Anda di halaman 1dari 24

FARMAKOKINETIK

PENGATURAN DOSIS
GANDA

Fika Nuzul Ramadhani, S.Farm., M.Sc., Apt


DOSIS GANDA

KTM

(2)
(1)
Cp
(mg/L)

KEM
(3)

Waktu (jam)

Gambar: Profil kurva Cp vs t pada (1). Pemberian dosis tunggal per


oral;
(2). Dosis ganda per oral dan (3). Infusi intra vena
PENGATURAN DOSIS GANDA

Tujuan:
Memperpanjang efek terapi obat, kadar
obat dalam plasma diupayakan tetap
berada di daerahyang sempit, sehingga
diperoleh efektivitas klinik maksimal
Contoh obat:
- Obat antibakteri
- kardiotonik
- Obat anti kejang
- Hormon
HASIL YANG DIHARAPKAN

1. Menghasilkan kadar obat dalam plasma


yang tepat (berada dalam jendela
terapetik), tanpa fluktuasi dan
akumulasi yang berlebihan
2. Untuk Antibiotik: melampaui kadar
efektif minim-um yang diinginkan
3. Untuk Obat-obat yang memiliki IT kecil,
Cp diupayakan berada dlm jendela
terapetik: antara MTC dan MEC.
Contoh obatnya: digoksin, fenitoin dan
theophyllin
Parameter yang digunakan:
1. Ukuran dosis obat ( Do )
PEMBERIAN DOSIS GANDA
1. SYARAT:
2. Pada pemberian dosis ganda, dosis berikutnya
tidak mempengaruhi FARMAKOKINETIK dosis
sebelumnya

PRINSIP SUPERPOSISI
Terjadi overlay pada Cp, atau superimpose pada dosis
ke-2, ke-3, ke-4 dst
3. FAKTOR YANG BERPENGARUH:
a. Adanya perubahan pathofisiologis penderita
b. Terjadi penjenuhan carrier obat/enzim
c. Ada induksi enzim
d. Ada inhibisi enzim
Tabel. Perkiraan kadar obat dalam plasma pada
pengaturan dosis
ganda dengan prinsip superposisi/superimpose

No Waktu Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4 Dosis 5 Dosos 6 Total


Dosis (Jam) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g)

1 0 0 0
1 21.0 21,0
2 22,3 22,3
3 19.8 19,8
2 4 16.9 0 16,9
5 14,3 21,0 35,3
6 12,0 22,3 34,3
7 10,1 19,8 29,9
3 8 8,50 16,9 0 25,4
9 7,15 14,3 21,0 42,5
10 6,01 12,0 22,3 40,3
11 5,06 10,1 19,8 35,0
4 12 4,25 8,50 16,9 0 29,7
13 3,58 7,17 14,3 21,0 46,0
14 3,01 6,01 12,0 22,3 43,3
15 2,53 5,06 10,1 19,8 37,5
5 16 2,13 4,25 8,50 16,9 0 31,8
17 1,79 3,58 7,15 14,3 21,0 47,8
18 1,51 3,01 6,01 12,0 22,3 44,8
19 1,27 2,53 5,06 10,1 19,8 38,8
6 20 1,07 2,13 4,25 8,50 16,9 0 32,9
AKUMULASI OBAT
1. Untuk perkiraan Cp pada pemberian dosis
ganda, parameter farmakokinetik yang
diperoleh dari percobaan dosis tunggal dapat
digunakan.
2. Faktor yang berpengaruh:
a. Takaran ( Do )
b. Jarak pemberian ( )
c. t 1/2 el atau ke
3. Jika berlaku overlay maka Cp dari dosis ke-2,
ke-3 ke-n
akan terjadi superimpose kadar obat dalam
plasma, dengan dasar: Obat dieliminasi
melalui kinetika orde ke-1 dan farma-
kokinetika obat tidak berobah pada pemberian
berikutnya.
4. Cp = kadar total obat hasil penjumlahan kadar
residual obat dari tiap pemberian Cp
BESARNYA AKUMULASI OBAT

Dari segi Klinik pada pemberian dosis


ganda secara intra vena :

1. t90%akumulasi = 3,3 x t1/2 el

2. t99%akumulasi = 6,6 x t1/2 el


Tabel: Hubungan antara t1/2 el, dan Css,maks serta t
untuk Css,av
Do =1000 mg, Vd = 10 L

t1/2 el Css,maks t untuk Css,av


(jam) (jam) (g/ml) ( jam )*

0,5 0,5 200 3,3


0,5 1,0 133 3,3
1,0 0,5 341 6,6
1,0 1,0 200 6,6
1,0 2,0 133 6,6
1,0 4,0 107 6,6
1,0 10,0 100** 6,6
2,0 1,0 341 13,2
2,0 2,0 200 13,2
KADAR OBAT DALAM PLASMA DARAH
SETELAH KONDISI TUNAK (STEADY STATE)

1. Bila takaran (dosis) sama, diberikan


berulang dengan jarak sama/konstan, akan
dicapai kondisi tunak
2. Setelah kondisi tunak, Cp akan berfluktuasi
antara Css,maks dan Css,min dengan kadar rata-
rata Css,av
3. Besarnya Css,av = [AUC]t1t2 /
4. Dalam kondisi tunak, Css,maks dan Css,min
konstan dan tidak berubah dari dosis ke
dosis
5. Css,maks harus< MTC dan Css,min > MEC
6. Css,maks juga dapat menunjukkan adanya
akumulasi obat dalam tubuh
INJEKSI INTRA VENA GANDA

1. Setelah pemberian inj. i.v. secara bolus,


jumlah obat dalam tubut saat to = Do
2. Untuk Model Kompartemen-satu terbuka, obat
dieliminasi mengikuti orde satu, dengan
persamaan:
D = Do e- ke t
3. Jika jarak pemberian = , jumlahobat yang
tinggal dalam tubuh:
D = Do e ke
dan pada setiap pemberian dosis, fraksi obat
yang masih tinggal dlm tubuh:
f = D/Do = e ke
Sehingga pada setiap pemberian dosis harga f
hanya tergantung pada ke dan
Contoh :

Seorang pasien laki-lakidengan berat badan


50 kg, tiap 6 jam diberi injeksi antibiotik 1000
mg secara intra vena. Obat tsb mengikuti Model
Kompartemen Satu dengan t1/2 el 3 jam dan
memiliki volume distribusi 400 ml/kg BB.
Tentukan besarnya Css,maks dan Css,min !

Jawab:
Fraksi obat yang tinggal :
f = D/Do = e ke
Ln f = - ke 0,693- = /t1/2 x 6 = - 1,356
f = 0,25007 f = 0,25
Jadi fraksi obat yang tinggal dalam tubuh =
0,25
Penyelesaian lebih lanjut dapat dilihat di
Tabel. Pemberian injeksi i.v. tiap kali pemberian ada
peningkatan obat
dalam tubuh 1000 mg (= Do), sedangkan
jumlah yang tinggal
dalam tubuh 25 %
No.Dosis Jumlah obat dalam tubuh
Sebelum dosis* Setelah dosis

1 0 1000
2 250 1250
3 312 1312
4 328 1328
5 332 1332
6 333 1333
7 333 1333
.. 333 1333

* f = 0,25 Dari tabel terlihat: Dss,maks = 1333 mg


dan Dss,min = 333
Harga Css,maks dan Css,min dapat dihitung
dengan:

1. Css,maks = Dss,maks / Vd
= 1333 mg/20 L = 66,65 mg/L
= 66,65 g/ml.

2. Css,min = Dss,min / Vd
= 333 mg/20 L = 16,65 mg/L
= 16,65 g/ml.
RUMUS PERHITUNGAN Dss,maks, Dss,min DAN Dss,av
SECARA LANGSUNG

1. Perhitungan Dss,maks :

Do Do
Dss,maks = =
1 - f 1 - e ke

2. Perhitungan Dss,min
Do e ke
Dss,min = Dss,maks x e k =
1 - e ke
3. Perhitungan Dss,av :

F Do F Do F Do
Dss,av = Css,av = =
ke CLT Vd ke T
PERHITUNGAN Css,maks, Css,min DAN Css,av
SECARA LANGSUNG

1. Perhitungan Css,maks :

Do Do
Css,maks = =
(1 - f) Vd (1 - e ke
) Vd

2. Perhitungan Css,min
Do e ke
Css,min = Css,maks x e k =
(1 - e ke )Vd
3. Perhitungan Dss,av :

F Do F Do
Css,av = Css,av =
CL Vd ke
= [ AUC ]0~ /
CONTOH SOAL :

Seorang pasien rawat inap, dengan berat badan 58


Kg akan akan diberi terapi antibiotika XB secara injeksi
i.v. ganda. Dari pustaka diketahui bahwa terapetik
plasma level-nya 22 37 mg/L, dengan Volume
distribusi 200 ml/Kg B.B. Obat tersebut memiliki waktu
paro eliminasi 4 jam. Jika dokter menghendaki
pemberiannya 3 kali sehari,
a. Berapa dosis injeksi tersebut tiap kali pemberian.
b. Hitung Css,maks; Css,min; dan Css,AV.
PENGATURAN DOSIS ORAL GANDA

Untuk tujuan praktis, dengan asumsi distribusi-


eliminasi obat mengikuti Model Satu Komparteman,
pada pemberian oral ganda, degan Do dan konstan,
yang harus ditentukan adalah Css,AV, dengan
persamaan:
[AUC]0~ F Do F Do
Css,AV = = =
ClT Vd ke

Untuk obat-obat yang memiliki IT kecil, untuk


mengatasi agar Cp berada di jendela terapetik, Cp
tidak melampaui MTC dan tidak berada dibawah MEC,
harus t1/2el dan Do ditentukan dengan rumus Css,AV.
LOADING DOSE atau DOSIS MUAT

1. Untuk mencapai kondisi steady state


atautunak(t99%akum) diperlukan waktu 6,6x t1/2el.
2. Jika seorang pasien diberi obat oral dosis ganda
dengan t1/2el 3 jam misalnya, untuk mencapai steady
state perlu waktu kira-kira 20 jam.
3. Jika dikehendaki dari awal Cp mencapai jendela
terapetik dengan kondisi steady state, maka
diperlukan DL (Loading Dose = Dosis muat)
4. Untuk DL injeksi I.V., atau sediaan dengan absorpsi
sangat cepat berlaku rumus:
DL 1 Vd Css,AV
= atau dlm klinik =
DM 1 - e k (S) (F)
LOADING DOSE, khusus jika = t1/2el

Apabila = t1/2el,

Maka DL = 2 Do Buktikan, misalnya = t1/2 el = 3 jam

Do Do Do
DL = Dss,maks = = =
1f 1- e ke 1 e -0,231 x3

Do Do
= = = 2 Do
1 e -0,693 1 0,5

RUMUS INI TERUTAMA UNTUK OBAT2 TANG ABSORPSINYA CEPAT


CONTOH SOAL

Seorang pasien dengan berat badan 50 kg oleh dokter


akan diberi obat BT tablet. Tersedia tablet yang
mengandung 200 mg, 400 mg dan 800 mg bahan
obat.
Dokter menghendaki pemakaian 4 kali sehari dosis
ganda. Jika dari pustaka diketahui t1/2el obat tsb 6 jam,
Vd = 800 ml/kg BB, dan perkiraan fraksi obat yang
terabsorpsi = 80 % dan obat tersebut memiliki
therapeutic plasma level 4 20 mg/L:
a. Tablet mana yang anda anjurkan untuk diberikan.
b. Sudah tepatkan pemberian tersebut.
PENJADWALAN PENGATURAN DOSIS

1. TAHAPAN DALAM PENGATURAN DOSIS:


a. Menentukan Css dari therapeutic plasma level
b. Menghitung Do/ terutama untuk obat-obat yang
memiliki jendela terapetik sempit
c. Menentukan harga , untuk obat-obatyang
memiliki
jendela terapetik sempit harga jangan lebih
panjang
dari t1/2el.
d. Menghitung dosis Do
2. Sering kali obat hanya diberikan pada jam-jam tidak
tidur. Untuk obat-obat yang memiliki jendela
terapetik sempit supaya dihindari.
20 -
Cp

10 -

- . . . .
20 40 60 80
Jam
Gambar. Kurva Cp vs t untuk teofilin dengan Do = 160 mg
3 kali
sehari, yang hanya diberikan pada jam-jam tidak
tidur
TERIMA KASIH