GENETIKA OSNOVA

MALIGNIH TUMORA
Semir Beslija
Institut za onkologiju

Karcinom je bolest regulatornih

puteva elije
Faktori rasta
Receptori faktora
rasta
Molekule za prijenos
signala
Transkripcioni faktori

Promjene u sastavu
Promjene u koliini
Promjene u funkciji

Savremene teorije karcinogeneze se baziraju na

promjenama u genskoj kontroli elije, odnosno promjena
na DNA, supstratu koji je esencijalan u kontroli ivotnih
procesa.

Vjeruje se da su faktori od najvee vanosti

u nastanku i progresiji tumorske bolesti
nenormalnosti u strukturi i regulaciji
gena.
Tumor se zbog toga velikim dijelom moe
posmatrati kao genetika bolest.

Mutacije- promjene gradje u regulatornom ili

kodirajuem dijelu gena, to mijenja nivo ekspresije ili
promjene strukture kodirajueg proteina.
Delecija- gubitak dijela gena koja dovodi do gubitka ili
sticanja odredjene funkcije.
Amplifikacija - umnoavanje gena ili njegovih dijelova,
koja dovodi do prenaglaene ekspresije.
Translokacija - promjena poloaja gena, koja ga
dovodi u funkcionalnu vezu sa susjednim genima.
Genska insercija- umetanje genetikog materijala
(virusa), koja dovodi do djelovanja stranog genetikog
materijala, ili mijenja aktivnost gena domaina.

Biology of HER2 overexpression

in breast cancer
HER2 overexpression is the result
of HER2 gene amplification

1. Gene amplification
increased gene copies
2. Increased mRNA transcription
3. Increased number of HER2 receptors
protein overexpression
4. Released extracellular domain (ECD,
sHER2)

 Maligna transformacija (karcinogeneza)

je proces koji obuhvata niz genotipskih i
fenotipskih promjena elije. Smatra se
njenu osnovu ini duboki poremeaj
genske kontrole elijskih procesa, prije
svega proliferacije i diferencijacije. Pri tom
su od posebne vanosti nenormalnosti u
regulaciji, strukturi ili funkciji odreenih
gena, tz.onkogena.

ONKOGENI
Geni iji su produkti potrebni za nastajanje i
odravanje malignog stanja nazivaju se
onkogenima ili transformiuim
genima.
Oni potencijalno mogu mijenjati meusobni
odnos elija, njihov rast, a prije svega
diobu i diferencijaciju.

VIRUSNI ONKOGENI
Onkogeni su prvo otkriveni kao dijelovi genoma akutno
transformiuih retrovirusa, koji uzrokuju stvaranje
tumora kod ivotinja u vremenu od dvije do tri nedjelje
(virusni onkogeni, v-onc). Virusni onkogeni su dobili
nazive prema tumoru kojeg mogu izazvati kod odreene
eksperimentalne ivotinje (v-sis, v-fes). To su dijelovi
nukleinske kiseline uzete od genetikog materijala
eukariota.
Nasuprot tome, virusi koji izazivaju limfome i leukemije
kod ivotinja nakon dueg perioda od oko 3 mjeseca
(sporo transformiui virusi), ne sadre gene uzete od
domaina.

 Virusni imaju vanu etioloku ulogu kod

odreenih humanih tumora: HPV u cervikalnom
karcinomu i konim tumorima, Epstein-Barr virus
kod nazofaringealnog karcinoma, HTLV-I i HTLVII u leukemijama.
Ispitivanja akutno transformiuih virusa i DNA
transformiuih virusa su dala vane informacije
o mehanizmu karcinogeneze, vodei direktno
otkriu humanih onkogena.

 DNA spontano nastalih tumora sadri

nizove sline virusnim onkogenima. Ove
sekvence DNA koje su sposobne da
izazovu malignu transformaciju elije zovu
se celularni onkogeni.
Oni nastaju promijenom strukture i
ekspresije elijskih gena, koji se nazivaju
celularni protoonkogeni.

 Produkti onkogena zovu se onkoproteini. Oni su slini

normalnim bjelanevinama, produktima protoonkogena i
bar djelimino imaju istu funkciju.
Meutim, izgubljeni su neki vani mehanizmi regulacije,
te njihova ekspresija postaje manje ili vie neovisna od
vanjskih ili unutranjih regulatornih mehanizama.
Onkogeni, odnosno njihovi produkti onkoproteini mogu
biti ukljueni u bili koji od stadija elijskog ciklusa. Oni
mogu kodirati faktore rasta, receptore faktora rasta,
bjelanevine koje prenose poruke-transmisijske proteine,
faktore koji kontroliu DNA i popravljaju njene greke, a
posebno transkripcione faktore

Aktivacija onkogena
Aktivacija onkogena je pretvaranja protoonkega u
onkogene. Ovaj proces je uvijek praen razliitim
promjenama genetikog materijala, koje mogu biti
rezultat:
Promjene u grai protoonkogena, to dovodi dopromjena
u gdai njegovog peptidnog produkta, tj stvaranje tz.
onkoproteina, koji ima i promijenjeno djelovanje.
Promjena u regulatornom mehanizmu gena koja mijenja
njegovu eksprsiju, to moe rezultirati poveanom,
neprimjerenom i neprikladnom aktivnou inae
normalno graenog proteinskog produkta.
Promjene u sredini u kojoj proteinski produkt
protonkogena djeluje, a koje mijenjaju njegovu normalnu
funkciju.

ANTIONKOGENI

Antionkogeni su tumor supresor geni. Za razliku od onkogena, koji

proizvode stimuliue faktore za rast tumora, bjelanevinski
produkti antionkogena koe rast tumora.
Jedan od njih je gen za p53. Gubitak alela ili funkcionalna
inaktivacija njihovih gena naena je u brojnim tumorima. Gubitak
p53 ne samo da vodi nesposobnosti elijskog sistema za popravku
DNK oteenja, nego omoguava diobu elija koja nose ta
oteenja. To vodi genetikoj nestabilnosti, stanju koje je
preduslov za dalje genetike promjene, nastajanje malignog
elijskog klona.
Odje spada i Rb gen.
Veliki T protein virusa tvori komplekse sa p53 i pRb, koji su klju+ni
proteini elijskog ciklusa. Ovo vezivanje oponaa gubitak tumorsupresornih gena.

 elije posjeduju sigurnosne sisteme koji neutraliu

genske promjene.
Za njenu malignu transformaciju potrebne su obino
promjene na dva ili vie gena, rijetko samo jedan
dogaaj.
Veina tumora nastaje kada dvije ili vie mutacija bude
akumulirano u DNK. Ispitivanja su pokazala da ni jedan
pojedinani onkogen samostalno ne transformie elije u
kulturi. Tako je za transformaciju fibroblasta u kulturi
potrebna aktivacija myc i ras onkogena
Svaka stepenica u karcinogenezi je odraz aktivacije
pojedinih onkogena.
Aktivirani onkogeni zatim djeluju zajedno u nastanku
fenotipa potrebnog za potpunu transformaciju elije.

Serial mutations lead to cancer

M
ut
at
io

io
at
ut
M

io
at
ut
M

io
at
ut
M

Normal
epithelium

Pre-cancerous
states

Carcinoma

Metastasis

Karcinom pretstavlja krajnju taku multistepenog

procesa koji obuhvata karcinomske gene i
stimulativne i inhibitorne signale koji nastaju ili
su kontrolisani produktima kancerskih genaonkogena.
Ipak, specifine genske promjene koje dovode do
maligne transformacije, kao i mehanizmi
njihovog nastajanja jo uvijek su nepoznati i
predstavljaju predmet brojnih i obimnih naunih
istraivanja.

Glavne karakteristike tumora

Genska nestabilnost
Nekontrolirana dioba
Metastaziranje

Izbjegavanje apoptoze

Angiogeneza
Imunoloki
bijeg