgesik, sedang isomer
(-) mempunyai efek antibatuk.
5. L-(+)-Asam askorbat mempunyai efek antiskorbut, sedang
isomer (-) efek negatif.
6. S-(+)-Indometasin mempunyai
efek
antiradang, sedang
isomer R(-) efek negatif.
Isomer (-) dan (+)-klorokuin
efek antimalaria yang sama
aspek stereokimia tidak berpengaruh terhadap aktivitas
biologis klorokuin.

1.

Perbedaan aktivitas isomer-isomer optik

1.

2.

3.

Ada perbedaan distribusi isomer-isomer dalam tubuh,


tanpa memandang perbedaan aksi pada tempat
reseptor karena isomer optik diseleksi terlebih dahulu
oleh sistem biologis sebelum mencapai reseptor spesifik.
Isomer optik berinteraksi dengan senyawa aktif optik
dalam cairan tubuh, misal protein plasma, membentuk
diastereoisomer sehingga terjadi perbedaan absorpsi,
distribusi dan metabolisme isomer
terjadi perbedaan
interaksi dengan reseptor spesifik (Teori Cushny).
Salah satu isomer optik dimetabolisis oleh enzim
stereospesifik.
Salah satu isomer diadsorpsi secara selektif pada site
of loss yang stereospesifik, misal pengikatan oleh
protein plasma tertentu.

Easson dan Stedman : ada perbedaan dalam hal


pengaturan molekul sehingga salah satu isomer dapat
berinteraksi dengan reseptor hipotetis sedang isomer yang
lain tidak dapat.

B'

D'
'
C

Reseptor hipotetis

D
C

Isomer 1
Letak persis sesuai
dengan reseptor hipotetis
Senyawa aktif

B
C

Isomer 2
Letak kurang sesuai
dengan reseptor hipotetis
Senyawa tidak aktif

Contoh:
N Kationik
H2
H 3C
C
+
N
H
H

Cincin aromatik

N Kationik

H 3C

C
OH

H
H

+
N

Cincin aromatik

H2
C

OH
C
H

daerah datar

daerah datar

tempat hidroksil
(-) Epinefrin
tempat anionik

Reseptor

tempat hidroksil tidak diduduki

(+) Epinefrin

tempat anionik

Interaksi serasi, lebih aktif


Interaksi kurang serasi, kurang aktif
Hilangnya gugus hidroksil pada struktur (-) epinefrin (deoksiepinefrin)
menyebabkan senyawa mempunyai aktivitas presor yang serupa dengan (+)
epinefrin, karena hanya dua gugus yang mengikat permukaan reseptor.