Citocinas y

Quimiocinas

Definicin
Productos secretados por las clulas de la
inmunidad } mediadores inmunes solubles
Se producen en respuesta a
microorganismos y otros antgenos.
En fase de activacin: estimulan
crecimiento y diferenciacin de los
linfocitos.
En fases efectoras: activan diferentes
clulas efectoras para la eliminacin de
m.o. y antgenos.

Efectos sobre: crecimiento, movilidad,

diferenciacin o funcin de clulas blanco.
Segn su origen:
Monocinas
Linfocinas

CITOCINAS
QUIMIOCINAS

Propiedades comunes:
productos de secrecin
pptidos y glicopptidos
bajo peso molecular: 6,000-60,000

Cientos de citocinas identificadas

Caractersticas comunes
Bajo peso molecular
Productos de secrecin celular (glicosilados)
Regulan la respuesta inmune e inflamacin
Producidas transitoriamente y actan
localmente
Tiene mltiples funciones (superpuestas)
Actan en red, induciendo o inhibiendo el efecto
de otras citocinas.

Citocinas
Molculas peptdicas: comunicacin
intercelular

Papel regulador:

Respuestas inflamatorias
Mecanismos inmunes inespecficos
Respuestas inmunes especficas
Desarrollo embrionario y diferenciacin
celular
Cicatrizacin vs. Reparacin
Hemopoyesis

Origen

Linfocitos
Linfocinas
Monocitos/Macrfagos Monocinas
Mastocitos/Basfilos
Eosinfilos
Clulas endoteliales (vasos sanguneos)

Multifuncionalidad
Pleiotropismo
Redundancia
Efectos
autocrino-paracrino-endocrino

La respuesta depende de su
concentracin local, de la presencia
simultnea de otras citocinas y del
estado de activacin de la clula.

Funciones
Dependientes de:
la clula que las producen
la clula blanco

Categoras:
Interferones
Factores estimuladores de colonias (FEC-CSF)
Factores de necrosis tumorales (TNF)
Interleucinas (IL- )
Quimiocinas

Receptores
Las citocinas se enlazan a receptores
especficos presentes sobre la clula
blanco, generan una seal que es
enviada al interior.
Activacin de tirosina-kinasas: formacin
de un complejo receptor
Alteran metabolismo y comportamiento de
la clula blanco por fosforilacin de las
kinasas.

Receptores

Interferones
Interfieren con la replicacin viral
Alfa (IFNa / IFN)
Leucocitos

Beta (IFNb / IFN)

Fibroblastos

Gamma (IFNg / IFN)

Linfocitos T activados

Factores estimuladores de colonias

Contribuyen al crecimiento y
diferenciacin de diversos elementos de la
mdula sea.
Nombrados por el elemento al que apoyan
G-CSF Granulocitos
M-CSF Macrfagos
GM-CSF Granulocitos y Macrfagos
IL-3 estimula precursores
hematopoyticos Sc-F "stem cell factor"
causa diferenciacin a GR, GB y Plaquetas

Interleucinas (IL)
"comunicacin entre"
poblaciones de leucocitos
Origen: monocitos/m, linfocitos T, B

IL-1
Tres molculas
relacionadas
estructuralmente
IL-1, IL-1
IL-1 Ra (inhibidor
endgeno)
Actividades
biolgicas iguales a
las de TNF e IL-6
(Redundancia)

Producida por macrfagos y cl.

dendrticas, CPA.
Clulas blanco:
Linfocitos T: activacin, expresin de
receptores IL-2 e IFN-, induccin
de linfokinas
Linfocitos B: proliferacin
Macrfagos: induce produccin de
prostaglandinas, IL-1 y quimiocinas.
Adipocitos: liplisis
Clulas tumorales: citotoxicidad
Fibroblastos: induce
colagenasas
Hepatocitos: induce protenas
de fase aguda

IL-1
Cofactor estimulante
de la proliferacin
hematopoytica.
En inflamacin:
funciones directas
funciones indirectas

Induce fiebre, letargia

y shock
Induce liberacin de
Prostaglandinas

Estimula linfokinas:
IL-2, IL-3, IL-4, IFN,
TGF, G-CSF y GMCSF

Promueve efecto
citotxico en las
clulas efectoras
Sinergiza con CSFs
para clulas
inflamatorias en M.O.

IL-1
Diferentes estados
Respuesta Inmune
Proceso inflamatorio
Resolucin

Artritis reumatoidea:
altos niveles de IL-1
en las articulaciones

Inhibida por:

glucocorticoides
IL-4.
IL-10
IL-13
TGF
PGE2

expresin de IL-1
expresin de IL-1Ra
nico mecanismo
natural

IL-2
Factor de crecimiento
autocrino y paracrino
secretado por los
linfocitos T activados y es
esencial para la
proliferacin clonal de las
clulas T.
Efectos en proceso
inflamatorio.
Producida por:
Linfocitos T
TH2
NK
CTL

Aumenta la expresin de
otras linfocinas
IFN
IL-1

Proliferacin de T
activadas
Apoptosis de T
despus de su
activacin prolongada
Sinergia con otras ILs
Diferenciacin de B a
clula secretora de
Igs
Aumenta actividad de
clulas NK y CTL
Aumenta citotoxicidad
de M

IL-4 e IL-13
Estrechamente relacionadas
Origen: clulas T activadas, clulas cebadas y un
subgrupo de NK.
Funcin:

Promueve la produccin de IgE

Expresin de receptores FC
Crecimiento y funcin de mastocitos y eosinfilos
Induccin de T a TH2
Suprimen el desarrollo de TH1
Promueven actividad de CTL
Proliferacin de clulas B
Expresin de MHC-II
Inhibe la produccin de monocinas

IL-5
Factor de crecimiento y diferenciacin
de eosinfilos.
Origen: clulas Th2
Funcin:
patogenia de enfermedades alrgicas y
asma
infecciones helmnticas
Induce al basfilo para liberar histamina y
leucotrienos.

IL-7
PRODUCCIN DE
LINFOCITOS T

Otras Interleucinas
IL

Origen

Funcin

IL-7

Clulas del estroma tmico y de m.o.

Linfopoyesis T y B
Funciones de CTL

IL-8

Macrfagos

Quimiotaxia de neutrfilos y clulas T.

Angiognesis

IL-9

Clulas T

Hemopoyesis y timopoyesis

IL-10

Linfocitos TH2, T CD8 y B activados;

macrfagos

Inhibe produccin de citocinas en TH1,

NK, y CPAs.

IL-12

Linfocitos B y macrfagos

Proliferacin y funcin de CTL y NK.

Produce IFN-. Promueve r.i. celular.

IL-15

Clulas epiteliales y monocitos. No

linfocitos.

Simula efectos de IL-2 en LT

Activa mastocitos y NK

IL-16

Linfocitos (CD4 y CD8)

Quimiotaxia de CD4, eosinfilos y

monocitos.

IL-17

Linfocitos T de memoria activadas

Promueve proliferacin de clulas T y

neutrfilos

IL-18

Macrfagos

Produccin de IFN-.
Coactiva desarrollo de TH1 y NK

INTERFERONES
IFN-I: alfa y beta
Protegen contra infecciones virales y
favorecen la inmunidad celular frente a m.o.
intracelulares.

Inhibe replicacin viral

Aumenta la expresin de MHC-I
Estimula el desarrollo de Th1 (IL-12)
Inhibe proliferacin de clulas (linfocitos)

Fuentes: Macrfagos, neutrfilos y otras

clulas somticas

INTERFERN-
IFN-II (MAF)
Mediador principal de
la inflamacin
Producido por
Linfocitos Tactivados:
linfocitos granulares
(Th1), CD8 y NKa.
Atractor y activador de
Macrfago.

Aumenta accin
microbicida del
Macrfago.
Induce diferenciacin
de T CD4 vrgenes a
Th1.
Acta sobre LB
favoreciendo IgG
Activa neutrfilos y
estimula actividad
citoltica de NK
TNF e IL-1GM-CSF

TGF-1
Factor transformador del
crecimiento
Estimula crecimiento de
clulas in vitro.
Desarrollo embrionario
Regula reparacin y
regeneracin de tejido
Isoformas: 1, 2 y 3

Alta concentracin en
plaquetas
macrfago
Linfocitos T, B
fibroblastos
cl. endoteliales
osteoclastos y
osteoblastos
astrocitos
cl. microgliales

TGF-1
Quimio-atrayente de
leucocitos
Induce angiognesis
Controla produccin
de otras citocinas
Causa depsito de
matrices
extracelulares
Disminuye la
degradacin:
proteasas

PRINCIPAL EN LA
CURACIN DE
HERIDAS
Puede actuar como
autocrina para
aumentar su propia
produccin
Aumenta cicatrizacin
y fibrosis
Lado oscuro de la
reparacin tisular.

TNF
Factor de necrosis
tumoral
Producida en
macrfagos y
linfocitos T
Necrosis a tumores
(caquectina)
Relacionado con
TNF- de los
linfocitos (linfotoxina)

Facilita la activacin de
macrfagos y liberacin
de IL-1
Sntesis de protenas de
fase aguda: PCR,
Protena A amiloide,
fibringeno.
Promueve angiognesis
Produce necrosis
hemorrgica y apoptosis
tumoral
Toxicidad sistmica?

Quimiocinas
Quimioatrayentes y activadores en
muchos eventos inflamatorios y de
reparacin tisular.
Atraccin y activacin de macrfagos y
PMNs, angiognesis y fibrognesis
Ms de 50 miembros conocidos.
Subgrupos por CC (cistena conservada)
CC (beta), CXC (alfa), XC (gamma)linfotactina- y CX3C (delta) -fractalkina o
neurotactina-

Quimiocinas: actividades biolgicas

Dependen de las condiciones de secrecin,
del receptor y de las clulas blanco.
Dos categoras funcionales:
PROINFLAMATORIAS
Quimiotaxia, fibroplasia, angiognesis
Inflamacin alrgica, liberacin de histamina

HOMEOSTTICAS
Mantenimiento de tejidos normales
Desarrollo nervioso y cardaco
Formacin de centros germinales (linfocitos B)

Quimiocinas: interacciones biolgicas

Algunos patgenos han manipulado las QQ
o sus receptores para su propio beneficio.
Ejemplos:
VIH-1 se une a las clulas CD4 pero necesita
receptor de QQ para penetrar e infectar
(CXCR4 y CCR5)
VHH-8 utiliza los receptores para CC y CXC
Supresin de IFN- y promocin de la
replicacin de CMV.