TIPO

TOLL (TLR)
CARACTERSTICA
S
DEL TLR
Representan una familia de PRR conservados
evolutivamente.
Reconocen una amplia variedad de
componentes microbianos.
El hombre tiene 11 TLR diferentes que reciben
el nombre de TLR 1 a TLR 11.
En su region citoplasmatica todos ellos
contienen un dominio de homologia al
receptor toll/IL-1 (TIR).
Se expresan en clulas como:
macrfago, clulas
dendrticas, neutrfilos,
clulas epiteliales de la
mucosa y clulas endoteliales.
Siempre estn presentes en la
superficie celular (1, 2, 4, 5,
6,10,11) y sobre las
membranas intracelulares
(TLR 3,7,8,9).
Los TLR se pueden expresar
como homodmero o
heterodmero.
ESTRUCTURA
Los TLRs son protenas
transmembranales tipo 1 que
contienen entre 19 y 25 repeticiones
de leucinas (LRRs) en su
ectodominio, una regin
transmembranal y una porcin
intracitoplasmtica con dominios TIR
(Toll/receptor de IL1) que inician la
sealizacin intracelular
El dominio extracelular
tiene la capacidad de
unin al ligando
mediante las LRRs,
siendo las
responsables del
reconocimiento de los
diferentes PAMPs, y el
dominio TIR media la
seal intracelular
Expresados:

fibroblastos
clulas epiteliales
clulas del sistema inmune (incluyendo macrfagos,
clulas dendrticas, linfocitos B y T)

Los receptores se dividen en dos grandes grupos:

TLRs de membranas citoplsmicas (TLRs 1, 2, 4, 5, 6

y 10)
TLRs de membranas endosomales (TLRs 3, 7, 8 y 9)

Ya sea como monmeros o en forma de heterodmeros,

cada TLR reconoce un patrn molecular distinto
Receptores tipo
Toll
(TLR)
En humanos se han encontrado 10 tipos de TLR en
membrana de los macrfagos.

Se localizan en diferentes partes de las clulas

Los receptores TLR de superficie:
TLR 1 TLR 2 TLR 4 TLR 5 TLR 6 TLR 10

Los receptores TLR endosmicos:

TLR 3 TLR 7 TLR 8 TLR9
 TLR 1 y TLR 2
Se encuentran funcionalmente asociados.

Reconocen ligandos exgenos como:

Triacil-lipopptidos Mycobacterias
cido lipoteicoico Bacterias Gram +
Lipoprotenas Mycobacterias
Zymosan Levaduras y otros hongos

Reconoce ligandos endgenos como:

HSP60,70 Dao celular
Ac hialurnico Matriz extracelular
Fibronectina Dao tejidos
Heparn sulfato Matriz extracelular
Fibringeno Espacio extra vascular, inflamacin
 TLR 3
Las cadenas ricas en leucina (LRR) N-terminal y C-terminales de TLR3
estn implicados en el reconocimiento de dsRNA (RNA doble cadena) que
es sintetizado por la mayora de los virus durante su replicacin.

Est relacionado con:

-Virus de Nilo Occidental
-Virus de herpes simplex
-Virus de la influenza (Patognesis del virus)

La estructura cristalina del complejo

hTLR3ED / dsRNA mostr que TLR3
reconoce la cadena principal de fosfato de
dsRNA, pero no las bases nitrogenadas de
dsRNA
TLR 4
esencial para el
reconocimiento del
lipopolisacarido bacteriano
(LPS), con una potente
actividad inmunoestimulatoria.

directa o indirectamente
reconoce molculas
endgenas como protenas de
choque
trmico,fibrinogeno,acido
hialuronico y b-defensina.
TLR 5
reconoce un monmero
de flagelina , este
receptor se expresa en
la membrana baso
lateral de las clulas
epiteliales intestinales y
en las superficies
luminales de las clulas
que recubren la trquea.
 TLR 6
se encuentra asociado
funcionalmente con TLR2. La
expresin de ambos
receptores es un requisito
indispensable para el
reconocimiento de diacil
lipopeptidos derivados de
micoplasma.
TLR- 7
LOCALIZACIN:
membranas
endosomales
LIGANDOS:
Reconocen los ARN de
cadena sencilla como
su ligando natural
tambin pequeas
molculas sintticas
como
imidazoquinolinas y
anlogos de
nuclesidos.
El gen del TLR7 se
expresa
predominantemente en el
TLR- 8
LOCALIZACIN: membranas
endosomales
LIGANDOS:
En humanos se ha
comprobado que reconoce
las imidazoquinolinas y
ssRNA, (ligandos del TLR7).
El gen del TLR 8 se expresa
predominantemente en el
pulmn y leucocitos de sangre
perifrica, en monocitos
particulares, y esta localizado
en el cromosoma X.
Como caracterstica distintiva,
se ha observado que TLR8 se
expresa en clulas reguladoras
(Treg) y su activacin produce
una cierta inhibicin de la
 TLR 9
Es esencial para el
reconocimiento de motivos no
metilados CpG de DNA
procedente de bacterias y virus.
De forma similar a TLR7, TLR9
est involucrado en la
patognesis de enfermedades
autoinmunes

TLR 10
este receptor se ha identificado
como una molcula
estrechamente relacionada a
TLR1 y TLR6 aunque su ligando
por el momento es desconocido.
 PRODUCCION DE
CITOCINAS

INFLAMACION ESTADO
AGUDA ANTIVIRICO
Transcripcin de los genes
sensibles al NF-B y AP-1
Codifican:
Citocinas inflamatorias (IL-1 , TNF-, IL-6, IL-
12, IL-18).
Quimiocinas (MIP-1, IL-8, Rantes).
Molculas de adhesin (I-CAM, Selectina-E, V-
CAM).
CITOCINAS FUNCION
Coestimulador (timocito)
activacin (inflamacin y coagulo)
IL-1 Fiebre
Reactantes de fase aguda (protena)
Catabolismo (caquexia)
Mediadores de respuesta inflamatoria
TNF- Regula proliferacin y diferenciacin
Citotxico para clulas tumorales
Coestimulador (timocito)
IL-6 Proliferacin de Linfocitos B madura
Reactantes de fase aguda (protena)

Induce produccin de IFN-

Coestimulador de la proliferacin de Linf. T
Diferenciacin de CD4 y CD8 de Linf. T
Aumenta la activacin citoslica de linfocitos
IL-12
NK
Estimula proliferacin y diferenciacin de Linf.
NK
Transcripcin de los genes
sensibles al IRF3 e IRF7
Codifican:
Citocinas antivricas (IFN-a/)

CITOCINAS FUNCIN
Resistencia a virus (inhibe
proliferacin)
IFN-a/
Aumento de expresin MHC-I
Activacin de Linfocitos NK
Importancia de los TLRs
en la inmunidad
 La activacin de los TLR expresados en clulas
presentadoras de antgeno (CPA) especializadas como
las clulas dendrticas, desempean un papel crucial en
la iniciacin de respuestas inmunitarias adaptativas.
As mismo podemos observar su participacin en la
inmunidad innata, en las clulas NK activando las alfa-
denfensinas.

Reconoce:
o Productos microbianos

Produccin de pptidos naturales antimicrobianos

Activacin de cascadas de sealizacin:
Su falla da lugar a :
o Fallos spticos multiorgnicos, entre ellos tenemos:
Dao pulmonar
Insuficiencia cardiaca
Dao cerebral

Reaccionan con Ag del medio ambiente

Generando enfermedades no infecciosas:
o Alergias
o Enfermedades Autoinmunes
 TOLL-LIKE
Y

AUTOINMUNIDA
D
Activacin inapropiada de TLR
Varios ligandos propios son capaces de
estimular distintos receptores miembros de la
familia TLR: TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-8 y
TLR-9.
Cuando se produce una liberacin
abundante de autoantgenos (dao tisular,
apoptosis incrementada, inflamacin), los
cidos nucleicos propios con potencial
autoantignico pueden sortear el mecanismo
protector de contencin intracelular del
antgeno y activar TLR intracelulares.
TLRS y Autoinmunidad
Algunos TLRS pueden estar relacionados con
estas seales de dao.
Ejemplos:

TEJIDO LIBERA FIBRONECTINA

DAADO
ACTIVA

TLR4
 Especficamente, TLR-2 y TLR-4 pueden ser
estimulados por fibringeno, hialuronato, protenas
de choque trmico y protenas de baja densidad
modificadas, estando implicadas en su activacin
para la produccin de citoquinas
proinflamatorias en el lquido sinovial de
pacientes con artritis reumatoide o en la
inflamacin estril en aterosclerosis.

SHOCK
TRMICO ESTRS CELULAR
GENER
A
LIBERA

PROTENAS

TLR4 ACTIVA
Mimetismo Molecular
Se debe a que antgenos propios
comparten eptopos
estructuralmente similares
(mimetismo molecular) a los de la
protena exgena.

La maduracin de DC inducida por

TLR y la mejora de su capacidad de
presentacin de antgenos puede
aumentar la eficiencia de la
presentacin de autoantgenos
resultando en autoinmunidad.
MUCHAS GRACIAS!!