Universidad Nacional San Cristbal de

Huamanga
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela Profesional de Farmacia y
Bioqumica

Toxicologa y Qumica Legal II

Intoxicacin por
Antituberculosos
Ayacucho Per
2016

Tuberculosis
La tuberculosis, conocida tambin
como TB, es una enfermedad
infecciosa y muy contagiosa. Se
transmite a travs del aire y es
causada por Mycobacterium
tuberculosis, que ataca
principalmente los pulmones,
aunque tambin a otros rganos.
Es curable y prevenible.

Sntomas:
Tos con flema por ms de 15 das
Debilidad y cansancio
Prdida de peso
Prdida de apetito
Fiebre /sudores nocturnos

Medicamentos Antituberculosos

Primera Lnea:
Isoniazida, Rifampicina,
Pirazinamida, Etambutol,
Estreptomicina

Segunda Lnea: en caso de reacciones adversas

a los anteriores o de resistencia:
Etionamida, protionamida, rifapentina, PAS,
cicloserina, kenamicina, viomicina, quinolonas.

Reacciones Adversas del

Tratamiento Antituberculoso
La quimioterapia de la tuberculosis provoca un cierto nmero de efectos
secundarios, que sobrevienen en general en el curso del primer trimestre de
tratamiento. Ellos pueden ser: efectos secundarios leves y efectos severos.

Efectos
Secundarios
Leves

Transtornos digestivos menores

(anorexia, nuseas, vmitos)
Trastornos peri bucales o de toda la
cara, vrtigos
Insomnio y/o euforia
Artralgias, sndrome gotoso
Disnea asmatiforme y sndrome gripal
Coloracin marrn rojizo de orina,
saliva y, lgrimas

ACCIDENTES RENALES
El ms importante es la insuficiencia
renal aguda (IRA) por tbulo-nefritis
txica. puede observarse por la
administracin de Estreptomicina
y/o Rifampicina

Efectos
Secundarios
Severos

ALTERACIONES SANGUNEAS
Prpura trombocitopnica, anemia
hemoltica aguda, anemia,
granulopenia, agranulocitosis.

ACCIDENTES CUTNEOS
Aparecen en general en el
primer mes de tratamiento. El
accidente ms frecuente es la
reaccin general de
hipersensibilidad.
Puede ser provocado
prcticamente por todos los
medicamentos
antituberculosos.
Tienen un comienzo brusco con
fiebre, cefaleas y vmitos y
erupcin cutnea roja,
pruriginosa
Ese eritema evoluciona
habitualmente a la
descamacin.

HEPATITIS MEDICAMENTOSA
Puede ser debida a: Rifampicina,
Isoniacida o Pirazinamida. Lo ms
frecuente de es la asociacin
Isoniacida Rifampicina, sobre todo
con dosis altas o pacientes con lesin
heptica previa (cirrosis, antecedentes
de hepatitis infecciosa o txica).
La hepatitis comienza con prdromos:
anorexia, nuseas, vmitos y artralgias.
A los 3 4 das aparece una ictericia en
piel y conjuntivas.

Efectos
Secundarios
Severos

LOS ACCIDENTES NEUROLGICOS Y SENSORIALES

La estreptomicina (sobre todo cuando hay insuficiencia renal) puede
provocar disminucin de la agudeza auditiva que puede llegar a la sordera
y vrtigos severos y permanentes con o sin ataxia.
La Isoniacida ingerida accidentalmente en dosis altas puede provocar
convulsiones o crisis epilpticas. An a dosis habituales, puede provocar
polineuritis fundamentalmente sensitivas (sobre todo en personas con
antecedentes de alcoholismo o diabetes)

Mecanismos de Toxicidad Heptica

En general la toxicidad
heptica inducida por
medicamentos se
puede clasificar en dos
grandes tipos de
reacciones: intrnsecas
e idiosincrsicas.

Reacciones intrnsecas:
son dependientes de la
dosis.

Reacciones idiosincrsicas:
pueden ocurrir con cualquier
dosis, tienen un perodo de
latencia variable desde das
hasta meses, se producen por
un mecanismo inmune o de
manera indirecta por un
metabolito. La toxicidad
heptica producida por la
terapia antituberculosa se
debe fundamentalmente a este
segundo tipo de reaccin

Factores de riesgo para

toxicidad heptica
1. Antecedentes Clnicos:
Edad

A mayor edad, mayor es el riesgo de

Hepatotoxicidad. El mayor riesgo se hace evidente
desde los 35 aos y aumenta sobre los 60 aos.

Embarazo

El tercer trimestre y los tres primeros meses del

puerperio son los perodos en que hay mayor riesgo
desarrollar Hepatotoxicidad.

Alcohol

El consumo de alcohol aumenta al doble la

incidencia de Hepatotoxicidad y por ello est pros
crito durante todo el tiempo que dure la terapia
antituberculosis.

Excrecin

Existen algunas drogas que aumentan

significativamente el riesgo de hepatotoxicidad: las
antifngicas, la carbamazepina, el metrotrexate, el
acetaminofn, y la sulfasalazina.

VIH
Embarazo

Desnutricin

Algunos estudios la han relacionado con un mayor

riesgo HPD, pero otros no han demostrado similar
asociacin.
La presencia de una hepatitis activa puede
aumentar la hepatotoxicidad por isoniacida. Incluso
la infeccin con virus C, por s sola aumenta este
riesgo. Si a esto se asocia el consumo de alcohol las
posibilidades de hepatotoxicidad se elevan en
forma importante.
En pacientes desnutridos el ndice de masa corporal
bajo, especialmente en los portadores de
hipoalbuminemia o en aquellos que tienen
deficiencias vitamnicas, la toxicidad heptica
tambin aumenta.

1. Laboratorio:
Se recomienda obtener niveles bsales de enzimas hepticas
ALT, aspartato transaminasa (AST) y bilirrubina total en los
grupos de riesgo mencionados antes de iniciar el tratamiento.

En caso que las enzimas

mencionadas estn elevadas,
antes del inicio de la terapia, se
sugiere realizar estudio
funcional heptico completo, que
incluya una ecografa abdominal
y marcadores para los virus de
hepatitis A, B, C y tambin VIH.

Toxicidad por Isoniazida

Monoterapia no
toxicidad heptica
En 1967 primeros
casos de
toxicidad heptica
por este
medicamento
En 1974 el 12%
reporto elevacin de
aminotransferasas
hasta 205
veces por encima del
valor normal.

Isoniazida
Aos despus la toxicidad
heptica por isoniazida era
de 20,7
por cada 1.000 pacientes
tratados, y report 8
muertes.

2.Estrs oxidativo,
3.Junto a otros frmacos
antituberculosos
acumula grasa en el
hgado
Mecanismos:
1.produccin de un
metabolito txico, la
acetilhidrazina, que
acta como agente
acetilador
causando dao de
las macromolculas
de los
hepatocitos.
Actualmente se
considera que la
isoniazida es el
medicamento de
primera lnea en el
tratamiento
de la tuberculosis.

Toxicidad por Rifampicina

Mas tardamente se
incrementa la produccin
de glucornido de
bilirrubina con aumento
de la excrecin biliar y
normalizacin de los
niveles del mismo, debido
a la induccin enzimtica
de la rifampicina .

Mecanismo

alteracin en los
fosfolpidos
de la membrana
aumentando el
estrs oxidativo

Rifampicina

De ese modo

Alteracin de la
captacin heptica
de sales biliares y
bilirrubina
modificando la
excrecin de este
ltimo llevando a
un cuadro
colestsico.

Toxicidad por Pirazinamida

Se reportaron
toxicidad heptica
en 15 % de los
pacientes que
reciben diariamente
40 a 50 mg/kg por
mas de dos meses.

Mayor
probabilidad
de producir
dao heptico

Casos de:
Falla heptica
fulminante,
hepatitis crnica
activa y hepatitis
granulomatosa

Pirazinamida

Mecanismo

Relacionada con
la dosis o
mecanismo de
hipersensibilidad

CASO CLNICO 1
Mujer de 86 aos y residente en
centro socio sanitario que se deriva
al servicio de urgencias por mal
estado general y aumento de su
disnea habitual.

Destaca una neumona que padeci 30

aos antes y un ingreso reciente por
neumona adquirida en la comunidad
Los cultivos de esputo resultan positivos para
Mycobacterium Avium Intracellulare
La evidencia de progresin radiolgica durante los
ltimos aos expresada por la prdida progresiva de
volumen del lbulo superior derecho y la participacin
del lbulo medio, sugiere enfermedad activa, por lo
que se inicia tratamiento antituberculoso con
rifampicina (10 mg/kg/da), claritromicina (11
mg/kg/da) y etambutol (17 mg/kg/da) con buena
tolerancia.

Tras 5 meses de tratamiento antituberculoso, la

paciente refiere prdida de agudeza visual bilateral
(0,1, medida segn la escala de Rosenbaum sobre un
mximo de 1) objetivndose a la exploracin fsica un
enlentecimiento del reflejo pupilar.

2 Ante la sospecha de neuropata bilateral, se

solicita tomografa computerizada craneal (TC)

y analtica sangunea con determinacin de
velocidad de sedimentacin globular (VSG),
vitamina B12 y cido flico, siendo todos ellos
normales

CONCLUSION

Los potenciales evocados visuales (PEV) registran una alteracin

ms axonal que desmielizante-inflamatoria afectando a fascculos
maculares y en menor proporcin a los extramaculares.
Con estos resultados y el curso clnico se
orienta el diagnstico hacia neuropata
ptica de origen txico y atribuible a
Etambutol, momento en el que se
notifica la reaccin adversa mediante el
sistema de
la Tarjeta Amarilla
Electrnica (relacin de causalidad
probable segn el algoritmo del Sistema
Espaol de Farmacovigilancia).
El tratamiento con el frmaco se
interrumpi a los 8 meses desde la
instauracin,
continuando
con
claritromicina
y
rifampicina.
Transcurridos 3 meses desde la retirada,
se observa una muy discreta mejora en
la agudeza visual (0,2). 4

1
2

La neuritis ptica es el efecto adverso ms importante

atribuido al E, especialmente en poblacin anciana con
enfermedad pulmonar causada por el complejo
Mycobacterium Avium.
Los pacientes comienzan con disminucin progresiva y
bilateral de la agudeza visual y, a menudo, alteracin o
prdida de la capacidad para percibir colores (verde,
rojo)
La toxicidad est relacionada tanto con la dosis como con
la duracin del tratamiento. La incidencia de neuritis
retrobulbar atribuida al Etambutol vara entre el 18% en
pacientes que reciben ms de 35 mg/kg/da, del 5 al 6%
con dosis de 25 mg/kg/da y menos del 1% cuando las
dosis son de 15 mg/kg/da en tratamientos de ms de 2
meses de duracin7,8 pero se han descrito casos con dosis
tan bajas como 12,3 mg/kg/da.

La eliminacin del E es fundamentalmente renal, por lo que se piensa que aquellos

pacientes en los que la funcin renal est alterada tienen ms riesgo de padecer
toxicidad ocular. En nuestro caso la funcin renal est conservada (urea 27 mg/dL
y creatinina 0,6 mg/dL). Algunos autores opinan que el efecto adverso puede
relacionarse ms con la dosis acumulada de E que con el pico de concentracin
plasmtica, defendiendo esquemas de tratamiento intermitentes frente a dosis
diaria.

CASO CLNICO 2
Paciente de 17 aos
Es llevado a unidad de pronta atencin por familiares, por
presentar cuadro de crisis convulsiva tnico clnicas
generalizadas.
Los familiares refieren que el paciente ingiri 40
comprimidos de Isoniacida 300mg con intencin suicida
Ante el relato por parte de sus allegados, el mdico de guardia decide
realizar la interconsulta al servicio de toxicologa. Al momento del
ingreso la escala de Glasgow era de 9, su frecuencia cardaca de 100
por min., tensin arterial de 135/85 mmHg, frecuencia respiratoria
regular de 24 por min., temperatura 36,3 y saturacin de O2 de 96%
aire ambiente. Sus pupilas se encontraban Miticas.
RESULTADOS DE LABORATORIO
Al
ingreso,
los
resultados
de
laboratorio
arrojaron:
Leucocitos
21000; pH 7,35; Pco2 25; HCO3 13;
E.B -10; Hematocrito 46%; Plaquetas
318000; Urea 22; Creatinina 1;
Glucemia 165; Tiempo de Protrombina
72%; TGO 17; TGP 12. Se Mantuvieron
controles de sangre en los das
posteriores. Se le realizaron otros
controles de laboratorio como tiempo

Se realiza colocacin
de sonda nasogstrica
para lavado gstrico y
se administra carbn
activado
60
gr.
Terminado los mtodos
de
eliminacin
es
trasladado a unidad de
terapia intensiva para
cuidados
de
mayor
complejidad
y
administracin
de
antdoto (Piridoxina).

Despus de recibir el antdoto y tratamiento sintomtico, el

paciente present buena evolucin realizndose el pase a
sala general al 6 da de internacin, donde contino sus
controles y mejora en su estado de salud.
Los laboratorios arrojaron un pico mximo en los valores de
TGO, TGP y CPK entre el 3 - 4 da de internacin en sala de
cuidado intensivos, con posteriores descensos.
Recibi el alta hospitalaria al 11 da de internacin, y
actualmente se encuentra en seguimiento con el servicio de
clnica mdica y el servicio de psiquiatra.

Las intoxicaciones por ingesta de isonizida han

sido descriptas mayormente en poblaciones con
alta prevalencia de tuberculosis .

1
2

DISCUSIN

Cuando son utilizados en el tratamiento antituberculoso pueden

presentarse efectos adversos como hepatitis, neuropata perifrica,
fiebre, convulsiones, ataxia cerebelosa, neuritis ptica, anemia y
agranulocitosis.
Los efectos txicos pueden verse ya a los 30 minutos despus de la
ingestin. El paciente puede manifestar nauseas, vmitos, vrtigo, visin
borrosa, mareos o un sndrome anticolinrgico. Estupor, hiperreflexia,
coma, o arreflexia puede producirse 3-4 horas despus, seguido de
convulsiones de gran mal o localizadas .
Los resultados de laboratorios pueden arrojar leucocitosis, hipocalcemia y acidosis
3 metablica con anin gap elevado, esto ltimo producido por inhibicin de la
enzima lctica deshidrogenasa que metaboliza el cido lctico en piruvato, dando
con ello aumento de lactato y disminucin del ph. Adems puede hallarse
hiperglucemia, glucosuria y cetonuria debiendo hacerse diagnstico diferencial con
cetocidosis diabtica.

La sobredosis de isoniacida puede inducir deficiencia de cido -aminobutrico (GABA) y

piridoxina. Especficamente, la isoniacida inhibe la cido glutmico descarboxilasa
mediante la inhibicin de piridoxal 5 fosfato, un co-factor para dicha enzima. La
consiguiente reduccin de los niveles de GABA aumenta la susceptibilidad a las
convulsiones. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la aparicin de neurotoxicidad
puede observarse no solo con sobredosis, sino a dosis teraputicas, siendo tratadas con
xito con piridoxina .

Bibliografa
https://www.minsa.gob.pe/portada/Especiales/2013/luchacont
ratbc/index.html
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/rpp/v57n3/pdf/a07.pdf
http://www.guiasalud.es/egpc/tuberculosis/completa/docume
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Fliegel D, Berner Z, Eckhardt D, Stben D. New data on the
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Chem. 2004; 379:131-136.
Gebel HT. Toxicology of platinum, palladium and rhodium, and
their compounds. In: Zereini F, Alt F, editors. Anthropogenic
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