FARMAKOGENETIK

OLEH
Dr. YASAVATI KURNIA ,MS
DEP. FARMAKOLOGI
F.K. UKRIDA

1
 DEFINISI

FAKTOR GENETIK YANG ADA PADA SEORANG INDIVIDU

YG SECARA FENOTIPE TEREKSPRESIKAN DALAM
STRUKTUR, KONFIGURASI & KONSENTRASI PROTEIN
YG DAPAT MERUBAH KERJA OBAT MELALUI BERBAGAI
CARA.

= OBAT YG MASUK KE TUBUH DAPAT BERINTERAKSI

DENGAN BANYAK JENIS ENZIM, LEMAK DAN PROTEIN.
= SECARA TEORI, MUTASI GEN YG MENGGANGGU
KUALITAS MAUPUN KUANTITAS PROTEIN,
KARAKTERISTIK MEMBRAN ATAU RESEPTOR
GANGGUAN FARMAKOKINETIK OBAT ATAU INTERAKSI
OBAT.

2
 CONTOH
DEFISIENSI ENZIM UTK METABOLISME YG DI
TURUNKAN (INHERITED) DAPAT MENIMBULKAN
PENUNDAAN INAKTIVASI OBAT & EKRESINYA KADAR
TOKSIS YG TERJADI PADA PEMBERIAN OBAT STANDARD
DAN DOSIS AMAN.
PERUBAHAN STRUKTUR PROTEIN SERUM
PERUBAHAN AFINITAS IKATAN PROTEIN
MENGGANGGU RATIO OBAT BEBAS & OBAT TERIKAT.
PRODUK GEN ABERANT PADA TEMPAT KERJA OBAT
PADA ORGAN , JARINGAN , ATAU SEL DAPAT ME
ATAU ME , RESPONS TERHADAP KADAR OBAT YANG
BIASA
CONTOH PROTOTIPE = DRUG INDUCED HEMOLYTIC
ANEMIA PADA INDIVIDU DGN DEFISIENSI G6 PD YG
DITURUNKAN SECARA GENETIK.

3
 SEJARAH FARMAKOGENETIK

= DI LAPORKAN PERTAMA KALI TAHUN 1930 OLEH SNYDER

ADANYA GANGGUAN TIDAK DAPAT MERASAKAN
FENILTIOUREA PADA BEBERAPA INDIVIDU.
= 1950 : MOTULSKY MELAPORKAN E.S. OBAT YG
DISEBABKAN VARIASI AKTIVITAS ENZIM SECARA
GENETIK.
= KELAINAN YL: VARIANT PSEUDOKOLIN ESTERASE
PADA SENSITIVITAS SUKSA METONIUM, SENSITIVITAS
PRIMAKUIN OK GGG METABOLISME GLUTATION PADA
SEL DARAH, VARIASI ASETILASI INH (1960)

4
 TUJUAN PENELITIAN
FARMAKOGENETIK
1. IDENTIFIKASI VARIASI GENETIK PADA RESPONS
TUBUH TERHADAP OBAT
2. MEKANISME TERJADINYA VARIASI TSB DI TINGKAT
MOLEKULER
3. EVALUASI SIGNIFIKANSI KLINISNYA
4. MENDPT METODA YG SEDERHANA UTK IDENTIFIKASI
INDIVIDU YG RENTAN PADA VARIASI RESPONS OBAT,
SEBELUM OBAT DIBERIKAN.
TERKINI ADALAH METODA GENOMICS
MENEKANKAN PADA STRUKTUR MOLEKULER DAN
FUNGSI GEN

5
 JUGA BERKEMBANG AKHIR AKHIR INI ECOGENETICS
DISIPLIN ILMU YG MEMPELAJARI INTERAKSI DINAMIS
ANTARA GENOTIPE SESEORANG DENGAN BAHAN BAHAN
LINGKUNGAN {ENVIRON MENTAL} SEPERTI : BAHAN KIMIA
INDUSTRI, POLUTAN, KOMPONEN TUMBUHAN & MAKANAN,
PESTISIDA DAN BAHAN KIMIA LAINYA.
MISALNYA = PERBEDAAN INTERINDIVIDUAL PADA
SENSITIVITAS ETANOL , SUSU OK. DEFISIENSI LAKTASE,
TERJADINYA EMFISEMAPULMONAL PADA INDIVIDU DGN
DEFISIENSI L ' ANTITRIPSIN,PERBEDAAN METABOLISME
NIKOTIN, DLL
BIDANG LAIN TOXICOGENETICS MEMPELAJARI
PREDISPOSISI SESEORANG PADA BAHAN KARSINOGEN,
TERATOGEN & EFEK TOKSIS OBAT / BAHAN KIMIA.
PHARMACOANTHROPOLOGY ATAU
ETHNOPHARMACOLOGY MEMPELAJARI PERBEDAAN
INTERETNIS TERHADAP REAKSI OBAT / BAHAN KIMIA
PENTING UTK TERAPI OBAT PADA POPULASI DGN
MULTIRASIAL.

6
 GENOTIPE DAN FENOTIPE

= MONOGENETIK ATAU MENDELIAN TRAITS MEMBAGI

POPULASI MENJADI DUA ATAU 3 GROUP YG BERBEDA
TIAP SUB POPULASI BERHUBUNGAN DENGAN
GENOTIPE YG BERBEDA SANGAT JELAS
TERCERMIN PADA KONDISI FARMAKOGENETIK
SEPERTI METABOLISME LAMBAT INH ATAU
PERPANJANGAN APNOE SETELAH PEMBERIAN
SUKSINILKOLIN.
= KARENA EFEK OBAT TERGANTUNG PADA BANYAK
KEJADIAN YG MUNGKIN DIKENDALIKAN OLEH GEN YG
BERBEDA MULTIFAKTOR ATAU POLIGENIK
SANGAT SULIT MENEMUKAN DAN MEMBEDAKAN DARI
FAKTOR LINGKUNGAN YG MENYEBABKAN EFEK YG
SEJENIS.

7
 PENELITIAN FARMAKOGENETIK SERING DILAKUKAN
PADA ANAK / INDIVIDU KEMBAR , O.K.

1. UTK TRAIT YG DIKENDALIKAN PRIMER OLEH FAKTOR

LINGKUNGAN PERBEDAAN INTRATWIN MIRIP BAIK
PADA KEMBAR MONOZIGOT ATAU DIZIGOT.
2. UTK TRAIT YG DIKENDALIKAN PRIMER OLEH FAKTOR
GENETIK TIDAK TERLIHAT PERBEDAAN INTRATWIN
PADA KEMBAR MONOZIGOT YG MEMILIKI GENOME
IDENTIK.
MISAL : FAKTOR GENETIK PENTING PADA FKINETIK
OBAT : AMILOBARBITON, ANTIPIRIN, DIKUMAROL, ETANOL,
HALOTAN, NORTRIPTILIN, FENITOIN, SALISILAT &
TOLBUTAMID

8
RESPONS KLINIS YG BERHUBUNGAN DGN FENOTIP DAN RESIKO
TIMBULNYA REAKSI EFEK SAMPING PADA ASETILATOR LAMBAT

DAN CEPAT
OBAT FENOTIP FENOMENA KLINIS
ISONIAZID LAMBAT LBH MUDAH TIMBUL NEUROPATI PERIFER PADA D/-
(INH) UMUM INH & BILA Th/- TDK DIBERI SUPLEMEN VIT-B6

LAMBAT LBH MDH TIMBUL E.S. FENITION BILA DIBERI BERSAMA

DGN INH & RIFAMPISIN
LAMBAT KAUKASIAN LBH MDH TIMBUL HEPATOTOKSISITAS BILA
DIBERI INH & RIFAMPISIN
CEPAT ORG JEPANG & CINA, E.S. INH yi HEPATOKSISITAS >
SERING
CEPAT HASIL Th/- < PADA Th/- TBC DGN INH SEMINGGU SEKALI

HIDRALAZIN LAMBAT LEBIH MDH TIMBUL ANTI BODI ANTI NUKLEAR (ANA) &
SISTEMIK LUPUS ERITEMATOSUS(SLE) LIKE
SYNDROME
CEPAT DIBUTUHKAN D/- >> UTK MENGONTROL HIPERTENSI

SALISILAZO SLOW E.S. HEMATOLOGIS & G.I

SULFAPIRIDIN
SULFONAMID SLOW REAKSI HIPERSENSITIVITAS - IDIOSINKRASI

9
POLIMORFISME GENETIK DAN DIVERSITAS
GEN MANUSIA

POLIMORFISME FARMAKOGENETIK :
TRAIT MONOGENETIK DISEBABKAN KEHADIRAN > 1
ALEL PADA LOKUS YG SAMA DAN >1 FENOTIP
DALAM POPULASI YG SAMA, DALAM HUBUNGAN
DGN INTERAKSI OBAT. FREKUNSI ALEL YG PALING
KECIL 1%TRAIT FENOTIP : GOL. DARAH ,
ANTIGEN HISTOKOMPATIBILITAS , VARIAN ENZYM
ADA DI POPULASI & TDK DPT DI PERTAHANKAN DGN
MUTASI SPONTAN.

10
 POLIMORFISME GENETIK PADA ENZIM
METABOLISME OBAT
POLIMORFISM CONTOH SUBSTRAT OBAT METAB ENZYM
YG LAIN LAMABT
(%)
DEBRISOKUIN SPARTEIN DEBRISOKUIN ANTAGONIS KAUKASIAN CYP2D6
SPARTEIN ANTI ARITMIA (5 10)
DEXTROMETORFAN OPIOLODS ASIAN ~ I
NEUROLEPTIK
MEFENITOIN MEFENITOIN MEFOBARBITAL KAUKASIAN CYP2CI9
HEXOBARBITAL (3 5)
DIAZEPAM ASIAN (15 20)
PROGUANIL

TOLBUTAMID TOLBUTAMID - KAUKASIAN CYP2C9

S WARFARIN <I
FENITOIN

ASETILASI ISONIAZID (INH) INH,HIDRALAZIN KAUKASIAN N- ASETIL

SULFADIAZIN PROKAINAMID (40 70) TRANSFERASE (NAT. 2)
SULFAMETAZIN ASIAN (10 20)
SULFAPIRIDIN
AMONAFID

TIOPURIN METIL 6 MERKAPTOPURIN - KAUKASIAN 0.3 TIOPURINS

TRANSFERASE (TPMT) 6 TIOGUANIN METILTRANSFERASE

DIHIDROPIRIMIDIN FLUOROURASIL - KAUKASIAN 0.1 DIHIDROPIRIMIDIN -

DEHIDROGENASE (DPD) (5 - FU) DEHIDROGENASE

11
PERUBAHAN FARMAKOKINETIK DAN KLINIS AKIBAT POLIMORFISM PADA METABOLISME

OBAT (LAMBAT, CEPAT & ULTRA CEPAT) DARI DEBRISOKUIN / SPARTEIN

METABOLISER METABOLISER CEPAT PERUBAHAN KLINIS CONTOH

LAMBAT DAN ULTRA CEPAT

FIRST PASS METABOLISM - RESPONS OBAT >> METOPROLOL, ENKANID

BIOAVAILABILITAS ORAL TOTOKSISITAS OBAT > (CYP2D6)
KADAR PLASMA

KLIRENS METABOLISM - EFEK OBAT PERHEXILIN, TIORIDAZIN

T MEMANJANG MEMANJANG (CYP2D6)
TOKSISITAS OBAT ISONIAZID, SULFAPIRIDIN (NAT
AKUMULASI OBAT
RESPONS OBAT >> 2)

JALUR METABOLISM - TERBENTUKNYA SULFONAMID (NAT 2)

ALTERNATIF METABOLIT TOKSIS,
TOKSISITAS IMUN

KEGAGALAN UNTUK MEMBENTUK - GANGGUAN KADAR ENKAINID, PROPAFENON,

METABOLIT AKTIF OBAT / HUBUNGAN KODEIN (EFEK ANALGESIK)
EFEK ANTARA CYP2D6)
METABOLISER CEPAT &
LAMBAT

KOMPETISI SUBSTRAT INTERAKSI OBAT DGN KINIDIN , PROPAFENON,

DAN INHIBITOR SUBTRAT DARI ENZIM FLEKAINID , METOPROLOL
MULTIPLE PADA POLIMORFIK (CYP2D6)
TEMPAT AKTIVITAS
ENZIM

METABOLISM ULTRA KEGAGALAN TERAPI ANTIDEPRESAN

CEPAT DARI OBAT (CYP2D6)
UTAMA

12
 KEPENTINGAN KLINIS POLIMORFISM CYP2D6
(DEBRISOKUIN)

1. ANTI ARITMIA
MASALAH SERIUS E.S. PROARITMIA OK. OBAT UTAMA /
AKTIF METABOLIT.
= FLEKAINID
MORTALITAS >> PD O.S DGN NON SUSTAINED VENTRI
CULAR ARITMIA YG DI Th/- ENKAINID & FLEKAINID STL MCI
= ENKAINID
POLIMORFISME METABOLIT AKTIF >> TOXIK
= PROPAFENON
DIMETABOLISIR DI HEPAR
2 METABOLIT - 5 - OH PROPAFENON
- N DESALKIL PROPAFENON
METAB LAMBAT 5 OH PROPAFENON BIOAV.
ORAL E.S. SSP PADA O.S. METAB - LAMBAT

13
= ANTI ARITMIA ATAU ANTIANGINA
ORANG DGN METABOLISME LAMBAT E.S. N
PROPILAJMALIN, PERHEXILIN DAN MEXILETIN
MIS : NEUROPATI PERIFER ATAU
HEPATOTOKSISITAS KARENA PERHEXILIN.
= ANTAGONIS RESEPTOR - ADRENERGIK
METABOLISME LAMBAT KDR PLASMA , t
MEMANJANG & EFEK ANTAGONIS MENETAP UTK
Th/- DGN METOPROLOL & TIMOLOL
JUGA E.S SPT : BRONKOSPASM &
EFEK KARDIORASKULER YG DPT MENYEBABKAN
KEMATIAN YG TERJADI PADA PEMBERIAN TETES
MATA YG BERISI TIMOLOL
CARVEDILOL CAMPURAN ANTAGONIS L &
PADA METABOLISM CEPAT HAMBATAN L >>

14
2. ANTI PSIKOTIK
PERFENAZIN, TIORIDAZIN & HALOPERIDOL DI
METABOLISIR OLEH CYP2D6 MIRIP DEBRISOKUIN.
PADA INDIVIDU DGN METABOLISM LAMBAT E.S.
HALOPERIDOL, yi EKSTRA PIRAMIDAL
3. ANTI DEPRESAN
VARIASI BESAR PADA KDR PLASMA ANTI DEPRESAN.
METABOLISME MELALUI CY P2 D6
AMITRIPTILIN, KLOMIPRAMIN, DESIPRAMIN,
IMIPRAMIN & NORTRIPTILIN, MAPROTILIN &
MIANSERIN.
SELECTIVE SERATONIN RE UPTAKE INHIBITOR
(SSR1s); PAROXETIN, FLUVOXAMIN, FLUOXETIN &
CITALOPRAM

15
4. OPIOIDS

DEXTROMETORFAN, KODEIN, HIDROKODON,

OKSIKODON, ETILMORFIN & DIHIDROKODEIN
EFEK NAFAS, PSIKOMOTOR & PUPIL PADA
INDIVIDU DGN METABOLISER LAMBAT.

16
SUBSTRATE OF CYP2D6 WITH

INHIBITOR INHIBITED METABOLISM

QUINIDINE METOPROLOL

DESIPRAMINE
CODEINE
FLECAINIDE DEXTROMETHORPHAN
CHLORPROMAZINE NORTRIPTYLINE
HALOPERIDOL IMIPRAMINE
THIORIDAZINE DESIPRAMINE
CITALOPRAM DESIPRAMINE
FLUOXETINE DESIPRAMINE
NORTRIPTYLINE
IMIPRAMINE
DEXTROMETHORPHAN
FLUVOXAMINE NORTRIPTYLINE
N-DESMETHYL-CLOMIPRAMINE
DESIPRAMINE
PAROXETINE DESIPRAMINE
SERTRALINE DESIPRAMINE

17
TABLE 2 2 6 DRUGS
METABOLIZED AT LEAST
PARTIALLY BY CYP2C19
CARISOPRODOL (S)-MEPHENYTOIN
CHLOROGUANYL MEPHOBARBITAL
CITALOPRAM MOCLOBEMIDE
CLOMIPRAMINE OMEPRAZOLE
DESMETHYLDIAZEPAM PANTOPRAZOLE
DIAZEPAM PHENYTOIN (MINOR PATHWAY)
HEXOBARBITAL PROGUANYL
IMIPRAMINE PROPRANOLOL
LANSOPRAZOLE (R)-WARFARIN

18
TABLE 2 2 7 DRUGS
METABOLIZED BY CYP2C9
AMITRIPTYLINE SERATRODEST

DICLOFENAC SUPROFEN

FLUOXETINE TENOXICAM

LOSARTAN 9 THC
MEFENAMIC ACID TIENILIC ACID

NAPROXEN TOLBUTAMIDE

PHENYTOIN (S)-WARFARIN

PIROXICAM TORSEMIDE

19
 POLIMORFISM MONOGENIK DAN RESPONS FARMAKOLOGIS
VARIANT YG JARANG TERJADI
KONDISI YG DI ENZYM MUTANT INSIDENS INHIRITANCE OBAT GEJALA
TURINKAN ATAU PROTEIN KLINIS
(INHERITED)

POLIMORFISM GLUKOSE -6 10% +. U. TROPIS & X - LINK ANALGESIK HEMOLISIS

DEFEK ENZIM PHOSFAT SUB TROPIS SULFONAMID ANTI
ERITROSIT DEHIDRO GENASE MALARIA DLL
(G- 6 PD)

GLAUKOMA TDK DIKETAHUI 5% USA AUTOSOMA KORTIKO STEROID SKOTOMA

L RESESIF
KONDISI YG TDK DI KETAHUI 2 KELUARGA AUTOSOMA MARFARIN EFEK
JARANG KAUKASIA L DOMINAN WARTARIN
RESISTENSI
THDP WARFARIN

HEMOGLOBIN Hb H, Hb ZURICH Hb VARIAN YG JARANG AUTOSOMA SULFONAMID NITRIT METHEMOGLO

UNSTABEL M DLL L DOMINAN DLL BINEMIA

PORFIRIA ENZIM DARI 1 DLM 10.000 AUTOSOMA BARBITURAT EKSASERBASI

HEPATIKA BIOSINTENSIS SMP 1 : 50.000 L DOMINAN FENITOIN GEJALA
HEME INDUCERSITOKROM NEUROPSIKIAT
P450 RIK

DEFEK ENZIM GSH REDUCTASE VERY - RARE AUTOSOMA SULFONAMID HEMOLYSIS

ERITROSIT GSH - PEROXIDASE L DOMINAN KLOROKUIN DLL

HIPERTERMIA MUTASE GEN 1 : 15.000 AUTOSOMA INHALASI ANESTESI HIPERTERMIA

MALIGNA DGN RESEPTOR L DOMINAN DEPOLARIZING &
RIGIDITAS OTOT RYNODIN DAN MUSCLE RELAXAX HIPERREGIDIT
DEFEK YG LAIN AS

20
VARIABILITAS GENETIK PADA RESEPTOR

= INTERAKSI RESEPTOR MELIBATKAN INTERAKSI AFINITAS

KIMIAWI TINGKAT TINGGI SEHINGGA BILA TERJADI
MUTASI PADA SISTEM TSB MENYEBABKAN
INKOMPATIBILITAS KEHIDUPAN ATAU PENYAKIT BERAT
= VARIASI URUTAN RESEPTOR DAPAT MENYEBABKAN
VARIASI RESPONS OBAT.
MIS : KOMBINASI MUTASI GEN RESEPTOR DOPAMIN D4
VARIASI RESPONS EFEK OBAT ANTIPSIKOSIS KLOZAPIN
PADA O.S. DGN SCHIZOFREN.
JUGA RESEPTOR SEROTONIN SHT2A EFEK HALUSINOGEN.
RESEPTOR ADRENERGIK FUNGSI FISIOLOGIS
PERNAFASAN.

21
 THE
END
22