XENOBIOTIC

OS
XENO = EXTRAO
BIOTICOS = CLULA
 INTRODUCCIN
Los frmacos, o drogas al igual que los alimentos,
qumicos ambientales o UV; no son molculas
propias de nuestro organismo, por ello se les
trata de eliminar lo ms rpido posible.

La mayora son transformados total o

parcialmente en otras sustancias para luego ser
eliminados por los diversos sistemas a travs de
rganos como el hgado, rin, pulmones e
intestino.
 Aditivos
Anutrientes alimenticios
Medicamentos Cosmticos

Insecticidas Detergentes

Ingestin Inhalacin Absorcin

Sustancias .. ..?
extraas,
dainas
Metabolismo de Xenobiticos
Desintoxicacin
Biotransformacin
 DOSIS LD50 APROXIMADA PARA ALGUNOS AGENTES QUIMICOS

Animal Va de
Qumico LD 50 ( mg/Kg)
examinado Administracin

Etanol Rata Oral 13,700

Cloruro de sodio Rata Oral 3,750
Sulfato ferroso Ratn Oral
Fenobarbital Rata Oral 1,520
Morfina Ratn Subcutnea 620
DDT Rata Oral
Nicotina Rata Oral 500
Estricnina Rata Oral 200
Picroxina Ratn Intravenosa
Tetrodotoxina Ratn 50
Ricina Ratn Intraperitoneal
Toxina botulnica Rata Intraperitoneal 5
4
Intravenosa
 PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS
Aspirina
Tranquilizantes : Corpromazina , Imipramina
DROGAS FARMACEUTICAS Antibiticos
Acetominofen

Benzeno Tetracloruro
de carbono Tricloroetileno
Detergentes
QUMICOS INDUSTRIALES Colorantes : Beta naftilamina
Agentes blanqueadores

Lpiz de labios
COSMETICOS Colorantes para el cabello : p-fenil enediamina
Hidratantes de la piel

Colorantes : Mantequilla amarilla (p-dimetilamina azobenzeno)

Azocolorantes (Sudan I. Tratrazina)
ADITIVOS ALIMENTICIOS
Edulcorantes : Ciclamatos, Sacarina
Antioxidantes: 2,6 Di-ter-butil-4-metilfenol, propil gallato , etc
 Insecticidas: DDT, Aldrin, Dieldrin, Paratin
PESTICIDAS Hervicidas

Pigmentos : Antocianinas
Terpenos
ANUTRIENTES PRESENTES Fenoles
EN LOS ALIMENTOS Acido cafeico
Cafena , etc, etc.

METABOLITOS Y Metabolitos y toxinas bacterianas : Putrescina,

TOXINAS BACTERIANAS
cadaverina
 BIO-
TRANSFORMACIN
Son las transformaciones qumicas que
sufre una droga dentro del organismo
viviente, catalizadas por reacciones
enzimticas.
 BIOTRANSFORMACION

Biotransformacion hace que:

Los metabolitos sean mas :

Son mas polares
Son menos lipofilicos
Mas solubles en agua
Se ionizan mas intensamente

Para lograr:

REDUCIR LA UNION CON PROTEINAS

MENOS PROBABILIDADES DE ALMACENAMIENTO EN LAS GRA
SE EVITA LA REABSORCION A TRAVES DE MEMBRANAS BIOLOG
y epitelio intestinal
 FASE I FASE II
X1 Conjugacin

X2 Oxidacin

X3 Reduccin Conjugacin

X4 Hidrlisis

Metabolitos Metabolitos Metabolitos

Excretados excretados excretados
en Fase I luego de pasar solamente
por Fase I y II despus de pasar
( ms comn ) la Fase II
 EJEMPOS DEL METABOLISMO MAS COMUN DE ALGUNOS
XENOBIOTICOS

Xenobitico Fase I Fase II Excrecin

Conjugacin
Oxidacin con Glicina
Tolueno Ac. Benzoico Ac. Hiprico

Conjugacin con
Oxidacin Ac. glucurnico
Benceno Fenol Fenilglucurnico
 ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIOTICOS

Tipo de Reaccin Enzima Sustrato representativo

Oxidacin Citocromo P 450 Tolueno

Alcohol Deshidrogenasa Alcohol etlico
Monooxigenasa flavino depensiente Dimetilanilina

Reduccin Cetona Reductasa Metirapona

Hidratacin Epxido hidrolasa Benzopireno 7, 8 epxido

Hidrlisis Esterasa Procaina

Conjugacin UDP-Glucoronil transferasa Acetaminofen

Sulfotransferasa N- Naptol
Acetil transferasa
Metil transferasa Sulfanilamida
Glutation transferasa Tiouracilo

Acetaminofen
 TIPOS DE REACCIONES DE OXIDACION
HIDROXILACION
O2
Aliftica R CH3 R CH2OH *
O2
Alicclica - OH
O2
Aromtica - OH *
O2
*
O
EPOXIDACION

O2
R CH2 = CH2 CH3 R CH CH CH3 *
O
DEALQUILACION O2
N-Dealquilacin R CH2 CH2 NH CH3 R CH2 CH2 NH2 + HCHO
O2
*
S-Dealquilacin R CH2 CH2 S CH3 R CH2 CH2 SH + HCHO *
O2
O-Dealquilacin R CH2 CH2 O CH3 R CH2 CH2OH + HCHO *
 O2
DEAMINACION R CH2 CH2 NH2 R CH2 CH2OH + NH3 *
O2
DESULFURACION R2 C = S R2 C = O
*
O2
R2 P = S R2 P = O *
DECLORINACION CCl4 CCl3+ + Cl- CHCl3

O2
N-OXIDACION N-R N-R
*
O
O2
SULFOXIDACION -SR - SR *
O
*
Cit. P450
NADPH + H + O2 + S NADP+ + H2O + S-OH
 BIOTRANSFORMACION
MECANISMO DE BIOTRANSFORMACION

ORGANOS: HIGADO, ENCEFALO,RION, MUCOSA INTESTINAL y PLASMA

Se busca lograr METABOLITOS

Oxidasa (microsomas)
Mas polares
Menos lipofilicos

Para que sean excretados con

rapidez del organismo
 Mecanismos de Detoxificacin

1. Mecanismos de detoxificacin bioqumica:

biotransformacin o metabolismo
2. Mecanismo de detoxificacin fisiolgica:
vmito y diarrea
Combinacin a protenas plasmticas y
almacenamiento en los tejidos
Por los emuntorios y excreciones:
-orina
-Heces
-Sudor
-Aire expirado
 rganos o estructuras donde
pueden ocurrir reacciones de
biotransformacin
Tubo digestivo: eritromicina, penicilinas, insulina,
pigmentos biliares, tiramina, clonazepan, clorpromazina.

Sangre: acetilcolina, succinilcolina, procaina, cido

acetilsaliclico, suxametonio.

Rin: nitritos

Pulmn: prostanoides

Placenta: esteroides

Cerebro: neurotransmisores y anlogos

Sis
tem
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ENZIMAS
NO MICROSOMALES

ma Mit
as oco
Pl nd rial
es

Biotransforman compuestos
hidrosolubles
 SISTEMA OXIDATIVO DEL
MICROSOMA HEPTICO
La oxidacin del TXICO catalizada por
citocromo P-450,(formado por 2 sub unidades
de reductasa y de hemoprotena) en trminos
generales es como sigue:
(A) el TXICO entra a su sitio activo que se
encuentra en la oxigenasa. (E)
(B) la reductasa transfiere un electrn al
hierro hemtico reducidolo del nivel (III) a
(II).
(C) la reduccin abre el sitio activo del O 2.
(D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al
TXICO que est en la superficie de la enzima
transfirindole uno de los tomos de oxgeno.
Las reacciones de FASE I son catalizadas por el sistema
Citocromo P-450 (oxidasa microsomal de funcin mixta).
Frmaco + O2 + NADPH + H+ Farmacomodificado + H2O +
NADP+

Traspaso de electrones desde el

NADPH al citocromo P450, catalizado
por la enzima de membrana NADPH
citocromo P450 reductasa.
Traspaso de electrones desde el NADPH al
citocromo P450, catalizado por la enzima de
membrana NADPH citocromo P450 reductasa.
 SISTEMA OXIDATIVO DEL
MICROSOMA HEPTICO
Es importante destacar que en este
proceso de oxidacin por el citocromo P-
450 est involucrado tambin el proceso
de formacin de radicales libres, es decir
la liberacin de productos de reduccin de
oxgeno que no estn acoplados a
sustratos de hidroxilacin, como son:
el anin superxido (O2-),
el perxido de hidrgeno (H2O2).
 CITOCROMO P-450
Desde un punto de vista funcional, las
familias (300) de citocromo P-450 se
dividen en dos tipos:
a) las involucradas en la sntesis de
esteroides y cidos biliares y
b) las que fundamentalmente metabolizan
sustancias xenobiticas.
 REGULACIN DE LA EXPRESIN
DE P-450
Existen diversos mecanismos de regulacin de
su expresin, algunas formas se expresan en el
individuo de manera:
constitucional
otras lo hacen de acuerdo con el sexo o el
tejido en que se encuentran
o segn la fase de desarrollo
y finalmente la transcripcin de algunos puede
ser provocada por otras sustancias qumicas.
 FASE II
La Biotransformacin Fase II, consiste en
reacciones de conjugacin, catalizadas por
un conjunto de enzimas, la mayora en el
citosol.
Las reacciones consisten en agregar un
grupo polar de tamao relativamente
grande a los productos de las reacciones
de la Fase I o a los xenobiticos originales
que contienen los grupos funcionales
apropiados para ser substratos de las
reacciones de conjugacin.
 FASE II
Los donadores de los grupos polares
tienen que ser compuestos de alta
energa, ya que las reacciones de
conjugacin no son termodinmicamente
favorables.
El resultado que se logra con estas
reacciones es un gran incremento de la
solubilidad en agua del xenobitico.
 REACCIONES FASE II
Glucuronidacin: Consiste en agregar un
grupo glucuronil en un grupo hidroxilo,
amino o sulfhidrilo del txico. La enzima que
cataliza la reaccin es la UDP glucuronil
transferasa y el donador del grupo polar es
el cido UDP glucurnico. La enzima se
encuentra localizada en el retculo
endoplsmico, a diferencia de las otras
enzimas de la Fase II que se localizan en el
citosol. Los compuestos glucuronidados son
muy solubles en agua y aparecen en la orina
y en la bilis.
 REACCIONES FASE II
Sulfatacin.- La reaccin consiste en la
transferencia de un grupo sulfato de PAPS
(3-fosfoadenosil-5-fosfosulfato) a un
grupo hidroxilo o amino en el xenobitico.
La reaccin es catalizada por
sulfotransferasas, enzimas solubles
localizadas en el citosol. El producto de la
reaccin es un sulfato orgnico ionizado,
muy soluble en agua que se excreta en la
orina.
 REACCIONES FASE II
Aminoacidacin.- La reaccin consiste en
la formacin de una unin peptdica entre
el grupo amino de un aminocido,
normalmente glicina, y un carboxilo en el
xenobitico. Obviamente para que esta
reaccin se pueda dar es indispensable
que el xenobitico tenga un grupo
carboxilo. Estos conjugados son
eliminados en la orina debido a que el
sistema de transporte del rin reconoce
al aminocido.
 REACCIONES FASE II
Glutationizacin.- La glutationizacin
consiste en la adicin de glutatin (GSH), a
travs de su grupo sulfhidrilo
(nucleoflico), con un carbn electroflico
del xenobitico. La reaccin es catalizada
por la glutatin-S-transferasa y el glutatin
mismo es el cofactor de alta energa.
Esta reaccin es importante en la
detoxificacin de epxidos y perxidos.
REACCIONES FASE II
Factores que pueden modificar la
actividad
enzimtica del sistema microsomal
 Factores
ambientales

Edad Enfermedades

Metabolismo de
Frmacos
Sexo
Nutricin

Factores
genticos
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
La biotransformacin se encuentra
sometida a la accin modificadora de
factores muy diversos, as se explica que
este proceso el principal responsable de
las variaciones interindividuales en los
niveles plasmticos tras una misma dosis
y de las variaciones en el curso del
tratamiento en un mismo enfermo.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
Los recin nacidos tienen slo un 30% de
la capacidad de biotransformar frmacos y
carecen de la capacidad de conjugar con el
cido glucornico por lo que el riesgo de
intoxicacin es evidente.

En el anciano la biotransformacin es
lenta tambin, se debe a que disminuye el
flujo sanguneo hacia el hgado ms una
clara reduccin en la funcin renal
existiendo riesgo de acumulacin txica.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
Sexo y factores genticos: Por lo que al
metabolismo se refiere, el estado
hormonal influye sobre la actividad de
ciertas enzimas microsmicas, a las cuales
puede provocar o inhibir. Al igual que
sucede con otras protenas, el conjunto de
enzimas biotransformantes depende de la
dotacin gentica del individuo.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
Enfermedades hepticas: la
metabolizacin se ve profundamente
alterada en situaciones en que el hgado
se ve afectado.
Nutricin: existen contaminantes que
tienen la capacidad de provocar o inhibir
enzimas biotransformantes. Las diversas
dietas pueden alterar la flora intestinal y
su capacidad de metabolizacin.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
Induccin enzimtica: Las sustancias
inductoras alteran la expresin de enzimas
individuales, aumentando de manera
selectiva la capacidad de metabolizar los
frmacos, estas respuesta podra facilitar
al organismo la detoxificacin y la
eliminacin pero en algunas sustancias
esto produce mayor toxicidad.
FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO
Inhibicin enzimtica: Ya sea de forma
competitiva o no competitiva, la
consecuencia clnica es un incremento en
la semivida del frmaco, en la mayora de
los casos implicar un aumento de la
actividad farmacolgica.
FIN