FENILCETONRIA

Erros Inatos do Metabolismo (EIM)

Definem-se como uma condio gentica onde os genes que

codificam enzimas envolvidas em vias metablicas esto
mutados;

EIM leva a uma deficincia na atividade de uma enzima

responsvel por um determinado passo no processo
metablico;

Individualmente, a incidncia dos erros inatos do metabolismo

rara, havendo 30 EIM para cada 100.000 nascimentos, mas
quando considerada coletivamente muito frequente;

Os erros inatos do metabolismo so a principal causa gentica

de morte nascena e na infncia;
 Mutaes

Os quatro efeitos possveis das mutaes em protenas causadoras

de doenas:

Perda da funo da protena* - a consequncia mais comum da

mutao.
Ganho de funo.
Aquisio de nova propriedade.
Expresso do gene em local e/ou momento errado.

*A gravidade da doena que resulta das mutaes de perda de

funo em geral est relacionada a quantidade de funo perdida.
doenas devidas a mutaes em protenas
desordens metablicas:
Causas e consequncias
 Fenilcetonria

Phe Try

uma doena gentica recessiva originada pela deficincia

na enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) ou do cofator
tetra-hidrobiopterina (BH4).

No existe hidroxilao da fenilalanina (Phe) a tirosina

(Try), levando acumulao da primeira no plasma e dos
seus metabolitos nos fluidos biolgicos e tecidos
 Breve Histrico
A descoberta e descrio da Fenilcetonria teve incio em 1934
quando um jovem casal noruegus, Harry e Borgny Egeland,
observam seus filhos Liv e Dag.

Liv dizia apenas algumas palavras e caminhava com

irregularidade e Dag no podia falar e era incapaz de andar,
comer ou beber por conta prpria.

Borgny visitou um grande nmero de mdicos especialistas,

ervanrias, e at mesmo um curandeiro psquico

Perguntou: porque eles tinham seus bebs saudveis que

gradualmente, tiveram um desvio, cado em profunda
deficincia mental? Ningum tinha uma resposta.
 Breve Histrico
Curiosamente, as crianas exalavam um forte odor de mofo de
seu cabelo, pele, suor e urina. Ao ser procurado o qumico
noruegus Asbjorn Flling iniciou uma srie de testes na urina
das crianas

Ele acrescentou algumas gotas de soluo de cloreto frrico

acidificada para cada amostra de urina (Teste de Gerhardt). O
teste foi utilizada para detectar o cido acetoactico.

Se cido acetoactico est presente na urina, a amostra fica com

uma cor prpura ou cor de vinho. Mas ambas as amostras das
crianas ficou com uma cor verde-escuro, uma reao Folling
nunca tinha visto antes.
 Breve Histrico

Folling fez uma pesquisa na literatura e ningum tinha visto essa

reao antes. Filhos de Borgny estavam excretando uma
substncia desconhecida em sua urina.
Em sua bancada de laboratrio, Folling estabelecido para
identificar a substncia
 Breve Histrico
Aps quatro semanas de tentativa e erro, ele inventou uma maneira
de extrair, isolar e purificar o material desconhecido a partir da urina
das crianas;
Dois meses e 22 litros de urina das crianas mais tarde, Folling
concluiu que a substncia desconhecida era cido fenilpirvico,
uma substncia qumica normalmente no encontrada na urina;

Denominando a doena recm descoberta como Imbecillitas

Phenylpyruvi.
Atualmente, a doena chamada de fenilcetonria ou PKU
(phenylketonuria).
 Causas da Fenilcetonria

Deficincia da enzima
Fenilalanina-hidroxilase (PAH)

Deficincia do cofator BH4

Fenilalanina Hidroxilase
 Fenilalanina Hidroxilase

A origem da doena inicia-se na mutao no gene que codifica

a enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) no cromossoma 12

Essa protena formada por 452 aminocidos

 Tetra-hidrobiopterina (BH4)

A (BH4) um cofactor importante

envolvido na sntese da tirosina, L-
DOPA, 5hidroxiltriptofano (5-HTP),
xido ntrico e glicerol

O cofactor BH4 reduz o Fe3+ de cada sub-unidade de PAH a

Fe2+; uma pterina no-conjugada.

A deficincia no cofactor deve-se s enzimas envolvidas no

processo de sntese ou regenerao e causa, para alm de HPA,
sinais e sintomas a nvel neurolgico visto que est envolvido na
sntese de serotonina e L-DOPA
Tetra-hidrobioptrina (BH4)
 Fenilalanina
um aminocido essencial
Devem fazer parte da dieta
porque o organismo humano
no tem capacidade de
sintetizar.

Phe obtido a partir da dieta

Aps absoro, convertido

noutro aminocido, a tirosina
(Try) atravs da enzima
fenilalanina hidroxilase
(PAH) e do cofator tetra-
hidriobiopterina (BH4)
 Via metablica da fenilalanina

O metabolismo da fenilalanina (Phe) comea com a sua hidroxilao a

tirosina (Try);
O processo catalisado pela enzima fenilalanina hidroxilase (PAH);
Esta reao requer o cofator (BH4) que funciona como redutor;
 Mecanismo de regulao

Em um indivduo normal, a atividade da enzima

fenilalanina-hidroxilase regulada pela concentrao do
aminocido fenilalanina. Em altas concentraes de
fenilalanina, a enzima PAH ativada para converso em
tirosina.

Em um individuo com PKU, com deficincia da enzima

PAH, uma via alternativa ativada, com a formao de
subprodutos de fenilalanina.
Via METABLICA ALTERNATIVA DA FENILALANINA
Via metablica da tirosina
 HIPERFENILALANINEMIAS

A HPA inclui a fenilcetonria (PKU), sendo o EIM mais

comum entre a populao caucasiana, com uma incidncia
de 1 em cada 10000 indivduos

A mutao do gene que codifica a enzima fenilalanina

hidroxilase (PAH) origina um espetro de fentipos que se
definem de acordo com a concentrao de Phe no
organismo

Originando tipos de hiperfenilalaninemias diferentes:

PKU clssica (I), PKU moderada (II) e HPA suave (III)
 Tipos de FENILCETONRIA

Fenilcetonria clssica ou PKU clssica (I): os nveis sanguneos de

fenilalanina so muito altos (acima de 20mg/dl) neste caso o tratamento
necessrio.

Fenilcetonria leve: ou PKU moderada (II): os nveis sanguneos de

fenilalanina so entre 10 e 20mg/dl) neste caso o tratamento
necessrio.

Hiperfenilalaninemia permanente ou HPA suave (III): os nveis

sanguneos de fenilalanina so mais baixos, porm acima do normal (entre
4 e 10mg/dl)
 Aspetos clnicos

Os fenilcetonricos apresentam-se clinicamente normais

nascena, comeando a manifestar atrasos no desenvolvimento
por volta dos 6 meses de idade, juntamente com espasmos,
hipotonia e erupes da pele. Apresentam diminuio na
pigmentao, microcefalia e epilepsia. A excreo de
fenilcetonas fornece urina um odor caracterstico

Os doentes no tratados ou os que abandonam o tratamento,

apresentam danos a nvel mental, comportamental,
neurolgico e fsico. O atraso psicomotor , habitualmente,
profundo, e a maioria apresenta um coeficiente de inteligncia
(QI) baixo, agressividade e ansiedade. Na fase de adolescncia,
estes doentes revelam comportamentos autistas e hiperatividade
Crianas com pku
 Diagnstico

O diagnstico da HPA feito atravs de programas de

triagem neonatal. Caso o resultado seja positivo, o teste ter
de ser confirmado

O teste consistia num ensaio de inibio bacteriana que se

baseava no fato das Bacillus subtilis necessitarem da
fenilalanina para o seu crescimento, detectando apenas a
presena, e no a exata concentrao de fenilalanina.
Verificam-se alguns falso-positivos, devido ao uso do inibidor
-2-tiofenilalanina

As amostras de sangue so obtidas no hospital ou no

consultrio mdico e depois enviadas para os laboratrios.
Este um mtodo muito til para a triagem em massa.
 A espetrometria em massa tandem o mtodo mais eficaz para o
diagnstico, j que permite determinar concentraes de
aminocidos com elevado grau de confiana, em pequenos volumes
de sangue ou plasma, com elevada preciso e exatido.

Este mtodo produz poucos falsos positivos, pois mede os nveis de

Phe e tirosina (Tyr) e a proporo Phe/Tyr, diminuindo a utilizao de
outros recursos, para alm de permitir detectar outros EIM

O rastreio deve ser feito nos primeiros dias de vida, de modo a

serem tomadas medidas em caso positivo

Geralmente, as amostras de sangue so recolhidas do segundo ao

quinto dia de vida do recm-nascido, no entanto, a triagem pode
acontecer at aos sete dias de vida
 Espectros

= 165,19 g/mol
= 181,19 g/mol
 Teste de pesquisa do cofator BH4

O teste de pesquisa do cofator BH4 tem como finalidade

distinguir a causa de HPA, ou seja, se se deve deficincia
na enzima PAH ou no cofator BH4

Quando a origem se deve mutao no gene, a resposta a

BH4 pobre, no entanto, quando o problema a nvel do
cofator h uma boa resposta ao teste de pesquisa

Este teste feito para diferenciar o tipo de tratamento a ser

aplicado

Este mtodo consiste na administrao por via oral de 20

mg/kg de cofator BH4.
 Teste de pesquisa do cofator BH4

Os nveis de Phe no sangue so medidos antes da

administrao oral de BH4 e 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas
depois.

Um resultado positivo para BH4 consiste numa

diminuio de 30 % na concentrao de Phe.

O teste deve ser feito logo que o beb seja admitido no

hospital com suspeita de desordem metablica
 Tratamento

O tratamento baseia-se na reduo dos nveis plasmticos de

fenilalanina, de forma a evitar os efeitos neuropatolgicos da
doena. O mais importante a rapidez com que se inicia o
tratamento, que deve acontecer logo que se detecte a doena.

O tratamento convencional para a PKU consiste uma dieta

hipoproteica e pobre em fenilalanina, suplementada com
substitutos proteicos e tirosina. O leite materno e as frmulas
comerciais infantis fornecem quantidades adequadas de
fenilalanina essencial.

Suplementada com uma frmula Phe-free, contendo

aminocidos essenciais e no essenciais que compensam a falta de
protena
 Tratamento

No entanto, apesar destas medidas terem como objetivo eliminar

os sintomas associados PKU, tm efeitos secundrios
associados dieta restritiva, tais como atraso no crescimento,
desenvolvimento precoce, osteoporose, entre outros.

Alm disso, a adeso dieta tem tendncia a diminuir

conforme a faixa etria, sendo difcil de manter,
principalmente, na puberdade.

Nas ltimas dcadas tm sido desenvolvidos novos mtodos de

tratamento, tais como terapia com BH4, suplementao com
aminocidos, terapia gnica ou ainda tratamento com enzimas de
substituio. A maior desvantagem do uso do cofator no
tratamento da PKU o seu elevado custo