SINDROMA

METABOLIK
ETI YERIZEL
FK-UNIBA
SINDROMA METABOLIK
Sindrom Metabolik (MetS):
Merupakan kumpulan dari berbagai
gangguan metabolisme yang mempunyai
risiko kejadian cerebro-kardiovaskuler yang
tinggi dibanding dengan tanpa MetS.

Hal ini dapat dijelaskan bahwa gangguan

patobiologi yang mendasari kejadian
tersebut adalah aterosklerosis.
 Berbagai penelitian mengindikasikan bahwa pada
MetS terjadi peningkatan berbagai factor pre-
inflamasi seperti IL-6,TNF-alfa dan nsCRP,PAI, dan
leptin. Serta peningkatan sejumlah molekul
adhesi,seperti ICAM,VCAM.

Dipihak lain terjadi penurunan faktor protektif dan

factor inflamasi seperti NO, PGI.
Status antioksidan dan adiponektin yang diketahui
memiliki fungsi untuk meningkatkan efek
fasodilatasi endotel, menekan ekspresi molekul
adhesi,
ADIPONEKTIN
Menghambat produksi TNF-alfa, mengurangi
efek pertumbuhan dari sel otot polos,
menghambat efek LDL teroksidasi, menekan
proliferasi,.

Menghambat proliferasi dan migrasi sel

endotel dan mengurangi penebalan timika
intima dan proliferasi sel otot polos. Gangguan
keseimbangan tersebut merupakan komponen
penting pada patobiologi aterosklerosis.
SINDROM METABOLIK
Oleh sebab itu dapat dikatakan bahwa semua
komponen pada MetS dapat muncul bilamana
terjadi suasana inflamasi pada tingkat
molekuler jaringan hingga sistemik yang
berkepanjangan.

Sehingga untuk memantau suasana subklinis

MetS,maka penggunaan indeks antioksidan
dan antiinflamasi sebagai salah satu
modalitas (J Med Nus,2005)
INSULIN RESISTEN
Pada konggres dunia pertama Insulin Resistance
(IRS) tahun 2003 para peneliti dasar dan klinis
berupaya mencari kaitan antara berbagai factor
yang mendasari dysmetabolic syndrome, yang
dikenal sebagai Metabolic syndrome (MetS),

yaitu kumpulan gannguan metabolisme yang

pada tahun 1988 oleh Gerald Reaves disebut
sebagai Sindrom-X. Konggres kedua tahun 2004
telah dilaporkan sejumlah factor resiko yang
berkaitan dengan sindrom tersebut.
INSULIN RESISTEN
Pertemuan berusaha untuk memanfaatkan
hasil penelitian pada ilmu dasar untuk
kepentingan klinis dalam bidang MetS.

Gangguan kimia yang sering ditemukan

bersamaan adalah gangguan seperti
Resistensi Insulin.

Hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensi,

obesitas dan peningkatan risiko kejadian
INSULIN RESISTEN
Diabetes dan penyakit jantung koroner.
Gangguan tersebut sering juga disertai dengan
masalah toleransi glukosa, partikel LDL yang
kecil, peningkatan kadar trigliserida dan
rendahnya kadar kolesterol HDL.

Dilihat permasalahan pada tingkat yang lebih

rendah, maka gangguan tersebut sering
dikaitkan dengan permasalahan seperti
disfungsi endotel

OBESITAS
Dalam dua dasawarsa terakhir prevalensi obesitas
meningkat dua kali lipat pada populasi orang
dewasa dan meningkat empat kali lipat pada
populasi remaja.

Penilaian derjat obesitas secara umum berdasarkan

indeks massa tubuh (IMT). Terdapat hubungan yang
erat antara IMT dengan lemak tubuh.

Randle pada tahun 1963 mengemukakan bahwa

asam lemak berkompetisi dengan glukosa dalam hal
metabolisme penyiaqpan sumber energi. K
 Kelley dkk melaporkan bahwa bilamana
dibandingkan antara subyek dengan atau
tanpa pemberian infuse lemak, maka
kelompok subyek yang diberi infus lemak
dapat terjadi resistensi ambilan glukosa
(glukoce uptake) dari otot sebagai akibat
dari peningkatan glukosa dan penurunan
pembentukan glikogen dan keadaan ini
menyerupai diabetes tipe 2.
 Kadar asam lemak merupakan predictor yang
kuat untuk resistensi insulin. Komposis lemak
otot meningkat pada obesitas dan lebih banyak
lagi pada diabetes tipe 2. studi mikroskop
electron menunjukkan adanya pengecilan ukuran
mitokondria sel otot dari individu diabetes tipe 2.
Lemak tidak secara langsung menyebabkan
resistensi insulin, namun diacylglycerol (DAG)
dan fatty acyl COA yang berasal dari asam lemak
otot akan meningkatkan ceramide intramuskuler
yang akan secara langsung berpengaruh pada
ambilan dan metabolisme glukosa otot.
 Pada individu yang kurus (lean body) akan
terjadi oksidasi lemak yang lebih
tinggi,sehingga penimbunan lemak menjadi
lebih rendah. Kelley dkk menggambarkan
adanya penggunaan lemak yang tidak
efisien pada individu obes.
Pada atlit yang terlatih komposisi trigliserida

otot akan meningkat dan kapasitas oksidatif

lemak juga meningkat, namun keadaan ini
sebaiknya terjadi pada subyek yang obes.
 Telah dibuktikan bahwa pada individu obes yang
mengikuti program penurunan berat badan,terjadi
peningkatan kapasitas oksidatif.Peningkatan ukuran
mitokondria dan penurunan kadar TNF-alfa. Selain
itu juga terjadi penurunan kadar ALB plasma darah
dan peningkatan penggunaan lemak otot.
Dilaporkan juga bahwa sel adiposity dapat
mensekresi sejumlah komponen seperti
adiponektin, adipsin,estrogen,angiotensin dan
angiotensinogen, leptin,plasminogen activator
inhibitor (PAI-1),resistin,bone morphogenic protein
(BMP).
ADIPONEKTIN,MET.LEMAK
OBESITAS,MARKER
INFLAMASI
Insulin like growth Factor -1 (IGF-1), TNF-alfa,
interleukin, transforming Growth Factor (TGF-
beta) dan asam lemak.
Obesitas berhubungan dengan marker
inflamasi termasuk diantaranya adalah C-
reactive protein (CRP),TNF-alfa dan IL-6. Oleh
sebab itu peningkatan IMT atau lingkar
pinggang (waist circumference) sebenarnya
merupakan perubahan fenotipik yang lebih
makro , yang memberikan gambaran tentang
kualitas lemak seseorang.
DISLIPIDEMIA
Dislipidemia diabetes ukuran lemak yang besar dan
lingkungan adiposity yang tidak normal,
kesemuanya ini oleh sejumlah pakar disebut
sebagai akibat dari sel lemak yang sedang sakit
(sick fat cells).

Insulin adalah hormone anabolik dengan berbagai

efek metabolik yang kuat. Secara garis besar dapat
dijelaskan bahwa bilamana receptor insulin
terphosporilasi segera setelah terjadi ikatan
dengan insulin,maka signal interaksi tersebut akan
dilanjutkan melalui dua jalur yang berbeda.
DISLIPIDEMIA
Jalur pertama akan terjadi ikatan dengan
protein IRS (insulin receptor substrat) yaitu,
IRS-1, dan jalur kedua berikatan dengan
SHC( Src hology and collagen like protein).

Aktivasi kedua komponen tersebut

berikatan dengan protein signal down
stream yang sesuai dengan kebutuhan
fisiologis tubuh.
DISLIPIDEMIA
Konsekuensi ikatan tersebut adalah
pengaktifan jalur signaling yang beragam
misalnya pada jalur pertama yaitu PI3-
kinase (Phospatidil inositol-3-Phospat
kinase) yang sangat berperan dalam fungsi
metabolic insulin seperti transportasi
glukosa.
RESISTENSI INSULIN
Konsekuaensi aktivasi komponen intraseluler tersebut
akan mengaktivasi transporter glukosa yang sensitive
terhadap insulin yaitu GLUT 4 yang terutama terdapat
pada jaringan otot skeletal dan adipose.

Dalam keadaan terjadinya gangguan phosporilasi

receptor insulin menurun , walaupun ketersediaan
insulin banyak (hiperinsulinemia), maka tetap saja
tidak terjadi aktivasi Glut 4 yang mengakibatkan
transporter tersebut tidak dapat mengangkut glukosa
masuk ke dalam jaringan otot (glucose uptake
disorder). Keadaan ini disebut sebagai resistensi
insulin.
OBESITAS DAN RESISTENSI
INSULIN
Sel endotel mengekspresikan intraceluller
adhesion molecul-1 (ICAM-1), Vasculker
adhesion molecul-1(VCAM-1) dan E serta P
selektin, Nitrit oxide (NO) berfungsi
menjaga endotel vascular terhadap
rangsangan vaskular endothelial growth
factor (VEGF) dan produksi molekul adhesi
tersebut menjadi tumpul.
OBESITAS DAN RESISTENSI
INSULIN
Sel endotel mengekspresikan intraceluller
adhesion molecul-1 (ICAM-1), Vasculker
adhesion molecul-1(VCAM-1) dan E serta P
selektin, Nitrit oxide (NO) berfungsi
menjaga endotel vascular terhadap
rangsangan vaskular endothelial growth
factor (VEGF) dan produksi molekul adhesi
tersebut menjadi tumpul.
OBESITAS DAN RESISTENSI
INSULIN
Dalam keadaan resistensi insulin terjadi
penurunan aktivitas PI3K, tetapi tidak
menganggu aktivasi MAPK, sehingga disatu
pihak insulin tidak mampu merangsang
produksi NO untuk mengimbangi dampak
VEGF dan dipihak lain terjadi potensiasi
efek pertumbuhan yang diduga berperan
pada kejadian obesitas, atherogenesis dan
berbagai proses patogenesis lainnya.
Diabetes dan Inflamasi

Dilaporkan bahwa bilamana berbagai macam

sel termasuk sel endotel dan sel otot polos
vaskuler terpapar dengan peningkatan kadar
glukosa, maka akan terjadi gangguan signaling ,
yang biasa berfungsi untuk merespon hormone
melalui reseptor permukaan.

Hal ini sering dikaitkan dengan gangguan yang

diakibatkan oleh peningkatan metabolisme
glukosa.
DAMPAK HIPERGLIKEMIA,
GLUKOTOKSISITAS

1.Kerusakan struktur proses apoptosis sel beta,

peningkatan glukosa darah akan menghambat proses
proliferasi sel beta sehingga sekresi insulin berkurang

2. Kerusakan jaringan tubuh (Insulin target Tissue)

Proses kerusakan berawal dari adanya kelainan
pembuluh darah baik mikro dan makro vaskuler akhir
memicu proses proses aterogenesis
 PENGARUH HIPERGLIKEMIA TERHADAP ENDOTEL PEMBULUH DARAH

1. Peningkatan ekspresi Intracelluler adhesive (ICAM-1dan

Vasculler adhesive molecules-1) (VCAM-1), molekul yang
mengawali proses aterogenesis (Ceriello,1998)

2. Aktivasi endotel juga berpengaruh terhadap nirit oxide

(NO), peningkatan superokside akan menginhibisi eNOs
sehingga NO menurun. Penurunan NO akan menyebabkan
kenaikan tekanan darah. Pada hiperglikemia terjadi
penurunan aktivitas GPX melalui jalur polyol

3. Peningkatan kadar glukosa darah dan kerusakan jaringan

suatu proses bolak balik yg bergulir memacu progres
penyakit
 Ketidakseimbangan signaling yang dihasilkan
tampaknya menyerupai keadaan pada iskemik
dan dikaitkan dengan disfungsi jalur
metabolisme yang lainnya., pompa ion dan ion
channels.
Salah satu akibat gangguan fungsi metabolime
tersebut adalah peningkatan kadar radikal bebas
asal oksigen dan metabolit asam arakidonat
yang diduga berperan pada respon vasomotor
yang abnormal, peningkatan permeabilitas dan
gangguan pertumbuhan vaskuler
AGE
Disamping terjadi gangguan metabolisme glukosa,
keadaan hiperglikemia juga akan menyebabkan
peningkatan glikosilasi non enzimatik dari protein
seluker dan komponen matriks Advant
Glycosilation End produc (AGEs) yang terbentuk
sekarang sudah dianggap sebagai komponen yang
dapat mengaqnggu fungsi sel vaskuler melalui
beberapa mekanisme.
AGE dapat mengaktifkan sel endotel seperti
halnya yang terjadi pada endotoksin dan sitokin
serta dapat merangsang respon radang yang pada
gilirannya dapat mengakibatkan influks leukosit.
AGE
Terjadinya disfungsi endotel vaskuler tersebut
erat hubungannya dengan resistensi insulin
dan atau berkaitan dengan hiperlipidemia,
disamping keadaan hiperglikemia sendiri,
insulin dapat merangsang produksi nitrit oxide
endotel sehingga merupaka vasodilator yang
tergantung pada kondisi endotel.
Kegagalan yang diakibatkan oleh insulin untuk
mengatasi mikrovaskuler diabetic melalui
mekanisme tersebut akan sangat menganggu
pengangkutan glukosa ke jaringan.
AGE
Polyol Pathway
Bilamana glukosa di metabolisme dalam
keadaan konsentrasi yang tinggi, maka akan
melewati jalur metabolisme singkat melalui
aldosa reduktase dan sorbitol dehidrogenase.
Aldosa reduktase sangat banyak terekspresi
pada sel vaskuler termasuk sel endotel.
Dahulu diduga bahwa akumulasi sorbitol
merupakan akibat dari aktifitas aldose
reductase yang bersifat merusak sel andotel
terutama melalui efek hiperosmolaritasnya.
GANGGUAN FUNGSI ENZIM
Glikosilasi sejumlah enzim penting dapat
mengakibatkan gangguan fungsi enzim tersebut
misalnya pada kasus gikosilasi superoxide
disintase (SOD) yang merupakan antioksidan
untuk menetralisir radikal bebas asal oksigen,
maka enzim tersebut akan rusak,sehingga tidak
dapat menjalankan fungsinya.

Selain itu AGE telah dilaporkan dapat bereaksi

secara kimiawi dengan nitrit oxide sehingga
berpotensi menurunkan efektifitas nitrit oxide
Aterosklerosis dan Inflamasi

Penyakit kardiovaskuler diantaranya penyakit

jantung koroner, hipertensi, gagal jantung dan
stroke merupakan penyebab motalitas dan
morbilitas yang masih cukup tinggi, bukan saja di
Negara maju namun sudah terlihat tanda-tanda
peningkatan di Negara yang sedang berkembang,
individu yang didiagnosis MetS memiliki angka
kejadian gangguan cerebro-kardiovaskuler yang
tinggi dibandingkan dengan yang tanpa MetS .
Hal ini dapat dijelaskan bahwa gangguan
patobiologi yang mendasari kejadian tersebut
adalah atherosclerosis.
LDL TEROKSIDASI
Sebagian besar penyakit kardiovaskuler
merupakan komplikasi dari atherosclerosis.
Hipotesis response to injury pada kejadian
atherosclerosis yang dikemukakan oleh Russel
Ross pada akhir tahun 1970 an hingga tahun
1999 telah mendorong sejumlah peneliti
memusatkan perhatian pada LDL termodifikasi
( LDL teroksidasi atau mengalami glycation)
dan interaksinya dengan lapisan endotel
vaskuler baik pada kejadian penyakit
kardiovaskuler maupun diabetes.
Inflamasi dan Plasminogen Activator Inhibitor-1
(PAI-1)

Obesitas sering dikaitkan dengan hiperinsulinemia

dan disfungsi system fibrinolitik. Hal tersebut
mempunyai implikasi pada patogenesis fenomena
tromboembolik dan vaskulepati pada penderita DMT2.
system fibrinolitik pada tingkat transkripsi, translasi
dan postransiasi oleh berbagai factor pertumbuhan
dan sitokin.
Resistensi insulin adalah gangguan metabolik yang
diduga menjadi dasar dari toleransi glukosa
terganggu. Keadaan ini ditandai dengan
hiperinsulinemia, hipertrigliserida, penurunan
kolesterol HDL, dan obesitas
 Keadaan ini ditandai dengan hiperinsulinemia,
hipertrigliserida, penurunan kolesterol HDL, dan
obesitas. Sindrom resistensi insulin berkaitan erat
dengan peningkatan kejadian penyakit
kardiovaskuler. Salah satu mekanisme yang
digunakan untuk menjelaskan hubungan tersebut
adalah peningkatan kadar plasminogen activator
inhibitor-1 (PAI-1) plasma. Perubahan PAI-1 dapat
mempengaruhi penimbunan fibrin dan migrasi sel
otot polos, dan kedua keadaan ini merupakan
bagian dari mekanisme yang terlibat dalam
patogenesis atherosclerosis.
 Penelitian klinis dan epidemiologis yang
dilakukan pada populasi sehat atau
penderita dengan penyakit jantung koroner
menunjukkan bahwa peningkatan PAI-1
merupakan factor risiko biologis terhadap
perkembangan atherosclerosis dan
komplikasinya, terutama pada penderita
dengan resistensi insulin.