III SIMPEQ

Profa. Susanne Rath

Departamento de Qumica Analtica
IQ/ UNICAMP

Grupo de Toxicologia e Anlise de Frmacos

E mail: raths@iqm.unicamp.br
 DROGA

Qualquer substncia que ocasiona uma

alterao no funcionamento biolgico
por suas aes qumicas.

Efeito benfico Efeito adverso

Frmaco Agente
txico
FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA
FARMACOLOGIA

Estuda as substncias que

interagem com sistemas
vivos por meio de processos
qumicos, ligando-se a
molculas reguladoras e
ativando ou inibindo TOXICOLOGIA
processos corporais normais.
A cincia que estuda os
efeitos nocivos decorrentes
das interaes de
Efeitos teraputicos
substncias qumicas com o
Efeitos colaterais
organismo.
 TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos histricos

Povos pr-histricos: conheciam os efeitos

txicos e benficos de materiais de origem vegetal e
animal.

Galeno (129 -200 a.C.)

Dioscrides (40-90 a.C.)
1 classificao de venenos em:
animais
vegetais
minerais

Clepatra (30 a.C. )

 TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos histricos

Idade Mdia: Catarina de Mdici

Renascena: Paracelsus
Dose determina a toxicidade

Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787-1853)

Toxicologia forense

Claude Bernard (1813-1878)

Mtodos de fisiologia e farmacologia
experimentais em animais.
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos histricos

Theophrastus Phillippus
Aureolus Bombastus von
Hohenheim, was born in
Einsiedeln, Switzerland
in 1493 (1541)
 TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos histricos
Sculo 20
rea farmacutica: frmacos e excipientes

rea de alimentos: aditivos / contaminantes

rea agrcola: pesticidas / drogas veterinrias

Atualmente
Avaliao da segurana de uso

Estudos toxicolgicos

Estudos farmacolgicos

Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis

- Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)
 Riscos aceitveis

Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um

organismo. Ou seja, que o benefcio real trazido pelo uso da
substncia seja maior do que o risco

 DROGAS NO ORGANISMO

Principios farmacodinmicos

A ao da droga sobre o corpo

Principios farmacocinticos
A ao do corpo sobre a droga

Absoro Distribuio Biotransformao Eliminao

 PRINCPIOS FARMACODINMICOS

MODELO CHAVE-FECHADURA
As propriedades FQ de determinados grupos funcionais
so de fundamental importncia na fase farmacodinmica
da ao dos frmacos.

A afinidade de um frmaco
pelo seu bioreceptor
dependente do somatrio das
foras de interaes dos
grupamentos farmacofricos
com stios complementares
da biomacromolcula.
Evento bioqumico
 PRINCPIOS FARMACODINMICOS

MODELO CHAVE-FECHADURA
Foras eletrostticas
Ion-dipolo
Dipolo-Dipolo

Foras de disperso de London

Interaes hidrofbicas
Ligaes de hidrognio
Ligao covalente

Estereoisomeria
 Talidomida

Droga desenvolvida em 1954

por um laboratrio alemo.
Destinado a tratar a ansiedade
e nuseas durante a gravidez.

Dcada de 60: deformaes congnitas.

!961 foi retirada do mercado.

Apenas uma das formas enantiomricas (S) responsvel pela m

formao dos fetos (focomelia).

Falha: teste apenas com uma nica espcie animal.

Farmacologia Toxicologia
 PRINCPIOS FARMACODINMICOS

RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR

frmaco

receptor

Resposta biolgica Estereoqumica

 Flurbiprofeno
Interao inica

OH

F O

NH NH

No pH fisiolgico os aminocidos encontram-se ionizados

 PRINCPIOS FARMACOCINTICAS

As propriedades FSICO QUMICAS dos

frmacos influenciam tambm a fase
farmacocintica.

PROPRIEDADES FSICO QUMICAS x ATIVIDADE BIOLGICA

Absoro Via de administrao

Distribuio
Biotransformao
Eliminao
 Absoro
AGENTE QUMICO ORGANISMO
Solubilidade
Grau de ionizao
Membranas
Tamanho e forma da Biolgicas
molcula
Estereoqumica

.
 Distribuio
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIO

Propriedades fisico-qumicas da substncia

(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de
ionizao do agente txico no meio biolgico)
Nvel de protenas plasmticas
Maior ou menor grau de vascularizao de
determinadas reas do organismo
Composio aquosa e lipdica dos orgos e tecidos
Capacidade de biotransformao do organismo
 FRMACO

VIAGSTRICA
VIADRMICA
MUCOSA
BUCAL OUTRASVIAS
VIAPULMONAR
TGI

DEPSITOSDE
FGADO SANGUE
ARMAZENAMENTO
Protenasdoplasma

BILE
RINS
STIOS
DEAO
FEZES URINA

RESPOSTA(EFICCIAXTOXICIDADE)
 Lipofilicidade

5.MembranaCelular

5. Membrana Celular

Figura esquemtica da Membrana

Celular
Funes das protenas na membrana celular
PROPRIEDADES FSICO QUMICAS
E ATIVIDADE BIOLGICA

As principais propriedades FQ
da molcula capazes de alterar o
perfil farmacoteraputico so:

Lipofilicidade Coeficiente de partio

Coeficiente de pKa
ionizao
Mecanismos de transporte atravs de
membranas

Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte facilitado
Pinocitose (lquidos)
Fagocitose (slidos)
 Mecanismos de transporte
atravs de membranas

Transporte Passivo
Principal mecanismo para a passagem de
drogas que possuem certo grau de
lipossolubilidade. Depende do gradiente de
concentrao do agente qumico e de sua
solubilidade nos lipdios, que caracterizada
pelo coeficiente de partio lipdeo/gua
 LIPOFILICIDADE
definida pelo coeficiente de partio de uma
substncia entre a fase aquosa e fase orgnica.

Coeficiente de partio :

Corg Corg
K =
Caq
Caq
 PARTIO
Lipofilicidade

Volume Vam de amostra com concentrao Cam de analito

Volume Vext de solvente extrator adicionado

 Membrana celular
Lipofilicidade

Bicamada lipdica
Os frmacos que apresentam
maior coeficiente de partio,
tem maior afinidade pela fase
orgnica e, portanto, tendem a
ultrapassar com maior

Interior hidrofbico facilidade as biomembranas

hidrofbicas.
 Membrana celular
Lipofilicidade

Aumento da BIODISPONIBILIDADE
 Polaridade das molculas
Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de
partio.
ABSORO PK

PD

cardiotnico
Digitalis purpurea
Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)
P 81,5 96,5 P
(CHCl3/MeOH:H2O
Abs. GIT 70-85 % 100 %
(16:84)
t=1/2 38 144
 PIO

O pio obtido a partir da

planta Papaver somniferum,
sendo composto por mais de
20 alcalides. Os principais
alcalides so a morfina,
codena, papaverina e a
tebana.
A herona sintetizada a
partir da morfina.

Planta em uso h mais de

6.000 anos.
 Drogas opicias
Apresentam efeito sobre o SNC.

Analgesia (dor associada ao cancer, clicas

renais,...)
Sedao (pr-medicamento antes de
anestsicos e cirugias)
Depresso respiratria (edema pulmonar
agudo)
Supresso da tosse
 MORFINA

A base moderna da
farmacologia foi estabelecida
por Sertmer, que isolou em
1803 a morfina da papoula.
Morfina: homenagem a
Morfeu, o deus dos sonhos na
mitologia grega.
Analgsico, hipntico e
antitussgeno.
 CODENA

Antitussgeno (xaropes).

CH3
 HERONA

Sintetizada a partir
da morfina (1989).
(3,6 diacetil morfina)

Efeito sem vcio!

Atravessa a barreira
hematoenceflica
muito mais
rapidamente que a
morfina.
LIPOFILICIDADE
 PROPRIEDADES FSICO QUMICAS E ATIVIDADE
BIOLGICA

Lipofilicidade Coeficiente de partio

Coeficiente de pKa
ionizao

Equao de Henderson-Hasselbach
[H3O+][A-]
HA + H2O = A- + H3O+ Ka = [HA]

pKa = pH - log [espcie ionizada]

[espcie no ionizada]
 pH dos compartimentos biolgicos

Mucosa gstrica pH 1
Mucosa intestinal pH 5
Plasma pH 7,4

A equao de Henderson-Hasselbach pode ser empregada

na previso do comportamento farmacocintico de
frmacos

HA

H3O+ + A-
Meio extracelular
Meio intracelular
 Frmacos cidos

PIROXICAM
Antiinflamatrio pKa = 6,3

Tecido pH (%)
Mucosa 1 0,0005
gstrica TGI
Mucosa 5 4,7
intestinal
Plasma 7,4 92,6
Tecido 5 4,7
inflamado
 CIDO ACETIL SALICLICO

A maior parte dos frmacos so cidos ou bases fracas.

Felix Hoffmann - 1897

 "Uma mistura
preparada com 50
partes de cido
saliclico e 75 partes de
anidrido actico
aquecida por cerca de
2 horas a cerca de 500
o
C num balo de
refluxo. Um lquido
claro obtido do qual,
quando resfriado,
extrado uma massa
cristalina, que o cido
acetilsaliclico. O
excesso deanidrido
Estima-se que j tenha sido consumido
1 x 1012 tabletes de aspirina.
AAS

Antiinflamatrio, analgsico, antipirtico

 CIDO ACETIL SALICLICO

cido orgnico fraco, pKa 3,5 - PK

HASac + H2O = ASac- + H3O+

Rapidamente absorvido no estmago.

Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinizao da urina aumenta a
eliminao de salicilato.

Inibe a biossntese das prostaglandinas - FD



Frmacos bsicos

Anestsicos locais

pKa em torno de 8 a 9

Bloqueiam de modo reversvel a conduo de impulsos ao

longo dos axnios dos nervos e outras membranas

excitveis que utilizam canais de sdio com principal meio

de gerao de potenciais de ao.

Xilocana


 Anestsicos locais
So bases fracas e so apresentados geralmente na
forma de sais, por razes de estabilidade e solubilidade.
Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiolgico
h uma frao maior da forma catinica presente nos
lquidos corporais.
A forma catinica que tem atividade no local
receptor, embora a forma no ionizada muito
importante para a penetrao rpida de membranas
biolgicas. Os receptores situam-se no lado interno da
membrana.
Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco
efeito.
 Cocana
Foi isolada por Nieman em 1860 e
introduzida no uso clnico em 1884 por
Koller.

1905 - procana cocana

(CH2)2 N (C2H5)2
H2 N -


FIM

VincentVanGogh
Heimbach
SelbstbildnismitverbundenenOhr,1889
KrankerMann



Goya(1746-1828)

mitseinemHausarztbeieinemAngina-pectoris-
Anfall,um1825


http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html